JP2012067110A - 神経変性疾患の処置における亜塩素酸 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】血中免疫細胞活性化を減少させるのに有効な量の亜塩素酸を投与することによって、対象におけるマクロファージ関連神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病(AD)、または多発性硬化症(MS)を処置する。また、治療前および治療後に血中免疫細胞活性化を評価することによって治療を監視する。
【選択図】図6
Description
本発明は、一般に神経変性疾患、特に病的マクロファージを特徴とする神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、HIV関連神経障害、またはアルツハイマー病(AD)の処置における亜塩素酸の使用に関する。
本発明は、National Institutes of Healthによって授与された連邦助成金番号U01-CA66529の下に、政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
神経変性疾患は一般に、個体の脳または神経系におけるニューロンの変性を特徴とする。筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病(AD)、および多発性硬化症(MS)はこのカテゴリーに含まれる。これらの疾患は消耗性であり、それらが引き起こす損傷は不可逆であることが多く、その転帰は多くの場合、致命的である。
概観
本発明は、活性成分として亜塩素酸を(例えばテトラクロロデカオキシゲン(tetrachlorodecaoxygen:TCDO)などの形態で)含むWF10の投与が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を有する患者の処置、および多発性硬化症(MS)を有する患者の処置になるという発見に基づいている。理論に拘泥するわけではないが、ALS患者およびMS患者において上昇していてALS疾患およびMS疾患の病理発生の一因となる活性化血中免疫細胞(例えば活性化マクロファージ)の減少を、亜塩素酸はもたらす。さらに、アルツハイマー病(AD)も同様に、ALSと似た形で活性化血中免疫細胞に関連すると特徴づけられるので、ADもWF10の投与による処置に適する。したがって本発明は、活性化血中免疫細胞に関連する神経変性疾患の処置、特に増殖性マクロファージまたは不適切な活性化マクロファージに関連する神経変性疾患の処置に応用することができる。
「神経変性疾患」は、機能的神経組織の進行性の(通常は漸進的な)喪失を特徴とする中枢神経系を指す。本発明において特に対象となるのは、罹患者が活性化血中免疫細胞を有する、特に増殖性マクロファージまたは不適切な活性化マクロファージを有する、神経変性疾患の処置である。「非罹病」個体への言及は、一般に、関連する神経変性疾患を有すると診断されていない個体、または関連する神経変性疾患を有すると疑われていない個体を意味する。「罹病」個体への言及は、一般に、関連する神経変性疾患を有すると診断された個体、または関連する神経変性疾患を有すると疑われる個体を意味する。例示的な神経変性疾患には、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および病原体媒介性または病原体関連性の神経疾患または神経症状(ウイルス感染など、例えばHIV感染)が含まれる。
本発明に従って亜塩素酸を投与するための亜塩素酸イオンの供給源は、さまざまな形態で提供され得る。例えば亜塩素酸は、亜塩素酸塩(例えばアルカリ金属塩、例えば亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなど)または亜塩素酸塩の混合物として投与することができ、この場合、亜塩素酸塩は好ましくは薬学的に許容される。これに加えて、またはこれに代えて、例えば米国特許第4,507,285号に記載されている亜塩素酸イオンのマトリックスとして、亜塩素酸を投与することもできる。ある態様において、亜塩素酸イオンは、一般式:
ClO2×nO2
[式中、「n」は約0.1〜0.25の値を取り得る]を有する組成物として提供される。そのような薬剤は、ラマンスペクトルにおいて1562cm-1にO2バンドを有することができ、123pmのO-O間隔を有することができる。そのような薬剤の製造は当技術分野においては公知である。例えば米国特許第4,507,285号を参照されたい。
亜塩素酸は、所望する投与経路に応じて選択することができる任意の適切な製剤として提供することができる。
