JP2012092341A - 疾病の治療における脂質複合体の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルセリン等のリン脂質を含む、グリセロールから誘導された脂質又はリン脂質複合体を提供する。本発明は、さらに敗血症、皮膚科学的症状、腸疾病、炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患及び/又は閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、脂質又はリン脂質複合体の使用を提供する。
【選択図】図1
Description
本発明は、生理学的に適合性のモノマー、ダイマー、オリゴマー又はポリマー分子への結合により適当に調製された場合、予期せぬ広い範囲及び効力の薬理学的活性を示す、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルセリン等のリン脂質を含む、グリセロールから誘導された脂質を含む脂質複合体を提供する。これらの化合物の投与は、脂質メディエーターの産生及び/又はグリコサミノグリカン(GAG)機能の機能障害に関係する疾病に苦しめられる患者の有効な治療を含む。疾病は、平滑筋細胞の増殖の疾患、虚血/再潅流性損傷、閉塞性呼吸器疾病、気道及び肺損傷、大腸炎、クローン病、腸粘膜損傷、中枢神経系損傷、多発性硬化症、皮膚疾病、接触性皮膚炎、脂蝋性皮膚炎、乾癬、結膜炎、観血的手順に対する予防、アテローム性動脈硬化症、侵襲性細胞増殖性疾患、動脈性狭窄及び再狭窄を含む心血管病、原発性癌、転移性癌、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫性疾病、関節炎、ウイルス性感染、HIV感染、クラミジア感染、又は過敏性結膜炎を含む。
それにより、これらの化合物が疾病を回復する他のメカニズムは、その細胞表面のグリコサミノグリカン(GAG)のように機能することである。細胞膜に脂質分子で固定された複合した分子は、損傷性薬剤から細胞を保護することにおいて、細胞表面のGAG及びプロテオグリカンを模倣する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミドホスホリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、前記スペーサーは、X及び前記スフィンゴシルにアミド結合を介して、そしてXにアミド又はエステル結合を介して直接連結する]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミド、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ジグリセリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、前記脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物を提供する。
他の態様において、コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸又はこれらの誘導体である。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せ;及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、腸疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
他の態様において、皮膚科学的症状は特に脂漏性皮膚炎である。他の態様において、皮膚科学的症状は特に接触性皮膚炎である。
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾ−リン脂質−Y]n−X
[ジアシル−グリセロール−Y]n−X
[モノアシル−グリセロール−Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
で記載され、
式中、
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;そして
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー又はポリマーであり;そして
Xに結合している脂質分子の数であるnは、1ないし1000の数字である。
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾ−リン脂質−Y]n−X
[ジアシル−グリセロール−Y]n−X
[モノアシル−グリセロール−Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
の低分子量の脂質複合体を提供し、
式中、
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;そして
Xは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、モノサッカリド、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジペプチド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリド、オリゴペプチド、若しくはヘパリンのジ−又はトリサッカリドモノマー単位、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸、グリコサミノグリカン、ポリゲリン(‘hemaccell’)、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン(ヘタスターチ)、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、又はヒアルロン酸であり;そしてXに結合している脂質分子の数であるnは、1ないし1000の数字である。
本発明の態様による方法において、患者に投与される脂質複合体は、極性頭部基の原子を介して、低又は高分子量のいずれかのモノマー若しくはポリマー分子(本明細書中で複合分子といわれる)に、共有的に結合しる少なくとも1の脂質分子から構成される。所望の場合、所望による架橋分子を、脂質複合体分子をモノマー又はポリマー分子に連結するために使用する。複合分子は、低分子量カルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシル脂肪酸、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、若しくはモノ−又はジ−サッカリド、アミノ酸又はジペプチド、オリゴペプチド、糖タンパク質混合物、ヘパリンの繰返し単位等のグリコサミノグリカンのジ−又はトリ−サッカリドモノマー単位、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン−硫酸、デルマタン、ケラタン硫酸、若しくは高分子量ペプチド又はオリゴペプチド、ポリサッカリド、ポリグリカン、タンパク質、グリコサミノグリカン、若しくは糖タンパク質混合物である。組成物の観点から、高分子量のリン脂質複合体及び関連する類似体は、米国特許第5,064,817号(特許文献1)、並びに本明細書中に引用される刊行物の主題である。
