JP2011529884A - テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物およびそれらの使用 - Google Patents
テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(式中、
Hyは6員芳香族複素環、5員芳香族複素環または5員複素環であり、
該Hyは少なくとも1つの窒素原子を有し、該Hyは炭素原子によってテトラヒドロピリジニルまたはジヒドロピロリル環に結合し、
R1は該Hy環の炭素原子に結合し、かつ
a)−C(=W)NR3R4、
b)−C(=O)OR5、
c)−NR6−C(=O)R7、
d)シアノ、
e)ヒドロキシアルキル、および
f)5員含窒素芳香族複素環式基または5員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されていてもよい、
からなる群から選択され、
ここでWはOまたはNR14であり、
R14は水素またはアルキルであり、
R3、R4およびR7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から各々独立して選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は水素またはアルキルであり、
R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、
mは0、1、2または3であり、
nは0または1であり、
Xは−CHR8−または−C(=O)−であり、
R8およびR9はともに水素であるか、一緒になって−(CH2)p−架橋を形成し、
ここでpは2、3または4であり、
ZはZ1またはZ2であり、
ここでZ1は−SO2−R10であり、
ここでR10はC3〜C12アルキル、ハロ(C3〜C12)アルキル、C5〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルキルアルキル、C5〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、芳香族複素環アルキル、アリールアミノ、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
Z2は−C(R11R12)R13であり、
ここでR11およびR12は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、
R13はアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。)
本発明のこの態様において有用な化合物の1群は、Xが−CHR8−であり、R8が水素である場合、以下の条件つきで上述の式Iの化合物を包含する:
1)R11およびR12がともに水素であり、R13がアリールまたはアリールアルキルである場合、R13のアリール部分は少なくとも1つのハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されている、または
2)Hyがピリジン−2−イルであるとき、R1は置換されていてもよい2−アミノフェニルアミノカルボニルまたは2−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル以外である。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、nが0(ジヒドロピロリル)である式Iの化合物である。
1つの実施態様において、本発明に有用なテトラヒドロピリジニル化合物は、nが1であり、Xが−CHR8−であり、R8およびR9がともに水素である式Iの化合物、すなわち、式II:
(Hy、R1、R2、Zおよびmは前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、Hy、R1、R2、Z、mおよびpは前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
さらなる実施態様において、本発明に有用な化合物は、pが4である式IIIの化合物である。
1つの実施態様において、本発明に有用なテトラヒドロピリジニル化合物は、nが1であり、Xが−C(=O)−であり、R9が水素である式Iの化合物、すなわち、式V:
(式中、Hy、R1、R2、Zおよびmは前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、Hy、R1、R2、Zおよびmは前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、Hy、R1、R2、Z、mおよびpは前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
さらなる実施態様において、本発明に有用な化合物は、pが4である式VIIの化合物である。
1つの実施態様において、本発明に有用なジヒドロピロリル化合物は、nが0であり、Xが−C(=O)−であり、R9が水素である、式Iの化合物、すなわち、式IX:
(式中、Hy、R1、R2、Zおよびmは前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
R1は、R1が結合するHy環のいずれの炭素原子上に存在する水素原子にも置き換わる。好ましくは、R1はHy環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合する。
R2は、R2が結合するHy環のいずれの炭素原子上に存在する水素原子にも置き換わる。R1およびR2はHy環の同一または異なった炭素原子に結合し得る。
(式中、Q1、Q2またはQ3のうち1つはNであり、残りの2つはそれぞれCHである、またはQ1、Q2およびQ3は各々CHであり、
X、Z、R1、R2、R9およびmは式Iにおいて前記に定義の通りである)
並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含する。
(式中、X、Z、R1、R2、R9およびmは式Iにおいて前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含する。
(式中、X、Z、R1、R2、R9およびmは式Iにおいて前記に定義の通りである)
である化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を包含する。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Xが−CHR8−であり、R8およびR9が一緒になって−(CH2)p−架橋を形成し、pが2、3または4である、式X〜XIIのいずれかの化合物である。好ましくはpは2である。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、Xが−C(=O)−であり、R9が水素である、式X〜XIIのいずれかの化合物である。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、R1が−C(=W)NR3R4であり、W、R3およびR4が式Iにおいて前記に定義の通りである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、WがOであり、R3およびR4が式Iにおいて前記に定義の通りである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。もう1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はWがNR14であり、R3、R4およびR14が式Iにおいて前記に定義の通りである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。好ましくは、R14は水素またはC1〜C4アルキルである。有用な化合物はR14が水素であるものを包含する。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はR1が−C(=W)NR3R4であり、R3が水素またはアルキルであり、好ましくは水素またはC1〜C6アルキルであり、R4が式Iにおいて前記に定義の通りである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はR1が−C(=W)NR3R4であり、R3が水素であり、R4が式Iにおいて前記に定義の通りである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、R1が−C(=O)OR5であり、R5が水素またはアルキルであり、好ましくはC1〜C6アルキルであり、さらに好ましくはC1〜C4アルキルである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、R1が−NR6−C(=O)R7であり、R6およびR7が式Iにおいて前記に定義の通りである式I〜XIIのいずれかの化合物である。有用な化合物は、R6が水素またはC1〜C6アルキルであり、好ましくは水素またはC1〜C4アルキルであり、さらに好ましくは水素であり、R7が式Iにおいて前記に定義の通りである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。有用な化合物は、R7がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくはR7がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、5または6員複素環式基、5または6員複素環C1〜C4アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、5または6員芳香族複素環式基、および5または6員芳香族複素環(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はR1がヒドロキシアルキルである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。有用な化合物はR1が、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、および1,3−ジヒドロキシプロピル−2−イルなどのモノヒドロキシ(C1〜C6)アルキルまたはジヒドロキシ(C1〜C6)アルキルであるものを包含する。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は、R1が5員含窒素芳香族複素環式基または5員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されていてもよい、式I〜XIIのいずれかの化合物である。有用な化合物は、R1がオキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、各々はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基、さらに好ましくはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1−2アルキルアミノ、およびジ(C1〜C2)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される、1または2の置換基で置換されていてもよい、式I〜XIIのいずれかの化合物である。