亜塩素酸製剤は一般に、対象の体重に応じて、インビボで投薬される。血液中で活性剤が継続的に分解することにより、薬剤が通常は一定の間隔で投与される。実際の投薬量およびレジメンが薬剤、製剤、症状の重症度、処置に対する患者の感受性および/または副作用などの関数として変動することは、当業者には容易に理解されるだろう。当業者はさまざまな手段によって、投薬量を容易に、かつ日常的に、決定することができる。
一般に、本発明による亜塩素酸の投与を伴う治療に適した個体には、マクロファージ関連神経変性障害を有すると診断された個体、マクロファージ関連神経変性障害「に苦しむ」個体(例えば一つまたは複数の臨床症状を有する、患っているおよび/または示すと診断される個体)、またはそのような障害を進展させるリスクが高いと判断された個体が含まれる。「リスクを有する(at risk)」個体または「高リスク」個体は、マクロファージ関連神経変性障害を進展させる不連続で有意なリスクを有する個体である。「リスクを有する」個体または「高リスク」個体は、検出可能な疾患を持っても持たなくてもよく、本明細書に記載する方法を受ける前に、検出可能な疾患を示したことがあっても示したことがなくてもよい。「高リスク」(または「リスクを有する」)とは、疾患の進展と相関する測定可能なパラメータである一つまたは複数のいわゆるリスク因子を、ある個体が有することを意味する。これらのリスク因子の一つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子を持たない個体よりも疾患を進展させる可能性が高い。これらのリスク因子には、例えば遺伝学的(すなわち遺伝性)考慮事項(家族歴および遺伝子マーカーを含む)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。リスク因子を一つ有するだけで高リスクを示す場合も多いと理解される。臨床家は、当業者として、ある薬剤を使った処置が、リスクのある個体に適応を有するかどうかを決定するための裁量を有する。例示的なマクロファージ関連神経変性障害にはALS、ADおよびMSが含まれる。
本発明による亜塩素酸に基づく治療は、一つまたは複数の臨床症状に対する治療の作用を評価することによって監視し、それに応じて投薬量およびレジメンを調節することができる。一般に亜塩素酸の有効量は、対象における一つまたは複数の臨床症状の改善をもたらす用量または用量群である。
本発明では、単位用量の亜塩素酸イオンの供給源、例えば亜塩素酸(例えばアルカリ金属塩、例えば亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなど)、亜塩素酸塩の混合物、亜塩素酸イオンのマトリックス、例えば一般式ClO2×nO2を有する組成物[式中、「n」は約0.1〜0.25の値をとることができる]、例えばTCDOなどを含むキットも考えられる。一般に、そのような単位用量は注射可能な剤形、特に注入に適した剤形をとっている。そのようなキットには、単位用量を含有する容器の他に、ALS、AD、またはMSなどのマクロファージ関連神経変性障害対象の処置における亜塩素酸の使用およびそれに付随する利益について記述した情報添付文書も含まれるだろう。任意で、キットは、マクロファージ関連神経変性疾患を有する患者の同定に関する情報およびそのような患者の治療の監視に関する情報(例えば病的マクロファージ、例えば増殖性マクロファージ、活性化マクロファージの評価に関する情報)を含む。
以下に述べる実施例では次の方法および材料を使用した。
Forbes Norris MDA/ALS Research Center(米国カリフォルニア州、San Francisco)においてEl Escorial基準(Brooks et al.「El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Subcommittee on Motor Neuron Diseases/Amyotrophic Lateral Sclerosis of the World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases and the El Escorial "Clinical limits of amyotrophic lateral sclerosis" workshop contributors」J. Neurol. Sci. 124(suppl):96-107)によって診断された40人のALS患者(平均年齢±SD, 59.5±13.3歳)から、UCSF AIDS and Cancer Specimen Resource(ACSR)プログラムによってコーディネートされたCPMC and UCSF committees on human research guidelineに従って、採血した。臨床試験および臨床実践において総合的機能状態を評価するために使用され、0〜48に採点される、改訂ALS機能評価尺度(ALSFRS-R)(Cedarbaum et al., 1999「The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function」J. Neurol. Sci. 169:13-21)を使って、各患者の臨床状態を評価し、血液検査から1ヶ月以内に更新した。
