JP2012051842A - ニトロチオフェノールの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ニトロチオフェノールを高純度で得ることができるニトロチオフェノールの製造方法を提供する。
【解決手段】 ニトロチオフェノールの製造方法は、ニトロチオフェノール生成工程と、精製工程とを含む。ニトロチオフェノール生成工程では、特定のハロメチルチオニトロベンゼンを加水分解して、ニトロチオフェノールを含む混合物を得る。精製工程では、前記混合物を、アルカリ化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下でアルカリ処理した後、水相と有機溶媒相とを分液し、前記水相に対して、酸化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下で酸処理を行い、混合物からニトロチオフェノールを単離して精製する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、抗癌剤等の種々の医薬品の製造用中間体として有用なニトロチオフェノールの製造方法に関する。

ニトロチオフェノールは、例えば、抗癌剤等の種々の医薬品の製造用中間体として有用である。そのため、ニトロチオフェノールの製造方法の開発が精力的に行われている。

ニトロチオフェノールの製造方法としては、例えば、下式に示すように、クロロニトロベンゼンに硫化ナトリウムを反応させることによりニトロチオフェノールのナトリウム塩を得た後、後処理として、水酸化ナトリウム水溶液とエタノールとの混合溶液中に生成する不溶物を濾別し、塩酸水で中和して、ニトロチオフェノールを得る方法を挙げることができる（非特許文献１参照）。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３２９４−３３００

非特許文献１に記載の方法では、ニトロチオフェノールのナトリウム塩を生成する反応において、副反応で多量のジスルフィド化合物が生成されるが、当該ジスルフィド化合物は、後処理で除去されにくく、ニトロチオフェノールの精製効率が低い。そのため、得られる製品中に多量のジスルフィド化合物が含有されてしまい、ニトロチオフェノールを高純度で得ることができない。

したがって、本発明の目的は、ニトロチオフェノールを高純度で得ることができるニトロチオフェノールの製造方法を提供することである。

本発明は、下記式（１）；

（式中、ｎは１または２の整数であり、Ｘはハロゲン原子を示す。ｎが２のときのＸで示されるハロゲン原子は、同一であってもよく、異なるものであってもよい。）
で表されるハロメチルチオニトロベンゼンを加水分解し、
下記式（２）；

で表されるニトロチオフェノールを含む混合物を得るニトロチオフェノール生成工程と、
前記混合物を、アルカリ化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下でアルカリ処理した後、水相と有機溶媒相とを分液し、前記水相に対して、酸化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下で酸処理を行い、前記混合物からニトロチオフェノールを単離して精製する精製工程とを含むことを特徴とするニトロチオフェノールの製造方法である。

また本発明のニトロチオフェノールの製造方法では、前記アルカリ化合物は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの少なくともいずれか一方を含むことを特徴とする。

また本発明のニトロチオフェノールの製造方法では、酸化合物は、塩酸および硫酸の少なくともいずれか一方を含むことを特徴とする。

また本発明のニトロチオフェノールの製造方法は、前記ニトロチオフェノール生成工程では、
前記式（１）で表されるハロメチルチオニトロベンゼンとして、ハロメチルチオ２−ニトロベンゼンを用い、
前記式（２）で表されるニトロチオフェノールとして２−ニトロチオフェノールを含む混合物を得ることを特徴とする。

また本発明のニトロチオフェノールの製造方法は、前記ニトロチオフェノール生成工程では、
前記式（１）で表されるハロメチルチオニトロベンゼンとして、ハロメチルチオ４−ニトロベンゼンを用い、
前記式（２）で表されるニトロチオフェノールとして４−ニトロチオフェノールを含む混合物を得ることを特徴とする。

本発明によれば、ニトロチオフェノールの製造方法は、ニトロチオフェノール生成工程と、精製工程とを含む。ニトロチオフェノール生成工程では、前記式（１）で表されるハロメチルチオニトロベンゼンを加水分解し、前記式（２）で表されるニトロチオフェノールを含む混合物を得る。精製工程では、前記混合物を、アルカリ化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下でアルカリ処理した後、水相と有機溶媒相とを分液し、前記水相に対して、酸化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下で酸処理を行い、前記混合物からニトロチオフェノールを単離して精製する。これによって、ニトロチオフェノールを高純度で製造することができる。

