JP2012022002A - 循環腫瘍細胞を用いる転移性乳癌患者の療法中の各追跡期間ポイントでの無増悪および全生存を予測する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Cell Spotter(登録商標)Systemを用いて血中のCTCを計数する。該システムは上皮細胞を免疫磁気的に濃縮し、該細胞を蛍光標識し、CTCを同定および定量する。末梢血液腫瘍負荷で検出されたCTCの絶対数は、部分的に、生存、増悪までの時間および療法に対する応答の予測における因子である。患者の生存の平均時間は、7.5mlの血液当たり(5)のCTCの閾値数に依存する。転移癌におけるCTCの検出は、転移癌を有する患者における新規な診断要素を表し、血液中の腫瘍細胞の存在の生物学的役割を示唆し、CTCの検出が将来的な療法臨床試験の適当な代理マーカーと考えられ得ることを示している。
【選択図】なし
Description
これは、2003年2月27日付で出願した仮出願第60/450,519号および2003年11月25日付で出願した仮出願第60/524,759号の優先権を主張する2004年2月26日付で出願したPCT/US04/005848(WO 2004/076643)の優先権を主張する非仮出願である。
本発明は、一般的に、血中の形態的に無傷の循環腫瘍細胞(CTC)の存在に基づく、転移癌患者の癌予後および生存に関する。より詳細には、転移性乳癌患者の7.5mlの血液中の循環腫瘍細胞の存在を疾患増悪までの時間および生存性と相関付ける、診断方法、試薬および装置を記載する。循環腫瘍細胞は、約5ないし50mlの末梢血液中の1または2個の癌細胞を単離およびイメージングすることができる高感度な方法によって決定し、腫瘍細胞数のレベルと治療の間の腫瘍細胞数における増加を、増悪までの時間、死亡までの時間および療法に対する応答と相関付ける。
癌および癌転移の複雑性ならびに長年にわたる癌患者を治療することにおける失敗に基づいて、治療をガイドするための診断テストを開発し、転移または再発に対するかかる治療の効果をモニターすることに多くの試みがなされている。
悪性前立腺癌細胞の存在を判定する1のアプローチは、血中のPSAからのメッセンジャーRNAの発現について試験されている。これは、血液試料から全mRNAを単離し、逆転写PCRを行うという面倒な手順を介して行われている。血中の離脱した細胞の存在といずれの患者がより活発な治療からの恩恵を受けるかを同定する能力との間の有意な相関は全く記載されていない(Gomella LG., J of Urology, 158: 326-337 (1997))。加えて、この技術を用いて、偽陽性が観察される場合もある。追加された欠点も存在する。それは、試料サイズに基づくこの技術の感度に対して、有限の実際的な限界が存在するということである。典型的には、試験は、シグナルを検出する前に、1腫瘍細胞/血液0.1ml(血液1ml中の約10個の腫瘍細胞)の実際的感度下限に対応する、干渉する赤血球から単離した105ないし106細胞に対して行う。より高感度は、血液から単離された腫瘍細胞中のhK2 RNAを検出することによって示唆されている(米国特許第6,479,263号;米国特許第6,235,486号)。
血中における無傷の腫瘍細胞の検出は、その原発性腫瘍の切除を受けた癌患者における再発転移疾患への直接的な関連を提供する。残念ながら、悪性細胞の同じ広がりは、従来の腫瘍病期分類手順によって見落され続けている。最近の研究は、癌患者の骨髄中の単一のカルシノーマ細胞の存在が転移再発の独立した予後因子であることを示している(Diel IJ, Kaufman M, Goerner R, Costa SD, Kaul S, Bastert G. Detection of tumor cells in bone marrow of patients with primary breast cancer: a prognostic factor for distant metastasis. J Clin Oncol, 10: 1534-1539, 1992)。しかし、これらの侵入的技術は、血中のばら播かれた上皮腫瘍細胞の検出と比較して、ルーチンまたは多重の臨床アッセイには望ましくないまたは受け入れられないように考えられる。
本発明の最も広い態様下、一貫性が維持される限り、試料の収集および操作に制限は存在しない。従って、細胞は当該技術分野で知られている方法によって得ることができる。
Cell Prep(商標)を用いた循環サイトケラチン陽性細胞の計数
サイトケラチン陽性細胞は、全血の7.5ml試料を用いて細胞保存システムによって単離する。上皮細胞特異的な免疫磁気流体を添加し、20分間インキュベートする。20分間の磁気分離後に、免疫磁気結合した抗体に結合した細胞を試験管の壁に磁気的に保持する。次いで、未結合の試料を吸引し、等張溶液を添加して試料を再懸濁する。核酸色素、サイトケラチン(上皮細胞のマーカー)に対するモノクローナル抗体およびCD45(広スペクトルの白血球マーカー)を試料と一緒に15分間インキュベートする。磁気分離後に、未結合画分を再度吸引し、結合および標識した細胞を0.2mlの等張溶液に再懸濁する。試料を、蛍光顕微鏡検鏡するために、細胞提示チャンバーにおいて懸濁し、その磁場が磁気標識した細胞に向いている磁気装置に入れる。細胞は自動的に同定され;当該システムによって対照細胞が計数され;一方、示したチェックリストを用いる計数のために操作者に候補循環癌細胞が提示される(図1)。