本発明の方法において使用するための脂質複合体を製造するための複合分子として使用するポリマーの例は、各種の分子量及び多様な化学的種類の水に分散可能な又は可溶性のポリマー、主としてグリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、ケラチン硫酸、デルマチン、硫酸塩、ポリゲリン(“Haemaccel”、尿素橋を介して架橋した分解されたゼラチンポリペプチド、“Behring”により製造)を含む血漿増補液、“ヒドロキシエチルデンプン”(Htastarch、HES)及びエキストラン(extrans)、食品及び薬物添加剤、可溶性セルロース誘導体(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、ポリアミノ酸、炭化水素ポリマー(例えば、ポリエチレン)、ポリスチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレンオキシド(例えば、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシエチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリド、アルギン酸塩、同化性ゴム(例えば、キサンタンゴム)、ペプチド、注射用血液タンパク質(例えば、血清アルブミン)、シクロデキストリン、並びにこれらの誘導体等の、天然及び合成ポリマーを含む生理学的に受容可能なポリマーである。
Lは、脂質又はリン脂質であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでXは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、L、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又は生理学的に受容可能なポリマーのいずれかであり、ここでXは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してXに、そしてアミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接連結する]
の構造で表される。
PE分子の代わりに使用するリン脂質は、N−メチル−PEのアミノ基を介して共有結合で連結されたN−メチル−PE誘導体及びその類似体;N,N−ジメチル−PEのアミノ基を介して共有結合で連結されたN,N−ジメチル−PE誘導体及びその類似体、ホスファチジルセリン(PS)並びにパルミトイル−ステアロイル−PS等のその類似体、各種の供給源からの天然のPS、半合成PS、合成、天然及び人工PS並びにこれらの異性体である。本発明における複合分子として有用な他のリン脂質は、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジン酸及びホスファチジルグリセロール(PG)、並びにリン脂質、リゾリン脂質、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、リゾスフィンゴミエリン、セラミド、及びスフィンゴシンのいずれかを含むこれらの誘導体である。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、ホスファチジルセリンは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してXに、そしてアミド結合を介してホスファチジルセリンに直接連結する]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーのいずれかであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ホスファチジル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミドホスホリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド結合を介してX及びスフィンゴシルに、そしてアミド又はエステル結合を介してXに直接連結する]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Lは、セラミドであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミド、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ジグリセリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される。
本発明の一つの態様において、グリコサミノグリカンの糖環は、インタクトである。他の態様において、インタクトは、閉環を指す。他の態様において、インタクトは、天然を指す。他の態様において、インタクトは、壊れていないことを指す。
一つの態様において、本発明の化合物は、アスピリンに結合したホスファチジルエタノールアミンである。一つの態様において、本発明の化合物は、グルタミン酸に結合したホスファチジルエタノールアミンである。
Lは、ホスファチジルであり;
Zは、エタノールアミンであり、ここでL及びZは、化学的に結合して、ホスファチジルエタノールアミンとなり;
Yは、無であり;
Xは、ヒアルロン酸であり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ホスファチジルエタノールアミン及びヒアルロン酸間のいかなる結合も、アミド結合である]
の構造で表される化合物である。
Lは、ホスファチジルであり;
Zは、エタノールアミンであり、ここでL及びZは、化学的に結合して、ホスファチジルエタノールアミンとなり;
Yは、無であり;
Xは、コンドロイチン硫酸であり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ホスファチジルエタノールアミン及びコンドロイチン硫酸間のいかなる結合も、アミド結合である]
の構造で表される化合物である。
複合分子が、サリチル酸、胆汁酸、若しくはコレステリルヘミ(hemmi)コハク酸等のモノマー、又はヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、ヒアルロン酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸等のポリグリコサミノ(glycosoamino)グリカンのジ−又はトリサッカリド単位モノマーである低分子量脂質複合体は、以前には報告されていない。本発明の態様によれば、これらの新規な化合物は、他の脂質複合体に対して以下に示すものと同様な生物学的活性を示し、そして以下の一般式:
[ホスファチジルエタノールアミン−Y]n−X
[ホスファチジルセリン−Y]n−X
[ホスファチジルコリン−Y]n−X
[ホスファチジルイノシトール−Y]n−X
[ホスファチジルグリセロール−Y]n−X
[ホスファチジン酸−Y]n−X
[リゾ−リン脂質−Y]n−X
[ジアシル−グリセロール−Y]n−X
[モノアシル−グリセロール−Y]n−X
[スフィンゴミエリン−Y]n−X
[スフィンゴシン−Y]n−X
[セラミド−Y]n−X
を有し、式中、
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり;そして