(式中、R101はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、好ましくはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、およびジ(C1〜C6)アルキルアミノからなる群から選択され、さらに好ましくはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C2アルキルアミノ、およびジ(C1〜C2)アルキルアミノからなる群から選択され、AはOまたはSであり、および----は二重結合を形成する任意の結合である)
からなる群から選択される式I〜XIIのいずれかの化合物である。
有用な化合物はR10がC4〜C6アルキル;トリフルオロ(C3〜C6)アルキル;C5〜C8シクロアルキル;C3〜C8シクロアルキル(C1〜C2)アルキル;C5〜C8シクロアルケニル;C3〜C8シクロアルケニル(C1〜C2)アルキル;ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、およびテトラヒドロチエニルからなる群から選択される複素環式基;ピロリジニル(C1〜C2)アルキル、ピペリジニル(C1〜C2)アルキル、ヘキサヒドロピリミジニル(C1〜C2)アルキル、オキサゾリジニル(C1〜C2)アルキル、およびテトラヒドロチエニル(C1〜C2)アルキルからなる群から選択される複素環(C1〜C2)アルキル;C6〜C10アリール;C6〜C10アリール(C1〜C2)アルキル;ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、およびチエニルからなる群から選択される芳香族複素環式基;ピロリル(C1〜C2)アルキル、ピリジル(C1〜C2)アルキル、ピリミジル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾリル(C1〜C2)アルキル、オキサゾリル(C1〜C2)アルキル、およびチエニル(C1〜C2)アルキルからなる群から選択される芳香族複素環(C1〜C2)アルキルからなる群から選択される化合物を包含し、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい。
a)シクロヘキシル、
b)シクロヘプチル、
c)シクロヘキシルメチル、
d)シクロヘプチルメチル、
e)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、で置換されたフェニル、
f)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、で置換されたベンジル、
g)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、で置換されたフェニルエチル、
h)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換された、ピリジン−1−イル、ピリジン−2−イルまたはピリジン−3−イル、
i)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換された、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イル、
j)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換された、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、またはイソキサゾール−5−イル、
k)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換された、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、および
l)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換された、イソキサゾール−3−イルメチル、イソキサゾール−4−イルメチル、またはイソキサゾール−5−イルメチル
からなる群から選択される。
1つの実施態様において、R10は置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはフェニルであり、置換基はフェニル部分の3位に位置する。好ましくは置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノである。
1つの実施態様において、R10は置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであり、好ましくはフェニルであり、置換基はフェニル部分の4位に位置する。好ましくは置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノである。
有利には、R10が置換されたフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであるとき、置換基はフェニル部分の3位に位置する。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はZがZ2、すなわち−C(R11R12)R13である式I〜XIIのいずれかの化合物である。1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はR11およびR12がともに水素であり、R13が式Iにおいて前記に定義のとおりである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。本発明のこの態様において、Xが−CHR8−であり、R8が水素であり、R13がアリールまたはアリールアルキルであるとき、アリール部分は少なくとも1つのハロアルキルまたはハロアルコキシ、特にトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている。本発明の1つの態様において、Xが−CHR8−であり、R8およびR9が(CH2)p架橋を形成し、pが2または3であり、ZがZ2であり、R11およびR12がともに水素であり、R13がアリールまたはアリールアルキルであるとき、R1はシアノまたは5員含窒素芳香族複素環式基ではない。本発明の1つの態様において、Hyが6員芳香族複素環であり、R1が−C(=W)NR3R4であり、ZがZ2であり、R11およびR12がともに水素であるとき、R13はアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基または芳香族複素環アルキルであり、アリール部分はフルオレニルではなく、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい単環または2環構造からなる。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はR11およびR12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、R13は式Iにおいて前記に定義のとおりである、式I〜XIIのいずれかの化合物である。
有用な化合物は、R11およびR12が水素以外であるとき、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、およびジ(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキルからなる群から各々独立して選択されるものであり、好ましくはC1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびハロ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルからなる群から各々独立して選択され、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキシプロピル−2−イル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、2−トリフルオロエトキシ、およびトリフルオロメトキシメチルからなる群から各々独立して選択される。
a)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニル、
b)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたベンジル、
c)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルエチル、
d)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたピリジン−1−イル、ピリジン−2−イル、またはピリジン−3−イル、
e)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イル、
f)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたイソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、またはイソキサゾール−5−イル、
g)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたオキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、またはオキサゾール−5−イル、および
h)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたイソキサゾール−3−イルメチル、イソキサゾール−4−イルメチル、またはイソキサゾール−5−イルメチル
からなる群から選択される。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物はZがZ1であり、X、R1、R2、R9、mおよびR10が式Iにおいて前記に定義の通りである式XIまたはXIIの化合物である。好ましくは、これらの化合物において、R10はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルであり、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されており、さらに好ましくはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されている。有用な化合物はmが0または1であり、R2がクロロ、フルオロおよびブロモからなる群から選択される化合物を包含する。有利には、これらの化合物において、R1は−C(=W)NR3R4であり、W、R3およびR4は式Iにおいて前記に定義の通りである。
1つの実施態様において、本発明に有用な化合物は
R1が−C(=W)NR3R4であり、
WがOであり、
R3が水素であり、
R4がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、モノヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、フェニル、またはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよく、
R2がフルオロ、クロロまたはブロモであり、
