JP2011530577A - 蛍光エマルジョン - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
現在のところ、蛍光分子は、検討される組織中にそれ自体ではなく、光学プローブの形態で注入される。この光学プローブは、一般的に、例えば、有機蛍光体、ランタニド錯体、あるいは発光半導体ナノクリスタル(CdSe、CdTe、InP、Siなどのような「量子ドット」)であり得る蛍光分子からなる分子の集まりである。
a)特定の生物学的工程をイメージングすることができる生物学的リガンド。そのようなリガンドとしては次のものが挙げられる:
i)生物学的ターゲティングリガンド:それは、ある細胞(例えば、S. Achilefuによる文献(Technology in Cancer Research & Treatment, 2004, 3, 393-408)に記載される腫瘍細胞)またはある器官の特異的認識を可能にする生物学的物質(抗体、ペプチド、糖類など)または化学的物質(例えば、葉酸)である、
c)「集合ベクター(assembly vector)」:これは、蛍光ラベルおよび/または生物学的ターゲティングリガンドおよび/またはステルス剤および/または1以上の他の機能性(例えば、薬物送達、他のイメージング様式、治療機能)を集めることを可能にできる物質である。
しかしながら、蛍光ラベルなしのヒトまたは動物の組織は、内因性の蛍光または自己-蛍光と呼ばれる固有の蛍光を有し、それは偽性(spurious)シグナルを付加する。励起または不完全に遮断された励起の非弾性散乱も偽性シグナルを生み出す。
最後に、現在のところ、蛍光分子(蛍光ラベル)が有機体に送達されるとき、存在する光学プローブは測定することができない。
例えば、それはヒトもしくは動物における薬物の送達、または植物における農薬の送達、またはこのヒト、動物もしくは植物の特定の器官、あるいはこれらの細胞、組織もしくは器官の代表的な合成媒体における細胞もしくは組織における薬物の送達をモニターすることであり得る。
また一方、光学蛍光イメージングは、ナノ粒子のサイズにおける進展をモニターするため、またはこれらのナノ粒子が破裂するときを知るため、またはラベルの放出速度を測定するために、ナノエマルジョンを研究するのにも用いられ得る。
本発明の蛍光エマルジョンの第二の好ましい実施態様において、アクセプターラベルは光エネルギーの形態でドナーラベルによってもたらされる光エネルギーを全く再放出しないかまたはほとんど再放出しない。
本発明の蛍光エマルジョンの全ての実施態様において、波長λ1、λ2およびλ3は、両端を含んで640〜900 nmの間である。
本発明の蛍光エマルジョンの全ての実施態様の第一の変形において、ドナー蛍光ラベルおよびアクセプターラベルは、それぞれ互いに独立して、親油性または両親媒性であり、油相小滴中にカプセル化されることによって密接して保たれる。
この第一の変形の別の好ましい実施態様において、ドナー蛍光ラベルは、1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドトリカルボシアニン アイオダイド(DiR)およびアクセプターラベルはインドシアニングリーン(ICG)である。
本発明の蛍光エマルジョンの全ての実施態様の第三の変形において、ドナー蛍光ラベルまたはアクセプターラベルのいずれかは、界面活性剤分子に結合することによって油相小滴/水相の界面に結びつけられ、他方は油相小滴中にカプセル化されている。
この変形および第一の実施態様において、界面活性剤分子に結合するラベルは、共有結合により、これらの界面活性剤分子に結合する。
本発明は、ホスト媒体中の関心ある薬物または物質の送達をモニターするためのラベル化試薬の製造のための、本発明により蛍光エマルジョンの使用も提案する。
本発明は、本発明による蛍光エマルジョンおよびドナー蛍光ラベルかまたはアクセプターラベルのいずれかに結合した関心ある薬物または物質を含むホスト媒体中の関心ある薬物または物質の送達をモニターするためのラベル化試薬も提案する。
本発明は、以下の説明的記載を読むと、よりよく理解されるであろうし、それらの他の特徴的有利性がより明確になるであろう。
ミセルは、自己集合した界面活性剤の凝集物からなり、直径数ナノメートルである。該界面活性剤は、それらの親水性部分を外部(溶媒)に向け、それらの疎水性鎖をミセルの中心へ向けるようにして組織化される。
したがって、特許出願US 2005/00079131は、油滴が10〜200 nmの間の平均直径を有し、それが用語のナノエマルジョン、またはミニエマルジョンもしくは超微細エマルジョン、あるいはサブミクロンエマルジョンの一般的に許容される定義に対応し、蛍光体が油滴を囲む界面活性剤の層内に存在し、該エマルジョンが安定化されることを可能にする、水中油型のエマルジョンを記載している。この特許出願において、蛍光体は補助的イメージング剤であるという事実は別として、主のイメージング剤は大きい原子数(Z)を有する成分であり、この蛍光体は、蛍光体によって放出される光エネルギーを吸収する別のラベルとの組み合わせで用いられていない。