nは、Xの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでnは、1ないし1000の数字である。
R1が、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり;そして
nは、Xの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでnは、1ないし1000の数字である;
である式(I)の化合物として定義されている。
R1が、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり;そして
nは、Xの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでnは、1ないし1000の数字である;
である式(II)の化合物として定義されている。
R1が、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり;そして
nは、Xの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでnは、1ないし1000の数字である;
である式(III)の化合物として定義されている。
R1が、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり;そして
nは、Xの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでnは、1ないし1000の数字である;
である一般式(VIII)及び(IX)で本明細書中で先に例示されている。
R1が、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり;そして
nは、Xの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでnは、1ないし1000の数字である;
である一般式(X)、(XI)及び(XII)で本明細書中で先に例示されている。
R1が、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり;そして
nは、Xの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでnは、1ないし1000の数字である;
である一般式(XIII)で本明細書中で上に例示されている。
本発明の一つの態様において、xは、脂質に共有的に複合している。他の態様において、xは、アミド結合を介して脂質に共有的に複合している。他の態様において、xは、エステル結合を介して脂質に共有的に複合している。他の態様において、脂質は、ホスファチジルエタノールアミンである。他の態様において、GAGは、特にコンドロイチン硫酸でもよい。他の態様において、複合体は、生分解性である。
いくつかの高分子量脂質複合体の調製は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許5,064,817号(特許文献1)の主題である。これらの合成方法は、以下に繰返され、そして低分子、即ち、複合分子としてモノマー及びダイマーを含む脂質複合体の調製にも、当業者にとって容易であり明白である改変を手順に加えて、同様に適用可能であると考えられる。
ポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース等のカルボキシル基を有するポリマー又はそれに脂肪酸が連結しているポリマーは、米国特許第5,064,817号(特許文献1)に描写されているスキームで、PEに直接連結する。
式中、
Lは、脂質又はリン脂質であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでXは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、L、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
LをZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここでZが無である場合、Lは、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、Lは、直接Xに結合しる、
一般式(A)の構造で表される化合物を調製する。
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又は生理学的に受容可能なポリマーのいずれかであり、ここでXは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してXに、そしてアミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接連結し、
特に:
ホスファチジルエタノールアミンをYに結合し;そして
YをXに結合する工程を含み;
Yが無である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、直接Xに結合する、
一般式(I)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
他の態様において、本発明は、以下の一般式(II):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、ホスファチジルセリンは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してXに、そしてアミド結合を介してホスファチジルセリンに直接連結し、
特に:
ホスファチジルセリンをYに結合し;そして
YをXに結合する工程を含み;
Yが無である場合、ホスファチジルセリンは、直接Xに結合する、
一般式(II)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(III):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ホスファチジル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
ホスファチジルをZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、ホスファチジルは、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、ホスファチジルは、直接Xに結合し、
これにより一般式(III)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(IV):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する、
一般式(IV)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(V):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する、
一般式(V)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(VI):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する