mが0または1であり、
Xが−CHR8−であり、
R8およびR9がともに水素であるか、一緒になって−(CH2)p−を形成し、
pが2、3または4であり、
ZがZ1であり、R10がC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルである、式XIまたはXIIの化合物である。1つの実施態様において、R8およびR9はともに水素である。もう1つの実施態様において、R8およびR9は一緒になって−(CH2)p−架橋を形成する。
R1が−C(=W)NR3R4であり、
WがOであり、
R3が水素であり、
R4がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、モノヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、フェニル、またはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよく、
R2がフルオロ、クロロまたはブロモであり、
mが0または1であり、
Xが−C(=O)−であり、
R9が水素であり、
ZがZ1であり、
R10がC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルである、式XIまたはXIIの化合物である。
本発明に有用な、典型的な好ましい化合物は以下を包含する:
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(3−クロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(3−シアノベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−ジメチルスルファモイル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−シクロヘキシルスルホニル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンジルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(2−メチルプロピル−1−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−シクロペンチルスルホニル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−カルボン酸アミド、
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−カルボン酸アミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸メチルエステル、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド、
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸4−フルオロフェニルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸アミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸2−ヒドロキシエチルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸1,3−ジヒドロキシプロピル−2−イルアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボニトリル、
N−シクロプロピルメチル−1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボキサミジン、
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド、
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−クロロ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−クロロ−1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
6’−オキソ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
6−[8−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−8−aza−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]オキサゾール−4−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
1’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
N−シクロプロピル−6−{1−[(3−トリフルオロメチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ピコリンアミド、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸メチルエステル、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−イル]メタノール、
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ[2,4’]ビピリジニル−6−シクロプロパノイルアミン、
1’−[(3−トリフルオロメチルベンゼン)アミノスルホニル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド、
並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物。
有用なシクロアルケニル基はC3〜C12シクロアルケニルから選択される。代表的はシクロアルケニル基はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを包含する。
有用はハロ(halo)またはハロゲン基はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
有用なアルキル基は直鎖および分枝状のC1〜C10アルキル基から選択され、より好ましくは直鎖C1〜C6アルキル基および分枝C3〜C6アルキル基であり、より好ましくは直鎖C1〜C4アルキル基および分枝C3〜C4アルキル基である。代表的なC1〜C10アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどである。
有用なアルケニル基はC2〜C6アルケニル基から選択され、好ましくはC2〜C4アルケニルである。代表的なC2〜C6アルケニル基はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを包含する。代表的はC2〜C4アルケニル基はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびsec-ブテニルを包含する。
有用なアルキニル基はC2〜C6アルキニル基から選択され、好ましくはC2〜C4アルキニルである。代表的なC2〜C6アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、2−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基を包含する。代表的なC2〜C4アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、および2−ブチニル基を包含する。
有用なアリールアルケニル基は後述のC6〜C14アリール基のいずれかで置換された、上記C2〜C6アルケニル基のいずれをも包含する。
有用なアリールアルキニル基は後述のC6〜C14アリール基のいずれかで置換された、上記C2〜C6アルキニルのいずれをも包含する。
有用なシクロアルキルアルキル基は上記シクロアルキル基のいずれかで置換された、上記C1〜C10アルキル基のいずれをも包含する。
有用なハロアルキル基は1以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子により置換された上記C1〜C10アルキル基のいずれをも(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル4,4,4−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基)包含する。
有用なヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル、およびジヒドロキシアルキルのような、1以上のヒドロキシ基で置換された上記C1〜C10アルキル基のいずれをも(例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチル基、特にヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、および1,3−ジヒドロキシプロピル−2−イル)包含する。
有用なアルコキシアルキル基は上記アルコキシ基のいずれかで置換された上記C1〜C10アルキル基のいずれをも(例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル)包含する。
有用はハロアルコキシ基は上記C1〜C10ハロアルキル基の1つで置換された酸素(例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2−トリフルオロエトキシ)を包含する。
有用なアリール基はC6〜C14アリール、特にC6〜C10アリールである。代表的なC6〜C14アリール基はフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基を包含し、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基を包含する。
本明細書で用いられる「芳香族複素環式基」または「芳香族複素環」(heteroaromatic)なる用語は、5〜14個の環原子を有し、6、10または14π電子が環状配置(cyclic array)に共有され、炭素原子および1、2または3個の酸素、1、2または3個の窒素もしくは1、2または3個の硫黄複素原子、または4個の窒素原子を含む基を意味する。芳香族複素環式基の例は、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルを包含する。好ましい芳香族複素環式基はチエニル(例えば、チオフェン−2−イルおよびチオフェン−3−イル)、フリル(例えば、2−フリルおよび3−フリル)、ピロリル(例えば、1H−ピロール−2−イルおよび1H−ピロール−3−イル)、イミダゾリル(例えば、2H−イミダゾール−2−イルおよび2H−イミダゾール−4−イル)、ピラゾリル(例えば、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、および1H−ピラゾール−5−イル)、ピリジル(例えばピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、およびピリジン−4−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、およびピリミジン−5−イル)、チアゾリル(例えば、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、およびチアゾール−5−イル)、イソチアゾリル(例えば、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、およびイソチアゾール−5−イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、およびオキサゾール−5−イル)およびイソキサゾリル(例えば、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、およびイソキサゾール−5−イル)を包含する。