本発明のニトロチオフェノールの製造方法は、ニトロチオフェノール生成工程と、精製工程とを含む。

＜ニトロチオフェノール生成工程＞
ニトロチオフェノール生成工程では、下記式（１）で表されるハロメチルチオニトロベンゼンを加水分解する。

（式中、ｎは１または２の整数であり、Ｘはハロゲン原子を示す。ｎが２のときのＸで示されるハロゲン原子は、同一であってもよく、異なるものであってもよい。）

この加水分解によって、下記式（２）で表されるニトロチオフェノールを含む混合物が得られる。

前記混合物には、ニトロチオフェノール以外の化合物として、反応副生成物などの不純物が含有されている。不純物としては、ビス−ニトロフェニルスルファニルメタン、ジニトロフェニルジスルフィド、ニトロフェニルスルファニルメタノール等が挙げられる。

上記式（１）で表されるハロメチルチオニトロベンゼンの具体例としては、ｐ−クロロメチルチオニトロベンゼン、ｍ−クロロメチルチオニトロベンゼン、ｏ−クロロメチルチオニトロベンゼン、ｐ−ジクロロメチルチオニトロベンゼン、ｍ−ジクロロメチルチオニトロベンゼン、ｏ−ジクロロメチルチオニトロベンゼン、ｐ−ブロモメチルチオニトロベンゼン、ｍ−ブロモメチルチオニトロベンゼン、ｏ−ブロモメチルチオニトロベンゼン、ｐ−ジブロモメチルチオニトロベンゼン、ｍ−ジブロモメチルチオニトロベンゼンおよびｏ−ジブロモメチルチオニトロベンゼン等が挙げられる。

これらのハロメチルチオニトロベンゼンのうち、ハロメチルチオ２−ニトロベンゼンである、ｏ−クロロメチルチオニトロベンゼン、ｏ−ジクロロメチルチオニトロベンゼン、ｏ−ブロモメチルチオニトロベンゼン、ｏ−ジブロモメチルチオニトロベンゼンを用いるのが好ましい。ハロメチルチオニトロベンゼンとしてハロメチルチオ２−ニトロベンゼンを用いた場合、ニトロチオフェノールとして２−ニトロチオフェノールを製造することができる。

また、ハロメチルチオニトロベンゼンのうち、ハロメチルチオ４−ニトロベンゼンである、ｐ−クロロメチルチオニトロベンゼン、ｐ−ジクロロメチルチオニトロベンゼン、ｐ−ブロモメチルチオニトロベンゼン、ｐ−ジブロモメチルチオニトロベンゼンを用いるのが好ましい。ハロメチルチオニトロベンゼンとしてハロメチルチオ４−ニトロベンゼンを用いた場合、ニトロチオフェノールとして４−ニトロチオフェノールを製造することができる。

なお、ハロメチルチオニトロベンゼンのうち、ハロメチルチオ３−ニトロベンゼンである、ｍ−クロロメチルチオニトロベンゼン、ｍ−ジクロロメチルチオニトロベンゼン、ｍ−ブロモメチルチオニトロベンゼン、ｍ−ジブロモメチルチオニトロベンゼンを用いた場合には、ニトロチオフェノールとして３−ニトロチオフェノールを製造することができる。

本発明のニトロチオフェノールの製造方法において用いられるハロメチルチオニトロベンゼンは何れの製造方法によって得られたものでも使用可能であるが、例えば、ハロニトロベンゼンとメチルメルカプタンとを、塩基と４級アンモニウム塩触媒との存在下、水中または、水と疎水性有機溶媒中、不均一系で反応させることにより、メチルチオニトロベンゼンを得て、これをハロゲン化することにより、ハロメチルチオニトロベンゼンを得ることができる。