一般式(VI)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(VII):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する、一般式(VII)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(VIII):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する、一般式(VIII)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(IX):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する、一般式(IX)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(IXa):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する、一般式(IXa)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(IXb):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
リン脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、リン脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、リン脂質は、直接Xに結合する、一般式(IXb)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(X):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミドホスホリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
セラミドホスホリルをZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、セラミドホスホリルは、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、セラミドホスホリルは、直接Xに結合する、一般式(X)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XI):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド結合を介してX及びスフィンゴシルに、そしてアミド又はエステル結合を介してXに直接連結し、特に:
スフィンゴシルをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Yが無である場合、スフィンゴシルは、直接Xに結合する、一般式(XI)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XII):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Lは、セラミドであり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミド、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
セラミドをZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、セラミドは、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、セラミドは、直接Xに結合する、一般式(XII)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XIII):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ジグリセリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
ジグリセリルをZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、ジグリセリルは、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、ジグリセリルは、直接Xに結合する、一般式(XIII)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XIV):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
グリセロ脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、グリセロ脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、グリセロ脂質は、直接Xに結合する、一般式(XIV)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XV):
式中、
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
グリセロ脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、グリセロ脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、グリセロ脂質は、直接Xに結合する、一般式(XV)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XVI):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、脂質は、直接Xに結合する、一般式(XVI)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XVII):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、脂質は、直接Xに結合する、一般式(XVII)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XVIII):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、脂質は、直接Xに結合する、一般式(XVIII)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XIX):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、脂質は、直接Xに結合する、一般式(XIX)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XX):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、脂質は、直接Xに結合する、一般式(XX)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式(XXI):
式中、
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に:
脂質をZに結合し;
ZをYに結合し;