本明細書で用いられる「5員芳香族複素環」なる用語は、5個の環原子をもつ上記芳香族複素環式基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「5員含窒素芳香族複素環式基」なる用語は、5個の環原子を有し、環原子として少なくとも1個の窒素原子を含む、上記芳香族複素環式基のいずれをも包含する。
有用な芳香族複素環アルキル基は上記芳香族複素環式基のいずれかで置換された、上記C1〜C10アルキル基のいずれをも包含する。有用な例として、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、およびピリジン−4−イルメチルを包含する。
「複素環式基」および「複素環」(heterocyclo)なる用語は、本明細書中、飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の、炭素原子ならびにO、NおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子からなる3〜7員単環または7〜10員の2環の環系を意味し、窒素および硫黄へテロ原子は任意に酸化され得、窒素原子は任意に4級化され得、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している2環式基を包含し、複素環は、もし得られる化合物安定であれば炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。例えば、これに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾジアゼピン等を包含する。
本明細書で用いられる「5員部分不飽和含窒素複素環式基」なる用語は、5員であって、部分的に不飽和であって、かつ環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を含む、上記複素環式基のいずれをも包含する。
有用な複素環アルキル基は上記複素環式基のいずれかで置換された、上記C1〜C10アルキル基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「アミノ」または「アミノ基」なる用語は−NH2を意味する。
有用なアミノアルキル基は1個のアミノ基で置換された上記C1〜C10アルキル基のいずれをも包含する。
有用なジアミノアルキル基は、2個のアミノ基で置換された上記C1〜C10アルキル基のいずれをも包含する。
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−NHR15および−NR15R16であり、R15およびR16は各々独立してC1〜C10アルキル基から選択される。
有用なヒドロキシアルキルアミノ基は−NHR15であり、R15は上記ヒドロキシアルキル基のいずれかである。
有用なアリールアミノ基は−NHR15であり、R15は上記アリール基のいずれかであり、例えばフェニルアミノである。
有用なアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル基は、それぞれ上記アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基のいずれかで置換された、上記C1〜C10アルキル基のいずれかである。
本明細書で用いられる「アミノカルボニル」なる用語は−C(=O)NH2を意味する。
有用なアルキルカルボニル基は、上記C1〜C10アルキル基のいずれかで置換された、カルボニル基、すなわち−C(=O)−、を包含する。
有用なアルキルカルボニルアミノ基は、メチルカルボニルアミノのような、アミノ窒素原子に結合した上記アルキルカルボニル基のいずれをも包含する。
有用なメルカプトアルキル基は−SH基で置換された上記C1〜C10アルキル基のいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「カルボキシ」なる用語は−COOHを意味する。
有用なカルボキシアルキル基は−COOHで置換された上記C1〜C10アルキルのいずれをも包含する。
本明細書で用いられる「ウレイド」なる用語は−NH−C(=O)−NH2を意味する。
本明細書で用いられる「アジド」なる用語は−N3を意味する。
置換されていてもよい基の任意の置換基は、特に示されていない場合、1以上の基を包含し、好ましくは上記ハロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、複素環式基、シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、アリール(C2〜C6)アルキニル、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびメルカプト(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1、2または3個の基である。好ましい任意の置換基は、ハロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜C6アルキル、アルコキシ、およびアミノを包含する。
本発明の化合物は、具体的には3H、11Cおよび14C放射性標識された、式I〜XIIのいずれかの化合物、並びにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、並びにカルシウムチャネル上のその結合部位に対する放射性リガンドとしてのそのような化合物のいずれかの使用も対象とする。例えば、本発明の標識化合物の1つの使用は、特異的受容体結合の特徴付けである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造活性相関の評価のための動物試験に対する代替法である。例えば、受容体アッセイは、本発明の標識された化合物の一定の濃度にて、かつ競合アッセイにおける試験化合物の増大する濃度にて行ってもよい。例えば、式I〜XIIのいずれかのトリチウム化合物は、トリチウムを、特定の化合物に導入することによって、例えば、トリチウムでの触媒的脱ハロゲン化によって調製することができる。この方法は、適当な触媒、例えば、Pd/Cの存在下にて、塩基の存在下または非存在下で、化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでよい。トリチウム化合物を調製するための他の適当な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds(PartA)、Chapter 6(1987)に見出すことができる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
本明細書で用いる場合、用語「立体異性体」は、その原子の空間配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。「立体異性体」は、エナンチオマーおよび、相互に鏡像ではない1を超えるキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。
用語「キラル中心」とは、4つの異なる基が結合された炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー」および「エナンチオマーの」(enantiomeric)とは、その鏡像に重ねることができず、従って、光学的に活性である分子をいい、ここで、エナンチオマーは1つの方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向に偏光面を回転させる。
用語「ラセミの」とは、エナンチオマーの等量混合物をいい、その混合物は光学的に不活性である。
用語「分割」とは、分子の二つのエナンチオマー形態の1つの分離、または濃縮、または枯渇をいう。
用語「ある」(「a」および「an」)とは、1以上をいう。
本明細書で開示される発明は、開示される化合物の全ての非毒性の製薬上許容される塩を含む、開示される化合物の塩の使用をも包含する。製薬上許容される付加塩の例として、無機および有機酸付加塩および塩基性塩を包含する。製薬上許容される塩は、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩を包含する。
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の製薬上許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の製薬上許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
より具体的には、本発明は卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛(例えば、急性疼痛、慢性疼痛(限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛を含む)または外科的疼痛)、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症(ALS)または、パーキンソン病)、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療する方法を提供する。1つの実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療される疼痛の型は慢性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は神経因性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は炎症性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛治療(例えば神経因性疼痛または炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛)は先制的である。別の実施形態において、疼痛治療は緩和的である。各場合において、そのような治療方法は、そのような治療を必要とする動物に、該治療を達成するのに治療的に有効な一定量の本発明の化合物を投与することを必要とする。1つの実施形態において、そのような化合物の量は、インビボにてカルシウムチャネルを遮断するのに有効な量である。
慢性体性疼痛は、一般に、神経捕獲、外科的手法、癌、または関節炎などの組織負傷に対する炎症性応答に由来する(Brower、Nature Biotechnology 2000;18:387−391)。