末梢血10mlを各患者および正常対照からヘパリン加チューブに採取し、同日免疫学試験のために室温で検査室に移した。細胞免疫学的活性化は、T細胞サブセット上のCD38およびCD14細胞上のHLA-DRのレベルを定量することによって評価した。CD14細胞上のCD16(FcガンマIII受容体)発現を単球分化に関するもう一つのマーカーとして使用した。これは組織マクロファージに特有のサイトカイン発現パターンと関連する抗原だった(Ziegler-Heitbrock et al., 1993. Eur. J. Immunol. 23:2053-2058;Frankenberger et al., 1996. Blood. 87:373-377)。単球の分化に関連する単球顆粒性は、側方光散乱特性(SSC)に対するCD14関連「バックゲーティング(backgating)」によって測定した。全血を、CD14-フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、CD16-フィコエリトリン(PE)(DAKO,米国、カリフォルニア州、Carpinteria)、CD8-FITC、CD38-PE、HLA-DR-PE、およびCD4-ペリジニンクロロフィルタンパク質(PerCP)(Becton-Dickinson,米国カリフォルニア州、San Jose)により、室温で15分間染色した。陰性対照は、アイソタイプIgG-FITC、IgG-PE、およびIgG-PerCPで染色したアリコートからなった。染色は全て製造業者の仕様書に従って行なった。次に、試料をFACS Lysing Solution(Becton-Dickinson)により室温で10分間溶解した後、0.1%アジ化ナトリウム+PBS Ca++Mg++フリーで洗浄した。次に、染色された細胞を固定溶液(0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS中の1%パラホルムアルデヒド)1mlに再懸濁した。解析は、Cellquestソフトウェアを使ってFACScanフローサイトメーター(Becton-Dickinson)でデータを取得することにより行なった。この際、1回の解析につき少なくとも20,000個の細胞をカウントした。
ALS患者血液からPercoll勾配遠心分離によって血漿を取得し、使用時まで-70℃で凍結した。血清抗体を決定するための標準的ELISA:抗ヒトIgG Fabまたは抗ヒトIgM(Sigma,米国ミズーリ州、セントルイス)を、37℃で少なくとも1時間インキュベートすることにより、96穴ELISAプレート(Nunc,デンマーク、Roskilde)中にコーティングした(100mcl/ウェル)。プレートをTBS(150mM NaCl,20mM トリス-HCl,pH7.4)で1回洗浄した後、室温で150mcl(マイクロリットル)/ウェルのBLOTTO(TBS+0.1%Tween-20,2.5%正常ヤギ血清,2.5%脱脂粉乳)を添加することにより、穏やかに撹拌しながら30分間ブロックした。次に、ELISAプレートをTBSで1回(1×)洗浄した。被覆プレートに血清の連続希釈液を加え(各希釈液につき二つ一組のウェル,100mcl/ウェル)、室温で90分間反応させた。IgGおよびIgM(Sigma)の標準校正系列(0〜5mcg/ml)を調製し、ELISAウェルに加え、並行してインキュベートした。BLOTTOを全ての希釈液に使用した。90分間のインキュベーション後に、全ての液を吸引によって除去した後、全てのプレートをTBSで3回洗浄した。結合したIgG抗体は、BLOTTOに1:10000希釈した抗ヒトIgGアルカリホスファターゼコンジュゲート(Promega Corp.,米国ウィスコンシン州、Madison)100mcl/ウェルを加えることによって検出した。結合したIgM抗体は、BLOTTOに1:5000希釈した抗ヒトIgMアルカリホスファターゼコンジュゲート(Kirkegaard & Perry,米国メリーランド州、Gaithersburg)100mcl/ウェルを加えることによって検出した。抗体コンジュゲートを穏やかに撹拌しながら室温で1時間インキュベートした。コンジュゲートを吸引によって除去し、プレートをTBSで4回洗浄した。各ウェルにPNPP基質(Sigma)100mclを添加した後、室温で20分間インキュベートすることによって呈色反応を進展させた。各ウェルの光学密度(O.D.)を405nmで読み取った。例外的に低い値または例外的に高い値を有する血清はいずれも再試験した。ALS試料から得られた生データのIgG値およびIgM値に、正常血漿からの調製手段の相違を考慮するための換算因子を掛けた。