YをXに結合する工程を含み;
ここで、Zが無である場合、脂質は、直接Yに結合し、
Yが無である場合、Zは、直接Xに結合し、そして
Y及びZが無である場合、脂質は、直接Xに結合する、一般式(XXI)の構造で表される化合物を調製する。
式中、R1及びR2は、本明細書中で定義される。
他の態様において、本発明による複合体化は、水分子を除去することで行われ、これによりアミド又はエステル結合を形成する。他の態様において、複合体化は、界面活性剤の存在下で行うことができる。他の態様において、複合体化は、超音波照射で誘発する。
本発明の一つの態様において、本明細書中に記載される脂質複合体は、中でも、細胞膜を安定化することによる病理学的疾病状態の経過中に生じる組織損傷の緩和、又は予防;細胞及び血液成分に対する酸化的損傷の制約;細胞の増殖、細胞の血管外遊走及び(腫瘍)細胞の侵襲挙動の制約;免疫反応の抑制;又はケモカインの水準の上昇において発現されるようなストレスに対する生理学的反応の減弱である、その多くの薬理学的活性の少なくとも一つを発揮することにより、疾病を治療するために使用する。これらの化合物の医薬的特性は、薬物を使用することが好ましい特別の疾病の動物モデルを用いて容易に例示される。脂質又はPL複合体が投与されるべき患者は、疾病の徴候を経験しているもの、若しくは疾病にかかる危険性、又は反復性発症若しくは疾病の悪化を経験しているものである。疾病の細胞及び動物モデルにおけるこれらの化合物の効力は、以下の実施例中に記載されている。
他の態様において、本発明は、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
本発明の一つの態様において、腸疾病は、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫炎症性腸管損傷、薬物誘発性腸疾患、虚血誘発性腸管損傷又はこれらのいかなる組合せでもよい。
他の態様において、生理学的に受容可能なポリマーは、特に、コンドロイチン硫酸である。
本発明の方法は、リン脂質複合体を、慣用的な賦形剤、即ち、活性化合物と不都合に反応しない、非経口、経腸(例えば経口)又は局所適用に適した医薬的に許容可能な有機又は無機担体物質との混合物中に含む治療組成物の使用のために適合させることができる。適した医薬的に許容可能な担体は、制約されるものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース又はデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、サリチル酸、粘性パラフィン、白色パラフィン、グリセロール、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コラーゲン、香料油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸ペンタエリトリトールエステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含む。医薬製剤は滅菌することができ、そして所望の場合、補助薬剤、例えば活性化合物と不都合に反応しない潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝液、着色剤、風味及び/又は芳香物質等と混合される。これらは、さらに所望の場合、他の活性剤、例えばビタミンと混合する。
一つの態様において、本発明は、敗血症に罹患した患者を治療するための、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子;及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬素組成物を提供する。
局所適用として、特に接触性皮膚炎又は乾癬等の皮膚疾病の治療としては、化合物の、慣用的なクリームとの混合物又は遅延放出貼布が許容される。
具体的な場合における活性成分の実際の好ましい量は、使用する具体的な化合物、処方される特定の組成物、適用様式、及び治療する特定の原位置及び生物体により変化することは認識される。所定の宿主に対する投与量は、慣用的な考慮、例えば主題化合物及び既知の薬剤の叙放的活性の習慣的比較を用いて、例えば適当な慣用的な薬理学的プロトコルで測定する。
HA=ヒアルロン酸
HYPE=HAに結合したジパルミトイル−ホスファチジル−エタノールアミン(PE)(さらに、HyPE、HyalPEともいう)
CSA=コンドロイチン硫酸A
CSAPE=CSAに結合したPE(さらに、CsAPE、CsaPEともいう)
CMC=カルボキシメチルセルロース
CMPE=CMCに結合したPE
HEPPE=ヘパリンに結合したPE(さらに、HepPE、HePPEともいう)
DEXPE=デキストランに結合したPE
AsPE=アスピリンに結合したPE
HemPE=ポリゲリン(ヘマセル)に結合したPE
HyDMPE=HAに連結したジミリストリルPE
である。
脂質複合体は、閉塞性呼吸器疾病の治療に有効である。これは、以下の実験1−8中の喘息において示される。喘息において、妨害された気流は、肺の管腔脈管の収縮及び閉塞の結果である気道閉塞による。気道収縮を研究するための一つの広く受入れられた実験装置は、気道から単離された平滑筋標本を、薬物の非存在及び存在で収縮させるために誘発することである。もう一つの抗喘息薬物作用の広く受入れられた試験は、喘息である生きた動物を使用することである。この疾病は、抗原に対して感作された動物に存在し、そして喘息性呼吸の悪化及び回復を身体の脈波検査を用いてモニターする。
Harlan,USAから得たオスの近交褐色ノルウェイラット(生後4週間)をこの研究に用いた。Hebrew University Animal Welfare Committeeは、全てのプロトコルを承認した。
TNFα産生:BALで培養されたマクロファージによるTNFα産生を、培養培地中で、放射線免疫測定法(RIA)キット[Amersham−Pharmacia,UK]を用いて測定した。
脂質複合体は、胃腸(GI)管疾患で生じる粘膜層の損傷の治療に有効である。これは、実験2.1−2.4において示される。潰瘍性大腸炎及びクローン病は、腸の内側を覆う粘膜障壁が損傷された消化管疾病の例である。この種のGI病の一般例の1つは、高投与量のインドメタシン(IND)等の非ステロイド系抗炎症性薬物(NSAID)、又はクローン病の表現型を誘発するトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)等の毒素、若しくはデキストラン硫酸ナトリウム塩(DSS)として知られる大腸刺激薬で齧歯類において生じた腸の内側を覆う粘膜に対する損傷である(大腸炎のモデル)。実験のプロトコルは、物質及び方法を参照されたい。
マウスの3つのグループ(n=12)が含まれた。大腸炎を、飲料水中の4%デキストラン硫酸ナトリウム塩(DSS)(ICN,MW36,000−44,000)で誘発した。グループ1(DSS)において、水道水中に溶解された4%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で7日間、続いて淡水で7日間給餌(自由給水)し、そして処置は、溶媒(PBS)の経口投与(胃挿管)によった。グループ2(DSS+HyPE)において、給餌は、水道水中に溶解された4%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で7日間、続いて淡水で7日間、及びPBS中のHyPE溶液(2×80μg/g体重)の経口投与(胃挿管)による治療であった。グループ3(健康な対照)は、淡水を14日間供与された。飲料水は自由であった。体重を毎日測定した(処置を始める前の実験の初日の対照体重;屠殺日の最終体重)。デキストラン処置を、デキストランを含有するデキストラン/溶媒の体重の平均の減少が3日後に一回変化するまで継続した;水及び水+デキストラン消費量を、デキストラン補充時期の終わりである3日後に測定した。