慢性神経因性疼痛は、明らかでない病因を有する不均一な病気状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛は複数のメカニズムによって媒介され得る。この種の疼痛は、一般に、末梢または中枢神経組織に対する傷害から起こる。症候群は、脊髄傷害に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーおよび腰痛を含む。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、連続的な表層火傷様および/または深部疼痛として説明することができる異常な疼痛感覚を患っている点で、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱−、冷−、および機械的−痛覚過敏によって、または熱−、冷−、または機械的−異痛によって誘発され得る。
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染によって引き起こされ得る。それは、限定されるものではないが、末梢神経外傷、ヘルペスウィルス感染、真性糖尿病、灼熱痛、腕神経叢裂離、神経腫、手足の切断、および血管炎からの疼痛を含む。神経因性疼痛は、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏からの神経損傷によっても引き起こされる。卒中(脊髄または脳)および脊髄損傷も神経因性疼痛を誘導し得る。癌関連神経因性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍成長圧縮に由来する。加えて、化学療法および放射線療法を含めた癌治療も神経傷害を引き起こし得る。神経因性疼痛として、限定されるものではないが、例えば、糖尿病患者が罹る疼痛などの神経傷害によって引き起こされる疼痛が挙げられる。
さらに、本発明は、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、N型カルシウムチャネルを調節する方法であって、定義された式I〜XIIのいずれかによって表される少なくとも1つの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を該動物に投与することを特徴とする方法も対象とする。
本発明は、医薬、特に、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、N型カルシウムチャネルを調節するための医薬の製造における、定義された式I〜XIIのいずれかによって表される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用も対象とする。
化合物の合成
本発明の化合物は本開示に鑑みて、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、X、Z、R1、R2、R8、R9およびmが上記の通りである式Iの化合物はスキーム1に示されるように調製することができる。さらなる合成方法は後述の実施例において開示、説明される。
スキーム1
化合物の試験
本発明の代表的な化合物を、カルシウム動員および/または電気生理学的アッセイによって、カルシウムチャネル遮断薬活性について評価した。本発明の1つの実施態様は、選択的N型カルシウムチャネル遮断薬として本明細書に記載された化合物の使用に基づく。本発明の1つの態様において、本明細書に記載されたある種の化合物はN型カルシウムチャネル遮断薬としての選択性を示すことが判明した。この特性に基づき、これらの化合物は、卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、片頭痛、癲癇、気分障害、統合失調症、神経変性障害(例えば、アルツハイマー症、ALS、またはパーキンソン病など)、精神病、鬱病、不安、高血圧、または心不整脈の治療に有用であると考えられる。また、本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛(限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛を含む)、または外科的疼痛などの疼痛の治療に有効であると期待される。
より具体的には、本発明は、カルシウムチャネル遮断薬である式I〜XIIの化合物を対象とする。本発明によると、好ましいN型カルシウムチャネルの遮断特性を有する化合物は、本明細書に記載されたカルシウム動員および/または電気生理学的アッセイにおいて約100μM以下のIC50を示す。好ましくは、本発明の化合物は10μM以下のIC50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は約1.0μM以下のIC50を示す。本発明の化合物は、以下のカルシウム動員および/または電気生理学的アッセイによって、そのN型およびL型のCa2+チャネルの遮断活性について試験することができる。
1つの実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載されたカルシウム動員および/または電気生理学的アッセイにおいて、L型カルシウムチャネルよりもN型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式I〜XIIのいずれかにより表されるものである。「L型カルシウムチャネルよりもN型カルシウムチャネルに対して選択性」とは、本明細書においては、本発明の化合物のN型チャネル遮断活性のIC50に対する、同化合物のL型チャネル遮断活性のIC50の比が1よりも大きい、すなわち、LTCC IC50/NTCC IC50>1であることを意味するように用いる。好ましくは、本発明の化合物は、約2以上、約10以上、約20以上、約30以上、約50以上、または約100以上のLTCC IC50/NTCC IC50比率を呈する。
細胞の維持および分化。別途記載しない限り、細胞培養試薬はMediatech of Herndon、MDから購入した。IMR32細胞(American Type Culture Collection、ATCC、Mannassas、VA)は、10%胎児ウシ血清(FBS、Hyclone、Logan、UT)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM L−グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、および1×MEM非必須アミノ酸を含有する最小必須培地よりなる成長培地中で定期的に培養した。細胞の80〜90%密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた:成長培地+1mMジブチリルサイクリックAMP(Sigma、St.Louis、MO)、および2.5μMブロモデオキシウリジン(Sigma)。細胞は、2〜3日毎に分化培地を交換することによって8日間分化させた。
A7r5(ATCC)細胞は、10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、4mM L−グルタミン、および0.15%炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコの改変イーグル培地よりなるA7r5成長培地中に維持し、そこで定期的に培養した。細胞の80〜90%密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた:A7r5成長培地+1mMジブチルサイクリックAMP(Sigma)。2〜3日毎に分化培地を交換することによって、細胞を8日
間分化させた。
N型カルシウムチャネルについてのFLIPRカルシウム動員アッセイ。このアッセイを行う1日前に、分化したIMR32細胞を1×CellStripperで処理し、200,000細胞/ウェルにて、ポリ−D−リシン被覆96ウェル透明底黒色プレート(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)に播種した。アッセイの日に、細胞プレートをIMR32緩衝液(127mM NaCl、1mM KCl、2mM MgCl2、700μM NaH2PO4、5mM CaCl2、5mM NaHCO3、8mM HEPES、10mMグルコース、pH7.4)で洗浄し、次いで、KCl前刺激と導入は以下のように実施した:0.05mLのIMR32緩衝液、20μMニトレンジピン(Sigma)を含有するIMR32緩衝液で希釈された0.05mLの各被験化合物、およびIMR32緩衝液に溶解した0.1mL KCl、さらにFluo−4を加えた(3μM最終濃度、Molecular Probes、Eugene、OR)。被験化合物の最終濃度は約846pM〜約17μMの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は5μMであり、KClの最終濃度は90mMであった。1時間後、細胞を、ニトレンジピン含有IMR32緩衝液(KClまたはFluo−4を含有しない)中で各被験化合物0.05mLで2回洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有IMR32緩衝液中の各被験化合物の0.1mLに置き換えた。次いで、プレートを、アッセイのために、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR96、Molecular Devices、Inc.、Sunnyvale、CA)に移した。FLIPRは基底Fluo−4蛍光値を315秒間(すなわち、5分および15秒)測定し、次いで、IMR32緩衝液に溶解した0.1mL KClアゴニストを加え、蛍光をさらに45秒間測定した。FLIPR読み取り後の細胞に対する被験化合物最終濃度は約846pM〜約17μMの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は5μMであり、KClの最終濃度は90mMであった。データは全時間経過にわたって収集し、Excel、Graph Pad Prism(バージョン3.02、Graph Pad、San Diego、CA)、またはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
別法として、以下の細胞系および手法を、L型カルシウムチャネルについてのFLIPRカルシウム動員アッセイに用いることができる。このアッセイを行う1日前に、分化したA7r5細胞をトリプシン処理し、次いで、密集T150cm2フラスコからの1:1の希釈にて、組織培養処理96ウェル透明底黒色プレート(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)に播種する。アッセイの日に、プレートをA7r5洗浄緩衝液(127mM NaCl、2mM MgCl2、700μM NaH2PO4、5mM CaCl2、5mM NaHCO3、8mM HEPES、10mMグルコース、pH7.4)で洗浄し、Fluo−4(3μM最終濃度、Molecular Probes、Eugene、OR)を含有する0.1mLのA7r5洗浄緩衝液を導入する。1時間後、細胞を0.1mL A7r5洗浄緩衝液で洗浄し、A7r5洗浄緩衝液+50μMバリノマイシン(Sigma)よりなる0.05mLのA7r5アッセイ緩衝液に再懸濁させる。次いで、プレートをアッセイのためにFLIPR96に移す。FLIPRは基底Fluo−4蛍光値を15秒間測定し、次いで、約846pM〜約17μMの範囲の最終濃度でA7r5アッセイ緩衝液に希釈したテストされる0.05mLの各化合物を加える。次いで、Fluo−4蛍光を5分間測定する。次いで、A7r5アッセイ緩衝液に溶解した0.1mL KClアゴニストを細胞に加えて、90mM KClの最終濃度を得、蛍光をさらに45秒間測定した。データを全時間経過にわたって収集し、Excel、Graph Pad Prism、またはインハウス回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