1) アクセプターラベルがドナー蛍光ラベルによって放出される波長の範囲で吸収するとき;および
2) ドナー蛍光ラベルとアクセプターラベルが、一緒に直接結合しないで、互いに接近しているとき
が満たされるときに起こる。
これらの油は、初めて圧搾したもの、精製またはエステル交換された(interesterified)油であり得る。
本発明において好ましい両親媒性界面活性剤はレシチンである。
本発明のエマルジョンは、両親媒性界面活性剤と組み合わせた、可溶化脂質を含む。可溶化脂質は、大量の界面活性剤、特に両親媒性界面活性剤が溶解するのを可能にする。
0重量%〜20重量%のC8 脂肪酸、0重量%〜20重量%のC10 脂肪酸、10重量%〜70重量%のC12 脂肪酸、5重量%〜30重量%のC14 脂肪酸、5重量%〜30重量%のC16 脂肪酸および5重量%〜30重量%のC18 脂肪酸を含む、飽和脂肪酸のグリセリドが好ましい。
上記のように、本発明のエマルジョンに用いることができるラベルの性質は、それらが蛍光イメージングと共存できるという条件で、重要でなく、もし、それらがヒトまたは植物の組織で用いられる場合は、それらは640〜900 nmの間の波長で吸収および放出するという条件およびドナー蛍光ラベル放出とアクセプターラベル吸収の間でスペクトル交換があるとの条件である。
少なくとも一つのラベルは蛍光ラベル、すなわち蛍光体でなければならない。
本発明の好ましい実施形態によれば、蛍光体は、ジアルキルカルボシアニンの両親媒性誘導体から選択される。
そのようなステルス性補助界面活性剤は、好ましくは、親水性部分がポリエチレンオキシド鎖(PEOまたはPEG)で完全にまたは部分的に構成され、そのPEO単位の数が好ましくは2〜500の間の範囲である両親媒性分子である。ステルス性補助界面活性剤はまた、例えば、デキストランのような多糖類化合物であり得る。
- Aは、両親媒性グラフト補助界面活性剤(CoTA)の親油性部分であり、
- X1およびX2は、同一であるか、または異なって、前記補助界面活性剤(CoTA)の親水性部分を構成し、例えば、N、O、PおよびSから選択される1以上のヘテロ原子、および/または、例えば、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシもしくはアリール基から選択される1以上の基、またはエーテル、エステル、アミド、カルボニル、カルバメート、尿素、チオ尿素およびジサルファイド官能基から選択される1以上の官能基で任意に置換、挿入および/または終結されてもよい飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝鎖状の炭素ベースの鎖から選択されるフレキシブルスペーサーアームで構成され;
- Y1およびY2は、同一であるか、または異なって、それぞれX1およびB1、X2およびB2に共有結合で結合し得る化学基から選択され;
- nは、1〜20の間(境界値を含む)の整数であり;
- qは、0または1に等しい整数であり;
- mは、0〜20の間(境界値を含む)の整数であるが、q =0の場合、m =0と理解され;
- pは、0〜10の間(境界値を含む)の整数であり;
- Rは、0〜10の間(境界値を含む)の整数である]
の化合物から選択される。
上記の式(I)の化合物のスペーサーアームX1およびX2を構成するCoTAの親水性部分は、ポリオキシエチレンまたはデキストラン単位で構成される鎖から特に選択され得る。
- 結果としてアミド結合が形成される、アミンおよび例えばN-スクシンイミジル基で活性化されるエステルの反応;
- 結果としてオキシム結合が形成される、オキシアミンおよびアルデヒドの反応;および
- 結果としてチオエーテル結合が形成される、マレイミドおよびチオールの反応、
から得られる共有結合が特に挙げられる。
i)ペプチド、例えば、RGDペプチド(直鎖状または環化)、それらの誘導体およびそれらのアナログ(例えば:オクテオトレート(octeotrate)ペプチド、ソマトスタチンのアナログ、ボンベシン、ニューロテンシン、EGF、VIPなどのアナログ);タンパク質、抗体、それらの誘導体またはそれらのアナログ;グルコースのような単糖類、オリゴ糖類、多糖類、それらの誘導体およびそれらのアナログ;オリゴヌクレオチド、DNA、それらの誘導体およびそれらのアナログ;ターゲティング活性が関心ある領域の細胞表面において過剰発現する受容体によるこれらのリガンドの分子認識による、葉酸エステル、ビスホスフォネートパミドロネートおよび有機金属錯体のような有機分子のようなある細胞を特異的に標的とすることができる生物学的リガンド;