脂質複合体は、中枢神経系の生理学的傷害に続く組織の損傷を防止する神経毒性薬剤として有効である。これは、実験3.1−3.10で示される。虚血性脳卒中、外傷、感染、癌転移、及び変性疾病は、脳組織の損傷が重度かつ不可逆的である生理学的傷害を例示する。組織の損傷は典型的にはストレスに対する多くの生理学的反応を誘起し、これは中枢神経系において、支持組織により放出される化学物質の形態をとる。しかしながら、過剰の1又はそれ以上の潜在的神経毒性な‘傷’化学物質は、治癒過程をさらに破壊し、そして脳組織の損傷の一因となる。新しい薬物の脳神経保護的能力を評価するための一般的に受入れられたモデルは、典型的には、損傷された脳組織の部位に補充される脳基質細胞(例えば、グリア細胞)、神経伝達物質放出細胞(例えば、PC12細胞)、及び遊走性血液細胞(マクロファージ及びリンパ球)の標本を使用する。CNS中の組織の損傷は、しばしば血液脳関門の局所的破壊及び、その後の、本来の傷害の効果を悪化させて組織損傷を拡大する遊走性血液細胞の通過により悪化する。
脂質複合体は、多発性硬化症のための有効な療法である。これは、以下の実験4.1−4.2中で示される。多発性硬化症は、神経学的機能の喪失を特徴とする中枢神経系中の白色組織の疾病である。この疾病に一般的に認められた動物モデルは、ミエリン塩基性タンパク質等の神経系の抗原に皮下感作で齧歯類に誘発される、実験的アレルギー性脳炎(EAE)である。臨床的パラメータは、以下のスコアで評価される後肢から前肢に進行する麻痺で表示される:
脂質複合体は、皮膚の過敏性反応及び乾癬の治療に有効である。これは、実験5.1−5.5で示される。皮膚の過敏性反応は、実質的にいかなる物質にも反応して生じ、そして急性及び慢性の両方の形態で存在する。抗原に対する全身性の感作、その後の局所的適用は、接触性皮膚炎のメカニズムに起因する遅延型過敏性反応を誘発する広く受入れられた系である。乾癬は、伸延した表面上の明白なプラーク様の形成、及び上皮細胞の過剰増殖性疾患を特徴とする皮膚炎の一般的な形態であり、薬物療法は、典型的には症状に罹患した者から得た細胞培養物中で試験する。
脂質複合体は、虚血性血管疾病、アテローマ性動脈硬化症、及び再潅流損傷のための有効な療法である。これは、実験6.1−6.3において示される。
脂質複合体は、上記のように、アテローマ性動脈硬化症を含む多くの家系における心血管病の治療及び予防、並びに虚血/再潅流で誘発される狭窄及び再狭窄の家系に有効である。脂質複合体は、血管器官の操作、特に血管のカテーテル処置を含む観血的外科手順の経過において生じる狭窄病変形成の予防に有効である。
脂質複合体は、癌等の細胞増殖性疾患のための有効な療法である。これは、上記の実験7.1−7.3及び以下の8.1−8.8において示される。癌の伝播の過程は、多数の現象を伴い、各々が、細胞増殖の速度、血管を経由する伝播の速度、近接及び非近接(転移)組織を経由する侵襲性の速度、及び癌性の増殖に供給するための新生血管産生速度を含む阻害薬の作用にとっての価値のある標的である。癌細胞は、しばしば、侵襲性の潜在性を向上させるために機能する酵素を分解する細胞内基質組織を産生する。従って癌は、組織侵襲性、組織チャネルを介する伝播、血管新生及び腫瘍血管新生の過程に関係する多相性の疾病である。これらの後者の過程は、内皮細胞及び平滑筋細胞の増殖の速度に依存する。
総じて、上記の実験は、脂質複合体の投与が、細胞増殖、癌細胞の侵襲、血管新生及び転移の形成並びに腫瘍血管新生の抑制を含む複数のメカニズムで、癌の成長及び転移の治療に有効な療法であることを示す。
脂質複合体は、酸化的損傷を予防するための有効な療法である。これは、実験9.1−9.3で示される。生組織に対する過酸化物遊離基の有害な効果は、酸化的損傷として知られる。細胞膜がこの損傷過程の標的である場合、膜の機能障害及び不安定性な結果となる。血液タンパク質、特に血液の脂質タンパク質への酸化的損傷は、脈管構造を内張りする細胞中に過剰蓄積し、従ってアテローマ発生をもたらす。事実、酸化的細胞損傷は、加齢及び老化の過程が原因となる主なメカニズムである。
これらの実験は、脂質複合体の投与が、リポタンパク質の酸化、並びにその取込みを阻害すること(実験6.3)、アラキドン酸の放出を阻害すること、及び上記のような赤血球膜を含む細胞膜の完全性を保持すること(GAG分解を阻害すること)を含む複数のメカニズムによる、酸化的ストレス(遊離基及び過酸化水素の産生に伴う)で誘発される組織損傷の予防に有効な療法であることを示す。
脂質複合体は、溶血の治療及び予防における有効な療法である。これは、実験10.1で示される。赤血球(RBC)の分解である溶血は、それ自体の原発性疾病、若しくは他の疾病又は生理学的障害に伴う症候群かのいずれかである。薬物の膜安定化効果を評価する一般的に認められたモデルは、赤血球を既知の脱安定化剤の存在下でインキュベートして細胞外培地へ放出されたヘモグロブリンを検出することである。
脂質複合体は、他に敗血症性ショックとして知られる菌血症誘発のショック、敗血又は敗血症の治療に有効な療法である。これは、実験11.1−11.8で示される。
動物に投与した内毒素が、臨床的敗血症と類似の心血管及び多器官疾患を生じるため、本研究において、ラットモデルを、メディエーターの産出及び内毒素で誘発された敗血症における死亡率に対して可能性がある脂質複合体の効果を試験するために開発した。ラットに、滅菌生理食塩水中に溶解した脂質複合体(具体的にはHyPE、100mg/kg)若しくは単独の滅菌生理食塩水をプラセボとして腹腔内的(I.P.)又は静脈内的(I.V.)に注射した。その3時間後、全てのラットは、LPS(15mg/kg)をi.p.(Escherichia coli 111:B44,Sigma,Deisenhofen,Germany)で供与された。HyPEで予備処置されたラットで、LPSは、HyPEの補給投与(50mg/kg)と共に注射された。HyPEの濃度は、以前のin−vitro及びin−vivoの研究(上記で引用)からの外挿で測定した。LPSを注射されたラットに対するHyPEの影響を、48時間にわたり観察した。図11.2に示すように、脂質複合体HyPEによる処置で、敗血症のラット中の死亡率は顕著に減少した。
通常は細菌性内毒素(LPS、LTA)で誘発される急性呼吸窮迫症候群(ARDS)において、障害性メディエーター、特に好中球誘引性のケモカイン、及びサイトカインが、肺の微小血管内皮細胞(LMVEC)で高度に産生される。これらの障害性薬剤の産生を制御する脂質複合体の能力を示すために、LMVECを、LPS(グラム陽性細菌性毒素)及びLTA(グラム陰性細菌性毒素)で、脂質複合体の非存在及び存在下で処置し、そしてサイトカイン及び接着性分子のその後の生産物を試験した。