β1サブユニットをコードする1.8kb dDNA、ベータ3サブユニットをコードする1.45kb cDNA、およびアルファ2デルタサブユニットをコードする3.3kb cDNAを、ラット脊髄cDNA(β1)または脳cDNA(β3、α2δ)からPCR増幅によってクローニングした。プライマー5(配列番号:5、表1)および6(配列番号:6、表1)をβ1 cDNA増幅に用い;プライマー7(配列番号:7、表1)および8(配列番号:8、表1)をβ3 cDNA増幅に用い;プライマー9(配列番号:9、表1)および10(配列番号:10、表1)をα2δ cDNA増幅に用いた。PCR産物をサブクローニングし、双方の鎖上で完全に配列決定した。参照配列(β1:NM_017346;β3:NM_012828;α2δ:M86621)、および遺伝子のGenBankラットゲノムDNA配列に一致するクローンを、Gatewayベクターアダプタキット(Invitrogen)を用いるGateway組換えシステムに適合するベクターに修飾されている、哺乳動物発現ベクターpcDNA3.2DEST(β1、β3)、またはpcDNA3.1−Zeo(α2δ)に組換えた。適切な組換えは、組換え誘導領域の配列決定によって確認した。β3発現ベクターについては、適切な蛋白質発現は、ラットβ3サブユニット(USA Biological)に対するウサギポリクローナル抗血清を用いて、トランスフェクトされたHEK293細胞の溶解物のウェスタンブロット分析によって確認した。
各被験化合物のストック溶液はDMSOを用いて調製した。所望の濃度まで段階希釈は、浴溶液で行い;最終溶液中のDMSOの濃度は0.1%であった。薬物は、細胞から0.5mm離れて配置した平面マルチバレルアレイシュータを用いて重力流によって加えた。
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験(MES)を含めた、マウスにおける数種の抗痙攣試験のいずれかを用い、静脈内、経口または腹腔内注射後のインビボ抗痙攣活性について試験することができる。最大電気ショック発作は、体重が15〜20gの雄NSAマウス、および体重が200〜225gの雄Sprague−Dawleyラットにおいて、Ugo Basile ECTデバイス(モデル7801)を用いる電流(マウスについて:50mA、60パルス/秒、0.8ミリ秒パルス幅、1秒の持続、D.C.;ラットについて:99mA、125パルス/秒、0.8ミリ秒パルス幅、2秒の持続、D.C.)の適用によって誘導する。マウスは、背面の弛緩した皮膚を掴むことによって拘束し、生理食塩水−被覆角膜電極を2つの角膜に対して軽く保持する。ラットを、作業台上で自由に運動させ、イヤークリップ型電極を用いる。電流を適用し、動物を、強直性後肢伸筋反応の発生について30秒までの時間にわたって観察する。強直痙攣は、身体の面から90度を超える後肢伸長として定義される。結果は定量的に処理することができる。
本発明の化合物は他の成分が存在しない原末(raw chemical)の形態で哺乳動物に投与することができるが、該化合物は、好ましくは、適当な製薬上許容される担体と組み合わせて該化合物を含有する医薬組成物の一部として投与される。そのような担体は、製薬上許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
本発明の範囲内にある医薬組成物は、本発明の化合物が製薬上許容される担体と組み合わされた全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、該化合物は、その意図した治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は変化し得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は当業者の技量内である。典型的には、特定の障害を治療、予防または改善するために、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに経口的に1日当たり体重1kg当たり約0.0025〜約1500mg、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物の同等量を投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重1kg当たり約0.0025〜約50mg、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたはそれらの溶媒和物の同等量である。筋肉内注射では、用量は典型的には経口用量の約1/2である。
単位経口用量は化合物の約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgを含むことができる。単位用量は、各々が約0.01〜約50mgの化合物、または同等量のその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含有する1以上の錠剤またはカプセル剤として毎日1回以上投与することができる。
本発明の医薬組成物は、その意図した目的を達成するいずれの手段によっても投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内、または口腔経路によることができ、または吸入によることができる。投与される用量および投与の経路は、特定の対象の状況に依存し、かつ受容者の年齢、健康および体重、治療すべき状態または障害、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、および望まれる効果の性質などの因子を考慮して変動するであろう。
1つの実施形態において、本発明の医薬組成物は経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口液体製剤に処方される。1つの実施形態において、経口製剤は本発明の化合物を特徴とする押出多粒子を含む。
別法として、本発明の医薬組成物は直腸投与することができ、坐薬に処方される。
別法として、本発明の医薬組成物は注射によって投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は経皮投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は吸入によって、または鼻腔内投与によって投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は膣内経路によって投与することができる。
本発明の医薬組成物は約0.01〜99重量パーセント、好ましくは約0.25〜75重量パーセントの活性化合物を含有することができる。
他の治療剤の有効量は当業者に知られている。しかしながら、第2の治療剤の最適な有効量の範囲を決定するのは十分に当業者の技量内である。
本発明の化合物(すなわち、第1の治療剤)および第2の治療剤は相加的に、または1つの実施形態において、相乗的に作用しうる。別法として、第2の治療剤は第1の治療剤が投与されている疾患または状態とは異なっている疾患または状態の治療のために用いられることができ、その疾患または状態は本明細書中に定義された状態または疾患であってもよく、そうでなくてもよい。1つの実施形態において、本発明の化合物を、第2の治療剤と同時に投与し;例えば、有効量の式I〜XIIのいずれかの化合物および有効量の第2の治療剤の両者を含有する単一の組成物を投与される。従って、本発明は、さらに、本発明化合物、第2の治療剤および製薬上許容される担体の組み合わせを含有する医薬組成物を提供する。別法として、有効量の式I〜XIIのいずれかの化合物を含有する第1の医薬組成物と有効量の第2の治療剤を含有する第2の医薬組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、有効量の本発明化合物を、有効量の第2の治療剤の投与の前に、または後に投与する。この実施形態において、本発明の化合物を、第2の治療剤がその治療効果を発揮する間に投与し、または第2の治療剤を、本発明の化合物が、疾患または状態を治療するための治療的効果を発揮する間に投与する。
有用なオピオイドアゴニストの例として、限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レヴォフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレヴォルファノール、ノルメタドン、ナノルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベルレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラン、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストはコデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物から選択される。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、サトロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
有用な抗痙攣剤の例として、限定されないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、5−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、5−メチル−5−(3−フェナントリル)−ヒダントイン、3−メチル−5−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
有用な抗鬱剤の例として、限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、(S)−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
中毒性障害を治療または予防するのに有用な治療剤として、限定されないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、3−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
不安を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン;ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン剤;バルビツール酸塩などのトランキライザー、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペンドバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタール;およびメプロバメートおよびチバメートなどのブロパンジオールカルバメートが挙げられる。