上記式（１）で表わされるハロメチルチオニトロベンゼンを加水分解する際に用いる水の使用割合は、特に限定されるものではないが、ハロメチルチオニトロベンゼン１モルに対して、好ましくは１モル以上１００モル以下であり、より好ましくは３モル以上５０モル以下である。前記水の使用割合が、１モル未満の場合、加水分解が不十分になるおそれがあり、１００モルを超える場合、添加量に見合う効果がなく、容積効率が悪くなるおそれがある。

加水分解における反応温度は、好ましくは０℃以上２００℃以下であり、より好ましくは３０℃以上１００℃以下である。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が遅く、経済的でないおそれがあり、２００℃を超える場合、副反応によって生成される副生成物の量が増加し、ニトロチオフェノールの収率の低下の原因となるおそれがある。

加水分解における反応時間としては、通常、約１〜１０時間である。
前記加水分解は、水のみでも可能であるが、有機溶媒を併用するのが好ましい。有機溶媒を併用することによって、ハロメチルチオニトロベンゼンの撹拌状態が良好となるので、ハロメチルチオニトロベンゼンと、反応触媒である酸化合物との接触効率が向上し、反応速度を上げることができる。

前記有機溶媒としては、例えば、メタノールおよびエタノール等の低級アルコール類、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびトリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を挙げることができる。これら有機溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。

前記有機溶媒を併用する場合、その使用量は特に限定されるものではないが、ハロメチルチオニトロベンゼン１００質量部に対して、１０質量部以上１０００質量部以下であることが好ましい。また、前記水と前記有機溶媒との割合は、１：１００〜１００：１であることが好ましく、１：１０〜１０：１であることがより好ましい。

＜精製工程＞
精製工程では、ニトロチオフェノール生成工程において得られた、ニトロチオフェノールを含む混合物から、ニトロチオフェノールを単離して精製する。

精製工程では、まず、前記混合物を、アルカリ化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下でアルカリ処理する。

アルカリ処理は、前記混合物を、アルカリ化合物の水溶液および疎水性有機溶媒とともに撹拌することで行われる。アルカリ処理を行うことによって、ニトロチオフェノールからニトロチオフェノール塩が生成され、ニトロチオフェノール塩は水相に溶解し、副生成物などの不純物は有機溶媒相に溶解する。

アルカリ化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等を挙げることができる。アルカリ化合物は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。特にこれらの中でも、経済性の観点から水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの混合物が好ましい。

アルカリ化合物の使用割合は、ハロメチルチオニトロベンゼン１モルに対して、好ましくは１モル以上２００モル以下であり、より好ましくは２モル以上１００モル以下である。アルカリ化合物の使用割合が１モル未満の場合、ニトロチオフェノール塩の水相への溶解性が充分でなく、収率が低下するおそれがある。アルカリ化合物の使用割合が２００モルを超える場合、添加量に見合う効果がなく経済的でない。

アルカリ化合物の水溶液の濃度は、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、好ましくは１質量％以上３０質量％以下であり、より好ましくは２質量％以上1０質量％以下である。アルカリ化合物の水溶液の濃度が１質量％未満の場合、容積効率が悪化して生産性が低下するので経済的でない。アルカリ化合物の水溶液の濃度が３０質量％を超える場合、ニトロチオフェノール塩が析出し、操作性が困難となるおそれがある。

アルカリ処理に用いられる疎水性有機溶媒としては、生成するニトロチオフェノール塩に対して不活性で、かつ疎水性であれば、特に限定されるものではなく、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ならびにクロロベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。

これらの疎水性有機溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。

アルカリ処理に用いられる疎水性有機溶媒の使用量としては、ハロメチルチオニトロベンゼン１００質量部に対して、１０質量部以上１００００質量部以下であることが好ましく、１００質量部以上１０００質量部以下であることがより好ましい。なお、前記ニトロチオフェノール生成工程において、有機溶媒を用いる場合、当該有機溶媒の使用量を、前記アルカリ処理における疎水性有機溶媒に加えた使用量とするのが好ましい。