RT−PCRによるRNA単離及びポリメラーゼ連鎖反応のため、密集LMVECを、対照として培地で、若しくはLPS(1μg−ml)又はLTA(10μg−ml)で、HyPE(10μM)の存在又は非存在下で刺激した。全RNAを、トリゾール試薬を用いて、製造業者の説明書に従って単離した。各RNA標本を、DNアーゼ消化し、可能性のあるゲノムのDNAの混入を除去した。1μgの全RNAを、SuperScript TM II Preamplification Systemを用いて、製造業者の説明書に従って逆転写した。0.5μlのcDNAの増幅を、19,6pmolの各ケモカインのプライマー、5mMのdNTPs、2.5UのTaqポリメラーゼ、10mMのトリスHCl、7.5mMのKCl、1.5mMのMgCl2を含有する25μlの全体積中で行った。PCR反応を94℃で3分間開始し、続いて各々94℃で1分間、58℃で1分間、72℃で2分間からなる30サイクルの増幅を行った。増幅サイクルの終りに、産物を10分間72℃でインキュベートした。対照試料を、cDNA合成の省略又はcDNA添加なしのいずれかにより作製した。PCR産物を1%アガロースゲル上で分離した。リアルタイムPCR:500ngの各試料の全RNAを、さらにリアルタイムPCR分析のために、1st Strand cDNA Synthsis Kitを用いて製造業者の説明書(Roche)によりcDNA中に逆転写した。cDNAを、20μlのDEPCで処理した水で希釈した。DNA標準を、遺伝子産物のPCR増幅、精製及び分光光度測定による定量により合成した。cDNR種及びDNA標準のリアルタイムPCRを、25μlの全体積で、2μlのLight cycler−FastStart DNA Master SYBR GreenI反応混合物、0.5μMのgen−特異的プライマー及び4mMのMgCl2の存在下で行った。標準曲線を全てのケモカインに対して作成した。PCR効率を標準曲線の傾斜から評価して、90%ないし100%間であることを見出した。ケモカインcDNAの濃度を、全ての標準曲線の直線回帰分析で計算し、そしてGAPDHの等しい発現に対して補正した。少なくとも5回の再現性試験を行った。
脂質複合体は、組織移植のための治療を含む自己免疫及び同種免疫疾病の治療に有効な療法である。これは、以下の実験13.1−13.5で示される。同種免疫疾病は、血液製剤を含む組織及び全体の器官を供与者から受容者に移植した場合の免疫反応による組織の損傷を含む。反応は、しばしば血管組織をターゲットとする。自己免疫疾病は、免疫が仲介する直接の実質の破壊又は器官の脈管構造を介するいかなる器官にも関連する。いずれかの疾病の過程における2つの主要な現象は、リンパ球の増殖及び抗原のMHCグループに関係する免疫学的反応である。薬物の免疫抑制効果の一般的に受容された証明は、リンパ球増殖を阻害する能力及び抗原のMHCグループの発現を阻害する能力である。
脂質複合体は、ウイルス感染、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の予防及び治療に有効である。これは、以下の実験14.1において示される。ウイルス感染の過程は、自由なウイルス粒子が宿主細胞に入り、病気の徴候を生じる段階を含む。薬物の抗ウイルス活性に対する一般的に受容されたアッセイは、ウイルス性病原体の標本を薬物の存在下でインキュベートして、ウイルス感染をヒト細胞系で試験することである。
表14.2は、HIVウイルスによる感染により宿主細胞中に産生されるヌクレオカプシドp24抗原の産生により表される、HIV複製を阻害する脂質複合体の能力を示す:96ウェルプレート中の31MT−2細胞(104)を、HIV−1(0.0045の感染効率を達成するために十分な投与量)で、10(容量/容量)%の胎児ウシ血清(FBS)を添加した200μlのRPMI 1640培地中で、示された脂質複合体の非存在(対照)及び存在下で感染させた。各々1時間及び24時間後、培養培地の半量を交換して新鮮な培地で取り換えた(脂質複合体を含んで/含まないで)。37℃でのインキュベーションから4日目に、培養上清100μlを各ウェルから収集して、等容積の新鮮な培地をウェルに加えた。収集した上清を、等容積の5(容積/容積)%のトリトンX−100と混合し、そしてp24抗原に対してCoulter Immunology(Hialeah,FL)から入手したELISAキットを用いて分析した。
実施例15:結膜炎の治療
脂質複合体は、遅延型過敏性免疫反応で誘発される過敏性結膜炎の治療に有効である。これは、以下の実験15.1で示される。
脂質複合体は、細胞内細菌性寄生生物の感染、特にクラミジア種による感染の予防及び治療に有効である。これは、以下の実験16.1−16.2で示される。
実験17:以下の化合物:HyPE、CMPE、CSAPE、及びHepPEを試験した。化合物を、1000、500又は200mg/kg体重の1回投与で、IPで注射した。毒性を、1週間後に、死亡率、体重、ヘマトクリット、血球数(赤血球及び白血球)、及び屠殺後の内部器官の目視検査で評価した。これらを非処置マウスの対照と比較した。各投与量を3匹のマウスのグループに適用した。出血を誘発したHepPEを除き、上記の判定基準における有意な変化は、これらの化合物の治療で誘発されなかった。
以下の手順は、脂質複合体の具体的な変種の合成の例であり、そして所望の組成(例えば、脂質/リン脂質及びGAG間のモル比、又はGAGの大きさを変化する)により改変できる。
A.ヒアルロン酸(HA)の切断:
20gのHAを、12Lの水に溶解し、20mlの水中に溶解された200mgのFeSO4・7H2Oを加え、400mlのH2O2(30%)を加え、1.5時間撹拌する。30kDのフィルトロン(Filtron)を通して濾過し、凍結乾燥する。収量:16gの切断されたHA。
1.0.1M、pH=6.5の500mlのMES緩衝液中に溶解された10gのHA
2.100mlのH2Oを伴う500mlのt−BuOH中に溶解された1.0gのPEを調製する。
収量:約8g。
1.0.1M、pH=6.5の1.2LのMES緩衝液中に溶解された10gのCAS
2.120mlのクロロホルム/メタノール:1/1中に溶解された1gのPE。15mlの界面活性剤(DDAB)を加える
を調製する。
HyPEの合成において適用した超音波処理が、水及び脂質の混合における、界面活性剤の良好な代替物であるという予期せぬ結果を示した。超音波処理技術の使用により、合成が容易になり、生成物の精製が改良された。
1.Krimsky et al.,Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology 11:143−153,2000.
2.Krimsky et al.,American Journal of Physiology 285:G586−G592,2003.
3.Murthy et al.Dig.Dis Sci,38,1722,1993.
4.Okayasu et al.,Gastoenterology,98,694,1990。
Claims (32)
- 以下の一般式(IV):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(V):
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(VI):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(VII):
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、リン脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(X):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミドホスホリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XI):