ALS患者について細胞活性化を「陽性」または「陰性」と定義するためのカットオフ値は、37人の正常なALS陰性健常ドナーから得られた値との比較によって決定した。結果を平均±SDとして表す。統計解析は、GraphPad Prism 4.0ソフトウェア(米国カリフォルニア州、San Diego)によって行い、二群比較のための両側t検定および多群間の相違を解析するための一元配置(One-Way)ANOVA(Newman-Keuls検定)を含めた。相関関係はPearsonの順位相関係数を使って解析した。全ての解析について、P<0.05の値を有意とみなした。
免疫活性化の横断的研究を、ALSと診断された40人の患者から得た血液に対して、37人の対照との比較で行い、初期統計解析は薬物処置状態とは無関係に行なった。ALS血球は異常な活性化レベルを示した。表2にこの研究の結果を要約する。
A血清IgGおよび血清IgM用の対照試料についてはn=80。
BCD4およびCD8 T細胞上に発現されるCD38蛍光の中央値。
CCD14単球上に発現されるHLA-DR蛍光の平均。
Tリンパ球活性化が疾患の継続時間または重症度に関係するかどうかを検証するために、T細胞活性化の結果を表1に示す臨床ALS値と比較した。臨床相関解析を単純化するために、ALSFRS-Rスコア(0〜48,疾患なし=48)に基づいて患者を二つの群に分割した。重度の障害を有する患者(0〜24のALSFRS-Rスコア,n=10)を、障害の軽い患者(ALSFRS-Rスコア>24,n=26)と比較した。
全身性の単球/マクロファージ活性化が疾患の継続時間または重症度と関係するかどうかを評価するために、表2から得られるマクロファージ活性化パラメータを疾患重症度の臨床尺度に対してプロットすることにより、何らかの疾患特異的な変化が存在するかどうかを検証した。
表2は、血清におけるIgGおよびIgMの濃度が、正常対照と比較してALSを有する患者では有意に異なることを示している。血清IgGおよび血清IgMのレベルは疾患重症度によっても変化した。0〜24のALSFRS-Rスコアを有するALS患者は、正常対照より有意に低いレベルの血清IgGを有し(P<0.05)、軽い疾患を有する個体および対照では血清IgGレベルは類似していた(図3a)。しかし血清IgMレベルは、軽い疾患を有する個体では有意に高く(P<0.01)、対照と重度の疾患を有する個体との間には有意差がなかった(図3b)。
表1にはALSを有する患者が本研究における評価時に服用していた薬物が示されている。これらの薬は2つの異なるカテゴリー、すなわちALS疾患進行を減速させるために承認されたリルゾールと、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)とに分類された。ALSを有する患者における免疫活性化測定に対する薬物処置の作用を、表3に要約する。特に、HLA-DRおよびCD16によって測定されるマクロファージ活性化および分化レベルは治療に伴って変化しなかった。
A血清IgGおよび血清IgM用の対照試料についてはn=80。
BCD4およびCD8 T細胞上に発現されるCD38蛍光の中央値。
CCD14単球上に発現されるHLA-DR蛍光の平均。
本研究では、ALSにおいて全身性の免疫改変が存在し得るかどうかを決定するために、ALSを有する患者からの血液に対して免疫表現型解析および体液性免疫評価を行なった。ALSを有する患者の血液には持続的に活性化されたマクロファージが観察された。高レベルのマクロファージ活性化および分化はALSの全過程にわたって持続した。また、HLA-DRのCD14同時発現によって定義されるマクロファージ活性化は、疾患重症度に関連する形でさらに高くなり、疾患進行の速度に直接関係した。さらにまた、リルゾール(現在唯一承認されているALSの処置)およびNSAIDによる処置を受けたALS患者では、マクロファージ活性化状態は改善されなかった。血中マクロファージ活性化度とALS疾患進行速度との直接的関係は、血液とCNSにおいて進行中の病理発生過程との連関を示している。