癲癇または発作を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルGABA、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、ヘパリンなどの抗凝固剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベータなどの血餅を破壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫れを低下させる薬剤が挙げられる。
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレートおよび塩酸トリダジンなどのフェノチアジン;クロロプロチキセンおよびチオチキセン塩酸塩などのチオキサンテン;クロザピン;リスペリドン;オランザピン;クエチアピン;フマル酸クエチアピン;ハロペリドール;デカン酸ハロペリドール;コハク酸ロキサピン;塩酸モリンドン;ピモジド;およびジプラシドンが挙げられる。
ALSを治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン(クロナゼパンおよびダントロレンなど)が挙げられる。
認識障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、タクリンなどの、認知症を治療または予防するための薬剤;ドネペジル;イブプロフェン;シオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬物;後に掲げるものなどの抗鬱剤薬物が挙げられる。
片頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、スマトリプタン;メチセルギド;エルゴタミン;カフェイン;ならびにプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロエックスなどのベータ遮断薬が挙げられる。
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなどの5−HT3受容体アンタゴニスト;プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト;デキサメタゾンなどのグルココルチコイド;ならびにロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
運動障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
鬱病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなどの三環系抗鬱剤;シタロプラム、(S)−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤;イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤;ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの精神刺激剤が挙げられる。
適当な賦形剤として、糖類(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース調製物、リン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)などの充填剤、ならびにデンプンペースト(例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを用いる)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望により、前記デンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの一以上の崩壊剤を加えることができる。
助剤は、典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)およびポリエチレングリコールなどの流動調節剤および滑沢剤である。糖衣錠コアには、胃液に対して耐性である適当なコーティングを設ける。この目的では、濃縮された糖類溶液(所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒の混合物を含有してもよい)を用いることができる。胃液に対して耐性のコーティングを生成するには、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの適当なセルロース調製物の溶液を用いることができる。色素または顔料は、例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
直腸投与のための可能な医薬製剤として、例えば、一以上の活性な化合物と坐剤基剤との組合せよりなる坐薬が挙げられる。適当な坐剤基剤として、とりわけ、天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素を含む。また、活性な化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基剤材料との組合せよりなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。
非経口投与のための適当な製剤として、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。別法として、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製してもよい。懸濁液などのための適当な親油性溶媒、またはビヒクルとして、脂肪油(例えば、ゴマ油)、合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチル)、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール−400(PEG−400))を挙げることができる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる一以上の物質(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを含む)を含有してもよい。懸濁液は、所望により、安定化剤を含有してもよい。
N−シクロプロピル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピコリンアミド 塩酸塩(5)
a)化合物1(500mg,3.18mmol,アルドリッチ)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(430mg,3.18mmol,アルドリッチ)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(672mg,3.50mmol,アルドリッチ)のジクロロメタン懸濁液に、攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン(1.1ml,6.4mmol)およびシクロプロピルアミン(245μl,3.5mmol,アルドリッチ)を連続して加えた。反応液をゆっくりと室温まで昇温し、12時間攪拌した。混合物をコンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)(Teledyne Isco,Inc.,Lincoln,Nebraska)を用い、へキサン−酢酸エチル(80:20〜20:80)で精製し、化合物2を白色固体として得た(483mg,収率77%)。
b)化合物2(180mg,0.92mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ボロン酸ピナコールエステル(3)(284mg,0.92mmol,Carbocore)、炭酸カリウム(254mg,1.84mmol)およびパラジウム ビストリフェニルホスフィンジクロリド(52mg,0.07mmol,アルドリッチ)のエチレングリコールジメチルエーテル/エタノール/水(割合:2/1/2)の懸濁液を、油浴中95℃で、攪拌しながら0.5時間加温した。粗生成物を後処理することなく、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用い、へキサン−酢酸エチル(80:20〜60:40)で精製し、化合物4(283mg,収率90%)を得た。
c)化合物4(283mg,0.83mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液に、0℃にて4N HClの1,4−ジオキサン(5ml,20mmol)溶液を攪拌しながら加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、12時間攪拌した。混合物を減圧下乾燥し、酢酸エチルで懸濁した。ろ過およびへキサンによる洗浄後、目的化合物5を固体として得た(塩酸塩,173mg,収率85%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.01 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド(7)
ジイソプロピルエチルアミン(66ml,0.36mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(6)(44mg,0.18mmol,アルドリッチ)を連続して、化合物5(50mg,0.18mmol)のジクロロメタン混合物に0℃で攪拌しながら連続して加えた。反応は0.5時間で完了し、粗生成物を後処理することなく、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用い、へキサン−酢酸エチル(50:50〜0:100)で精製し、目的化合物7を白色固体として得た(50mg,収率64%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.15 (m, 2H), 8.02-7.83 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.78 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.70 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+), 474 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.00 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 7.91 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 7.54 (m, 2H), 6.771 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.70 (m, 2H);
MS: 468 (M + H+), 490 (M + Na).