アルカリ処理の温度としては、０℃以上５０℃以下であることが好ましい。アルカリ処理の時間としては、通常、０．５時間以上３時間以下である。

アルカリ処理の後、ニトロチオフェノール塩が溶解された水相と、副生成物などの不純物が溶解された有機溶媒相とを分液し、ニトロチオフェノール塩が溶解された水相に対して、酸化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下で酸処理を行う。酸処理を行うことによって、ニトロチオフェノール塩が中和されてニトロチオフェノールとなる。

なお、アルカリ処理し、水相と有機溶媒相とを分液した後、水相に有機溶媒を加えて、分液する洗浄工程を追加してもよい。

洗浄工程に用いる有機溶媒としては、アルカリ処理において用いることのできる疎水性有機溶媒と同様の有機溶媒を挙げることができる。

洗浄工程を行う場合、有機溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、操作性を向上させる観点、および経済性の観点から、通常、ハロメチルチオニトロベンゼン１００質量部に対して１０質量部以上１００００質量部以下である。

酸処理は、ニトロチオフェノール塩が溶解された水相を、酸化合物の水溶液および疎水性有機溶媒とともに撹拌することで行われる。

酸化合物としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、シュウ酸および安息香酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。酸化合物は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。これらの中でも、経済性の観点から塩酸あるいは硫酸、または塩酸および硫酸の混合物が好ましい。

酸化合物の使用割合は、アルカリ処理に用いたアルカリ化合物の使用割合を超えて、酸性となる必要があるとともに、収率を向上させる観点および経済性の観点から、前記アルカリ化合物１等量に対して、好ましくは１等量を超えて２００等量以下、より好ましくは１．１等量以上１００．０等量以下である。酸化合物の使用割合が１等量以下の場合、ニトロチオフェノール塩が中和されずに水相に溶解したままの状態となり、ニトロチオフェノールの収率が低下するおそれがある。酸化合物の使用割合が２００等量を超える場合、添加量に見合う効果がなく経済的でない。

酸化合物の水溶液の濃度は、特に限定されるものではないが、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、好ましくは１質量％以上３５質量％以下であり、より好ましくは５質量％以上２０質量％以下である。酸化合物の水溶液の濃度が１質量％未満の場合、容積効率が悪化して生産性が低下するので経済的でない。酸化合物の水溶液の濃度が３５質量％を超える場合、無機塩等が析出し、操作性が困難となるおそれがある。

酸処理に用いられる疎水性有機溶媒としては、生成するニトロチオフェノールに対して不活性で、疎水性あれば、特に限定されるものではなく、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ならびにクロロベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。これら有機溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。

酸処理に用いられる疎水性有機溶媒の使用量としては、ハロメチルチオニトロベンゼン１００質量部に対して、１００質量部以上１００００質量部以下であることが好ましく、１００質量部以上１０００質量部以下であることがより好ましい。

酸処理の温度としては、０℃以上５０℃以下であることが好ましい。酸処理の時間としては、通常、０．５時間以上３時間以下である。

酸処理の後、水相と、ニトロチオフェノールが溶解された有機溶媒相とを分液し、ニトロチオフェノールが溶解された有機溶媒相に対して、通常の晶析、蒸留、カラム精製等により容易に精製を行う。これらの中でも、工業的に適しており、ニトロチオフェノールが高純度で得られる観点から、晶析によってニトロチオフェノールを精製することが好ましい。

晶析に用いられる有機溶媒としては、ニトロチオフェノールに対して貧溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ヘプタン、ヘキサンおよびシクロヘキサン等が挙げられる。

晶析を行う際の温度は、ニトロチオフェノールの収率を向上させるために、たとえば−５℃以下が好ましい。

本発明のニトロチオフェノールの製造方法によれば、ニトロチオフェノール生成工程で得られた混合物から、効率よくニトロチオフェノールを単離して精製することができるので、ニトロチオフェノールを簡便に高純度（純度９８％以上）で製造することができる。