a)溶媒の蒸発後に、分散相のための均質な油性プレミックスを得るように、例えば、クロロホルムのような有機溶媒中に種々の生体適合性の油性成分を混合することからなる、エマルジョンの分散相のための油性プレミックスの調製。ドナー蛍光ラベルおよび/またはアクセプターラベルが親油性でかつ油滴中にカプセル化できるとき、それらはこの油性プレミックスに加えられ、均質に混合される。可溶化脂質も油性プレミックスに、ラベルと同時かまたは別々のいずれかで加えられる。ドナー蛍光ラベルおよび/またはアクセプターラベルが、両親媒性であり、かつ油相中での十分な溶解性を有するとき、それらはこの工程a)に統合される;
− ラベルまたはラベル類が親油性であるとき、それらは油性プレミックスに加えられ、エマルジョンが形成されるとすぐに油滴中にカプセル化されるであろう;
− ラベルまたはラベル類が親水性であるとき、それらは水性の連続相に加えられ、最終のエマルジョン中で界面活性剤分子に結合するであろう;そして
− それらが両親媒性であるとき、それらが最も可溶性である相によって、油相または水性の連続相に加えられる。もしそれらが十分な親油性を有すれば、それらの油相での良好な溶解性のために、油相に加えられるとき、エマルジョンが形成されるとすぐにエマルジョンの油滴中にカプセル化されるであろう;あるいは、それらは、それらの親油性部分により油滴の膜に結合するであろう、一方、それらの親水性部分は界面活性剤の層中に存在するであろう。
それゆえ、本発明の第2の主題は、本発明によりかつ上記の少なくとも1つの蛍光エマルジョンを含むことを特徴とする、関心ある活性をモニターするためのラベル化試薬である。
本発明の1つの特定の好ましい実施態様によれば、該試薬はインビボの診断試薬である。
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲的蛍光イメージングにより、動物、任意にヒトにおける癌性細胞の検出;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲的蛍光イメージングにより、動物、任意にヒトにおけるアテローム斑の検出;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲的蛍光イメージングにより、動物、任意にヒトにおける酵素的過程のインビボモニタリング;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲的蛍光イメージングにより、動物における遺伝子発現のインビボモニタリング;
- 蛍光イメージングにより、好ましくは非侵襲的蛍光イメージングにより、動物における治療の評価;あるいは
- ホスト媒体における、薬物または関心ある活性成分もしくは物質の生体内分布、それらの調節された送達、およびそれらの有効性のモニタリング
を可能にする。用語「ホスト媒体」は、意図されたターゲットへの分布もしくは送達がモニターされ得る、ヒト、動物、植物またはその他のあらゆる合成もしくは天然の媒体を意味すると理解される。
本エマルジョンが、ヒトまたは動物の組織における光学蛍光イメージングに用いられるとき、ドナー蛍光ラベルは、640〜900 nmの間の波長範囲で放出および吸収しなければならず、そして、アクセプターラベルはこの同じ範囲で吸収しなければならない。アクセプターそれ自身が蛍光性であるとき、それはこの波長範囲で放出しなければならない。さらに、この場合、好ましくは、油滴は両端を含んで10〜200 nmの間の平均直径を有する。
本発明のエマルジョンの使用は、多くの利点を与える。
このようにして、所望のシグナル/偽性シグナルの比が改善される。
したがって、多重化を行うために、異なった情報を得ること、すなわち、特定の領域を異なってラベルすることが可能となる。
薬物(もしくは物質)またはフリーのラベルが小滴から離れるとき、ドナー蛍光ラベルの蛍光が再び現れる。
しかしながら、各成分−薬物もしくは物質、ドナー蛍光ラベルおよびアクセプターラベル−に対して、油滴内、界面活性剤により直接または間接的に油滴膜に結合しているの3つの配置が可能である。
このペアにおいて、ドナー蛍光ラベルは、1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドジカルボシアニン過塩素酸塩(DiD)であり、それは親油性あり、アクセプターラベルは、1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドトリカルボシアニン アイオダイド (DiR)であり、それもまた親油性である。
ドナー蛍光ラベルおよびアクセプターラベルのそれぞれの濃度に関しては、これらの濃度が少なくとも互いに等しくなければならないことは、当業者に明確であろう。
しかしながら、2つのラベルの接近をさらに改善するため、およびアクセプターラベルそれ自身が蛍光ラベルであるとき、アクセプターラベルの蛍光シグナルを増加するためにも、本発明のエマルジョンにおいて、ドナー蛍光ラベルの濃度より10〜20倍のアクセプターラベル濃度を用いることが好ましい。