腫瘍負荷の評価:ラジオグラフィーイメージ分析とCTCの絶対数との間の比較
転移病変のラジオグラフィー測定を最近使用して、転移疾患を有する癌患者における腫瘍負荷が評価されている。一般的に、最大の病変を測定し、合算して腫瘍負荷が得られる。乳癌患者における肝臓転移の二次元測定の例を図2Aに図示する。血流中の腫瘍負荷を測定する必要性を図示するモデルを、実際の活性腫瘍負荷の測定として、したがって疾患の全体活性のより良好な測定として図2Bに図示する。CTCの絶対数がイメージングによって測定した腫瘍の寸法と相関するかを決定するために、MBCを有する患者における予測試験を行った。
腫瘍負荷の評価:ラジオグラフィーイメージにおける変化とCTCの絶対数における変化との間の比較
ラジオグラフィーイメージングは、特定の疾患が治療に応答しているか、安定化しているか、または増悪しているかを評価するための最近の標準である。ラジオグラフィー測定間の間隔は、意味のある結果を得るために少なくとも3箇月としなければならない。従って、治療サイクルの間の早期の療法に対する応答を予想し得る試験は、転移疾患について治療した患者の管理を改善して、クウォリティー・オブ・ライフを潜在的に向上し、かつ、生存を潜在的に改善し得るであろう。この試験においては、MBCについて新たな系統の治療を開始した患者を評価して、CTC数における変化がイメージングによって測定した患者状態における変化と相関するかを決定した。
治療のガイドとしての、MBCについて処理した患者におけるCTC数における傾向
MBCを有する患者における試験を行い、CTC数の変化における明らかな傾向がMBCについて治療した患者において観察し得るか、および、MBCを有する患者の治療の最適化に治療する医師をガイドするために、かかる傾向に単純なルールを適用し得るかを決定した。
療法の開始前のPFSおよびOSの予測
療法の開始前のCTCレベルを無増悪生存(PFS)および全生存(OS)と関連付ける実験を行い、それによって≧5 CTC/7.5mlの閾値を用いた。
転移性乳癌患者の療法中の各追跡時間ポイントでのPFSおよびOSの予測
CTCをさらなる指定された間隔で処置経過にわたり連続的に評価した。その結果は、引き続いての「全ての」追跡時間ポイントでのCTCレベルの評価が、臨床転帰を正確かつ再現可能に予測した。上昇したCTCから非上昇レベル(<5CTC/7.5mL)に転換した患者は、そのCTCが上昇しなかったものに同様であるPFSおよびOSを示した。これは、<5個のCTCを有する患者が治療に応答する、および/または比較的無痛性疾患を有するのいずれかのようであることをしめすであろう。対照的に、非上昇のCTCレベルから上昇したCTCレベルに転換した患者のOSは減少したが、上昇したCTCレベルを常に示した患者のOSほど短くなかった。
Claims (30)
- 療法中のいずれかのポイントでの患者における全生存予後診断のための方法であって、
a)該患者から生物学的標本を得、ここに、該標本は、稀少細胞を含有することが疑われる混合細胞集団を含み;
b)該標本の画分を富化し、ここに、該画分は稀少細胞を含有し;
c)無傷である該稀少細胞の構造の完全性を確認し;次いで
d)該無傷の稀少細胞を分析して、患者生存を決定し、ここに、該分析は、事前決定された統計的関連性に基づいて、該患者の無傷の稀少細胞計数と該全生存予後診断とを関連させることを含むことを特徴とする該方法。 - 循環する該稀少細胞が、内皮細胞、母体循環中の胎児細胞、細菌細胞、心筋細胞、上皮細胞、ウイルス感染細胞およびその組合せよりなる群からのものであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該画分が免疫磁気的富化により得られ、該標本を、他の集団の実質的な排除のために、該稀少細胞に特異的に結合する生体特異的リガンドに結合する磁気粒子と混合し、次いで、標本−磁気粒子混合物を磁場に付して、磁気粒子に結合した稀少細胞が富化された細胞懸濁物を生成することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該生体特異的リガンドが、上皮細胞表面抗原に対して指向された抗体であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該稀少細胞が、該上皮細胞表面抗原としてEpCAMを有することを特徴とする請求項4記載の方法。
- 該構造の完全性が、免疫組織化学的手順、RT−PCR手順、PCR手順、FISH手順、フローサイトメトリー手順、イメージサイトメトリー手順およびその組合せよりなる群から選択された手順によって決定されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該分析が最後の追跡期間中に生じる該無傷の稀少細胞計数の変化に基づいて、該生存予後診断を示すことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該分析が閾値数に対するCTC数の測定に基づき、該閾値を超えるかまたは等しい該測定が、低い該生存予後診断を示すことを特徴とする請求項7記載の方法。
- 該閾値が5個の循環する腫瘍細胞であることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 該生存予後診断が、転移性乳癌患者、転移性前立腺癌患者、膀胱癌患者、転移性結腸癌患者およびその組合せよりなる群からの該患者のために決定される請求項1記載の方法。