以下に、実施例により、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。

（ハロメチルチオニトロベンゼンの製造例１）
撹拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却管を備え付けた１リットルの四つ口フラスコに、４−クロロニトロベンゼン１７３．４ｇ（１．１モル）、モノクロロベンゼン１６５．０ｇ（１．４６モル）、および相間移動触媒として５０％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド水溶液１４．３ｇ（０．０２２モル）を仕込んだ。引き続き、撹拌下、約６０℃で、３０質量％メチルメルカプチドナトリウム塩水溶液２８３ｇ（１．２１モル）を２時間かけて滴下し、１時間撹拌した。これを分液後、塩素１４２ｇ（２．１モル）を、５０℃で１時間かけて吹き込み、１時間撹拌した。反応終了後、モノクロロベンゼンを留去し、ｐ−ジクロロメチルチオニトロベンゼン２１２．６ｇを得た。

（実施例１）
上記ハロメチルチオニトロベンゼンの製造例１で得られたｐ−ジクロロメチルチオニトロベンゼンの１９０．５ｇ（０．８モル）を、撹拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却管を備えた２リットル四つ口フラスコに仕込み、水５００ｇ（２７．８モル）およびモノクロロベンゼン４００ｇ（３．５６モル）を加え、１００℃で３時間撹拌して加水分解を行い、４−ニトロチオフェノールを含む混合物を得た。

この混合物に、１０質量％の水酸化ナトリウム水溶液６４０ｇ（１．６モル）およびモノクロロベンゼン１６５ｇ（１．４６モル）を加え、２０℃で３０分間撹拌した。これを分液後、洗浄工程として、水相にモノクロロベンゼン１６５ｇ（１．４６モル）を添加し、再度、分液した。得られた水相に３５質量％の塩酸水２００．２ｇ（１．９モル）およびモノクロロベンゼン４００ｇを加え、２０℃で３０分間撹拌した。これを分液後、有機溶媒相にヘプタンを添加して４−ニトロチオフェノールの晶析を行い、４−ニトロチオフェノール７２．０ｇを得た。この４−ニトロチオフェノールの純度は、高速液体クロマトグラフィーによる分析で９８％であった。また、４−ジクロロメチルチオニトロベンゼンに対する４−ニトロチオフェノールの収率は５８％であった。

Claims (5)

1. 下記式（１）；
   

   

   （式中、ｎは１または２の整数であり、Ｘはハロゲン原子を示す。ｎが２のときのＸで示されるハロゲン原子は、同一であってもよく、異なるものであってもよい。）
   で表されるハロメチルチオニトロベンゼンを加水分解し、
   下記式（２）；
   

   

   で表されるニトロチオフェノールを含む混合物を得るニトロチオフェノール生成工程と、
   前記混合物を、アルカリ化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下でアルカリ処理した後、水相と有機溶媒相とを分液し、前記水相に対して、酸化合物の水溶液と疎水性有機溶媒との存在下で酸処理を行い、前記混合物からニトロチオフェノールを単離して精製する精製工程とを含むことを特徴とするニトロチオフェノールの製造方法。
2. 前記アルカリ化合物は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの少なくともいずれか一方を含むことを特徴とする請求項１に記載のニトロチオフェノールの製造方法。
3. 前記酸化合物は、塩酸および硫酸の少なくともいずれか一方を含むことを特徴とする請求項１または２に記載のニトロチオフェノールの製造方法。
4. 前記ニトロチオフェノール生成工程では、
   前記式（１）で表されるハロメチルチオニトロベンゼンとして、ハロメチルチオ２−ニトロベンゼンを用い、
   前記式（２）で表されるニトロチオフェノールとして２−ニトロチオフェノールを含む混合物を得ることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載のニトロチオフェノールの製造方法。
5. 前記ニトロチオフェノール生成工程では、
   前記式（１）で表されるハロメチルチオニトロベンゼンとして、ハロメチルチオ４−ニトロベンゼンを用い、
   前記式（２）で表されるニトロチオフェノールとして４−ニトロチオフェノールを含む混合物を得ることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載のニトロチオフェノールの製造方法。