2001年より後にALSと診断された2人の患者にWF10(IMMUNOKINE(商標)とも呼ばれる)を与えた。各症例において薬物は、各患者について同じ用量および同じ投与間隔で使用した。0.3cc/kgの用量を1時間注入として静脈内に5日間投与した(0.5cc/kgのWF10,亜塩素酸含有溶液の63mM溶液,5日間にわたって毎日500ccの食塩水に入れて1時間かけて注入)。このレジメンを3週間毎に繰り返した。したがって、1サイクルは、1時間注入の5日間と、それに続く薬物投与のない3週間から構成された。患者1は5サイクル受け、患者2は4サイクル受けた。有害副作用はどちらの患者にも認められなかった。
図5は、上記実施例6に記載された1サイクルのWF10による処置を受けた多発性硬化症(MS)を有する患者から得られた血中マクロファージ活性化測定値を表す混成曲線群である。Y軸に沿った値は、測定されたパラメータのそれぞれを正常レベル(38人の正常ドナーの平均値)で割って比を求めた、観察された測定値の比を表す。0日目は5個の異なるマクロファージ活性化/増殖マーカーに関するベースライン値を表す。それら5個のマーカーはそれぞれ0日目に正常範囲(実線および点線で示す)を超えて上昇していた。
免疫活性化の横断的研究を、sALSと診断された38人の患者から得た血液に対して、対照群との比較で行い、初期統計解析は薬物処置状態とは無関係に行なった。この調査においては、sALS患者と比較するために2つの対照群(すなわち28人の年齢対応正常対照および神経疾患対照としての25人のAD患者)を選択した。sALSを有する患者からの血球は、疾患対照AD患者と同様に、異常な活性化レベルを示した。この研究の結果を表4に要約する。sALSおよびADを有する患者は、正常対照と比較して比率的に有意に高いレベルのCD4 Tリンパ球サブセットを有していた(p<0.05)。対照的に、CD8 T細胞レベルおよびCD4/CD8の比は3つの群全てにおいて類似していた。sALSを有する患者および疾患対照では、T細胞サブセットにおいて正常を上回るリンパ球活性化の証拠は観察されなかった。
aCD4およびCD8 T細胞上に発現されるCD38蛍光の中央値。
bCD14単球上に発現されるDR蛍光の平均。
CCD14関連側方光散乱特性。
d血清IgGおよび血清IgM用の対照試料についてはn=80。
eND,データなし。
Claims (20)
- マクロファージ関連神経変性障害を有する対象またはマクロファージ関連神経変性障害のリスクを有する対象に亜塩素酸を投与する段階を含み、亜塩素酸が対象におけるALSを処置するのに有効な量投与される、対象におけるマクロファージ関連神経変性障害を処置する方法。
- 亜塩素酸が亜塩素酸イオンのマトリックスの形態で投与される、請求項1記載の方法。
- 亜塩素酸イオンのマトリックスがテトラクロロデカオキシゲン(tetrachlorodecaoxygen)(TCDO)である、請求項2記載の方法。
- TCDOが水性製剤として投与される、請求項3記載の方法。
- 製剤がWF10である、請求項4記載の方法。
- 亜塩素酸が薬学的に許容される亜塩素酸塩の形態で投与される、請求項1記載の方法。
- 亜塩素酸塩が亜塩素酸ナトリウムである、請求項6記載の方法。
- マクロファージ関連神経変性障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項1記載の方法。
- マクロファージ関連神経変性障害が多発性硬化症(MS)である、請求項1記載の方法。
- マクロファージ関連神経変性障害がアルツハイマー病(AD)である、請求項1記載の方法。
- マクロファージ関連神経変性障害を有する対象またはマクロファージ関連神経変性障害のリスクを有する対象に亜塩素酸を投与する段階を含み、亜塩素酸が、対象における病的マクロファージ(pathologic macrophage)のレベルを該投与前のレベルと比較して減少させるのに有効な量投与される、マクロファージ関連神経変性障害を有する対象またはマクロファージ関連神経変性障害のリスクを有する対象における病的マクロファージを減少させる方法。
- 亜塩素酸が亜塩素酸マトリックスの形態で投与される、請求項11記載の方法。
- 亜塩素酸マトリックスがテトラクロロデカオキシゲン(TCDO)である、請求項12記載の方法。
- TCDOが水性製剤として投与される、請求項13記載の方法。
- 製剤がWF10である、請求項14記載の方法。
- 亜塩素酸が薬学的に許容される亜塩素酸塩の形態で投与される、請求項11記載の方法。
- 亜塩素酸塩が亜塩素酸ナトリウムである、請求項16記載の方法。
- マクロファージ関連神経変性障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項11記載の方法。
- マクロファージ関連神経変性障害が多発性硬化症(MS)である、請求項11記載の方法。
- マクロファージ関連神経変性障害がアルツハイマー病(AD)である、請求項11記載の方法。
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