- 療法中のいずれかのポイントでの患者における全生存を評価するための稀少細胞分析システムであって、
a)該患者からの生物学的標本中の細胞を安定化する手段、ここに、該手段は、該標本中の稀少細胞の特徴的な決定因子を保存し;
b)該標本の画分を富化する手段、ここに、該画分は、無傷の稀少細胞を含有し;
c)該無傷の稀少細胞の構造の完全性を確認する手段;および
d)該無傷の稀少細胞を分析する手段、ここに、該手段は、事前決定された統計的関連性に基づいて、該無傷の稀少細胞計数と該全生存とを相関させることを含む該システム。 - 該安定化手段が、抗凝固剤、安定化剤およびその組合せよりなる群から選択されることを特徴とする請求項11記載の稀少細胞分析システム。
- 該富化手段が、免疫磁気、密度遠心およびその組合せよりなる群からのものである請求項11記載の稀少細胞分析システム。
- 該確認手段が、免疫組織化学的手段、RT−PCR手段、PCR手段、FISH手段、フローサイトメトリー手段、イメージサイトメトリー手段およびその組合せよりなる群からのものである請求項11記載の稀少細胞分析システム。
- 該分析手段が、カプラン−メイヤー分析、コックス比例ハザード回帰分析およびその組合せよりなる群からのものである請求項11記載の稀少細胞分析システム。
- 療法中のいずれかのポイントでの患者における疾患増悪までの時間を評価する方法であって、
a)該患者から生物学的標本を得、ここに、該標本は、稀少細胞を含有することが疑われる混合細胞集団を含み;
b)該標本の画分を富化し、ここに、該画分は、該稀少細胞を含有し;
c)無傷である該稀少細胞の構造の完全性を確認し;次いで
d)該稀少細胞を分析して、疾患増悪までの時間を決定し、ここに、該分析は、事前決定された統計的関連性に基づいて、該患者の無傷の稀少細胞計数と疾患増悪までの該時間を相関させることを特徴とする該方法。 - 循環する該稀少細胞が、内皮細胞、母体循環中の胎児細胞、細菌細胞、心筋細胞、上皮細胞、ウイルス感染細胞およびその組合せよりなる群からのものであることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該画分が免疫磁気的富化により得られ、該標本を、他の集団の実質的な排除のために、該稀少細胞に特異的に結合する生体特異的リガンドに結合する磁気粒子と混合し、次いで、標本−磁気粒子混合物を磁場に付して、磁気粒子に結合した稀少細胞が富化された細胞懸濁物を生成することを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該生体特異的リガンドが、上皮細胞表面抗原に対して指向された抗体であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該稀少細胞が、該上皮細胞表面抗原としてEpCAMを有することを特徴とする請求項19記載の方法。
- 該構造の完全性が、免疫組織化学的手順、RT−PCR手順、PCR手順、FISH手順、フローサイトメトリー手順、イメージサイトメトリー手順およびその組合せよりなる群から選択された手順によって決定されることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該分析が、最後の追跡期間中に生じる該無傷の稀少細胞計数の変化に基づいて、疾患増悪までの時間を示すことを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該分析が閾値数に対するCTC数の測定に基づき、該閾値を超えるかまたは等しい該測定が、疾患増悪までの少ない時間を示すことを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該閾値が5個の循環する腫瘍細胞であることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 該増悪までの該時間が、転移性乳癌患者、転移性前立腺癌患者、膀胱癌患者、転移性結腸癌患者およびその組合せよりなる群からの該癌患者のために決定されることを特徴とする請求項16記載の方法。
- 療法中のいずれかのポイントでの患者における疾患増悪までの時間を評価するための稀少細胞分析システムであって、
a)該患者からの生物学的標本中の細胞を安定化する手段、ここに、該手段は、該標本中の稀少細胞の特徴的な決定因子を保存し;
b)該標本の画分を富化する手段、ここに、該画分は、無傷の稀少細胞を含有し;
c)該無傷の稀少細胞の構造の完全性を確認する手段;および
d)該無傷の稀少細胞を分析するための手段、ここに、該手段は、事前決定された統計的関連性に基づいて、該無傷の稀少細胞計数と疾患増悪までの該時間とを相関させることを含む該システム。 - 該安定化手段が、抗凝固剤、安定化剤およびその組合せよりなる群からのものである請求項26記載の稀少細胞分析システム。
- 該富化手段が、免疫磁気、密度遠心およびその組合せよりなる群からのものである請求項26記載の稀少細胞分析システム。
- 該確認手段が、免疫組織化学的手段、RT−PCR手段、PCR手段、FISH手段、フローサイトメトリー手段、イメージサイトメトリー手段およびその組合せよりなる群からのものである請求項26記載の稀少細胞分析システム。
- 該分析手段が、カプラン−メイヤー分析、コックス比例ハザード回帰分析およびその組合せよりなる群からのものである請求項26記載の稀少細胞分析システム。
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