Claims (16)
- 少なくとも1つの油相の小滴が分散されている、少なくとも1つの水性の連続相を含み、該油相の小滴が界面活性剤の層により安定化されている、
− 波長λ1で吸収し、λ1と異なる波長λ2で放出するドナー蛍光ラベル、およびドナー蛍光ラベルの放出波長λ2で吸収するアクセプターラベルから形成される、互いに異なる少なくとも1対のラベルを含むこと;
− ドナー蛍光ラベルおよびアクセプターラベルが、油相小滴中にそれらの1つをカプセル化すること、および油相小滴/水相の界面にそれらの他方を結合するか、または油相小滴中にそれらの他方をカプセル化することのいずれかにより、密接して保たれること;および
− それが少なくとも1つの両親媒性界面活性剤および少なくとも1つの可溶化脂質を含むこと
を特徴とする、水中油型蛍光エマルジョン。 - アクセプターラベルが、波長λ1およびλ2と異なる波長λ3を有する光エネルギーの形態で、ドナー蛍光ラベルによって放出される光エネルギーを再放出することを特徴とする、請求項1に記載の蛍光エマルジョン。
- アクセプターラベルが、光エネルギーの形態でドナーラベルによりもたらされる光エネルギーを全く再放出しないかまたはほとんど再放出しない、請求項1に記載の蛍光エマルジョン。
- 波長λ1、λ2およびλ3が、両端を含んで640〜900 nmの間であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載の蛍光エマルジョン。
- 油相小滴が両端を含んで10〜200 nmの間の平均直径を有することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の蛍光エマルジョン。
- ドナー蛍光ラベルおよびアクセプターラベルが、互いに独立して、親油性または両親媒性であり、それらが油相小滴中にカプセル化されることによって、密接して保たれることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1つに記載の蛍光エマルジョン。
- ドナーラベルまたはアクセプターラベルのいずれかが、両親媒性であり、かつ油相小滴の膜に直接結合することによって、油相小滴/水相の界面に結びつくことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1つに記載の蛍光エマルジョン。
- ドナー蛍光ラベルまたはアクセプターラベルのいずれかが、両親媒性界面活性剤分子に結合することによって、油相小滴/水相の界面に結びつくことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1つに記載の蛍光エマルジョン。
- 界面活性剤分子に結合するラベルが、共有結合によってこれらの界面活性剤分子に結合することを特徴とする、請求項8に記載のエマルジョンの使用。
- 両親媒性界面活性剤分子に結合するラベルが、ジサルファイドブリッジまたはペプチドブリッジまたはヒドラゾン結合によって、これら両親媒性界面活性剤分子に結合することを特徴とする、請求項8に記載の蛍光エマルジョン。
- ドナー蛍光ラベルが1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドジカルボシアニン過塩素酸塩(DiD)であり、アクセプターラベルが1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドトリカルボシアニン アイオダイド(DiR)であることを特徴とする、請求項6に記載の蛍光エマルジョン。
- ドナー蛍光ラベルが1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドトリカルボシアニン アイオダイドであり、アクセプターラベルがインドシアニングリーン(ICG)であることを特徴とする、請求項6に記載の蛍光エマルジョン。
- ホスト媒体中の関心ある薬物または物質の送達をモニターするためのラベル化試薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか1つに記載の蛍光エマルジョンの使用。
- ラベル化試薬が、請求項1〜12のいずれか1つに記載のエマルジョン、および油相小滴中にカプセル化された関心ある薬物または物質を含むことを特徴とする、ホスト媒体中の関心ある薬物または物質の送達をモニターするためのラベル化試薬。
- ラベル化試薬が、請求項1〜12のいずれか1つに記載のエマルジョン、およびドナー蛍光ラベルまたはアクセプターラベルのいずれかに結合した関心ある薬物または物質を含むことを特徴とする、ホスト媒体中の関心ある薬物または物質の送達をモニターするためのラベル化試薬。
- 光学蛍光イメージング用のラベル化試薬を製造するための、請求項1〜12のいずれか1つに記載の蛍光エマルジョンの使用。
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