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無であり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、Yが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してXに直接連結し、そしてYがスペーサーである場合、前記スペーサーは、アミド結合を介してX及び前記スフィンゴシルに、そしてアミド又はエステル結合を介してXに直接連結する]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XII):
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、セラミド、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XIII):
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、ジグリセリル、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XIV):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XV):
R1は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、グリセロ脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XVI):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、前記脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XVII):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XVIII):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XIX):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XX):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 以下の一般式(XXI):
R1は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
R2は、水素若しくは2ないし30個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり;
Zは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり;
Yは、無又は2ないし30個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり;
Xは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでxは、グリコサミノグリカンであり;そして
nは、1ないし1000の数字であり;
式中、脂質、Z、Y及びX間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである]
の構造で表される化合物。 - 前記生理学的に受容可能なポリマーが、コンドロイチン硫酸である、請求項1−16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記コンドロイチン硫酸が、コンドロイチン−6−硫酸、コンドロイチン−4−硫酸又はこれらの誘導体である、請求項1−16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記生理学的に受容可能なポリマーが、ヒアルロン酸である、請求項1−16のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1−19のいずれか1項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せ;及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 敗血症に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項1−19のいずれか1項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
- 腸疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項1−19のいずれか1項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
- 前記腸疾病が、腸管腸疾病(IDB)、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫炎症性腸管損傷、薬物誘発性腸疾病、虚血誘発性腸管損傷、又はそれらの組合せである、請求項22に記載の使用。
- 炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項1−19のいずれか1項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
- 前記疾病が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、髄膜炎、多発性硬化症、特発性脱髄性多発神経障害又はギランバレー症候群等の中枢又は末梢神経系の脱髄性疾病、アルツハイマー病、疼痛、ハンチントン病(HD)、重症筋無力症(MG)、HIVに伴う認知症、前頭側頭性認知症(FTD)、脳卒中、外傷性脳損傷、加齢性網膜変性、脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、脳虚血誘導性損傷又はそれらのいかなる組合せである、請求項24に記載の使用。
- 閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項1−19のいずれか1項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
- 前記閉塞性呼吸器疾病が、喘息である、請求項26に記載の使用。
- 皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項1−19のいずれか1項に記載の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せの使用。
- 前記皮膚科学的症状が、皮膚科学的疾病である、請求項28に記載の使用。
- 前記皮膚科学的症状が、乾癬である、請求項29に記載の使用。
- 前記皮膚科学的症状が、脂漏性(seboreic)皮膚炎である、請求項29に記載の使用。
- 前記皮膚科学的症状が、接触性皮膚炎である、請求項29に記載の使用。
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