1’−(3−クロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(3−クロロベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ7.74-7.86 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
MS: 418 (M + H+), 440 (M + Na).
1’−(2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.07 (dd, 1H, J=7.2, 1.6 Hz), 7.89 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.71 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.51 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+), 475 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.96 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.84 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.79 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.65 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.32 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+), 474 (M + Na).
1’−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.77 -7.86 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H, J=8, 1.2 Hz), 7.26 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.26 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 402 (M + H+), 424 (M + Na).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.15 (m, 1H), 8.05 (dt, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.92 (dt, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.79 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J=8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8, 0.8 Hz), 6.67 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.31 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
MS: 409 (M + H+), 431 (M + Na).
1’−ジメチルスルホニル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(N,N’−ジメチルアミノスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.95 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 7.90 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=7.6, 1.2 Hz), 6.81 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.52 (t, 2H, J=6 Hz), 2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.77 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.71 (m, 2H);
MS: 351 (M + H+), 373 (M + Na).
1’−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.86 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.81 (t, 1H, J=8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.74 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.25 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
MS: 404 (M + H+), 426 (M + Na).
1’−シクロヘキシルスルホニル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(シクロヘキシルスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.85 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.80 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.71 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.02 (tt, 1H, J=3.2, 12 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (d, 1H, J=12 Hz), 1.75 (dt, 1H, J=13, 3.2 Hz), 1.60 (d, 1H, J=12 Hz), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
MS: 390 (M + H+), 412 (M + Na).
1’−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ80.7 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.94 (dd, 1H, J=8, 1.2 Hz), 7.89 (t, 1H, J=8 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 2), 7.67 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=2, 8.4 Hz), 6.79 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.71 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+).
1’−(3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.82 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J=8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.49 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.30 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.74 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);
MS: 468 (M + H+).
1’−(3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.18-8.08 (m, 3H), 8.00 (bd, 1H, NH), 7.86 (t, 1H, J=8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.8 Hz), 6.57 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.93 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 0.91(m, 2H), 0.68 m, 2H);
MS: 427 (M + H+).
1’−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(ピリジン−2−イルスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.57 (m, 1H), 7.97 (dt, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.79 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=1.6, 4.4, 7.6 Hz), 6.67 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 385 (M + H+), 407 (M + Na).
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.91 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);
MS: 385 (M + H+), 407 (M + Na).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.86 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.67 (m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.37 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 466 (M + H+), 488 (M + Na).
1’−(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.85 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.80 (t, 1H, J=8 Hz), 7.72 (d, 2H, J=2 Hz), 7.68 (t, 1H, J=2 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 6.66 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+).
1’−(2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.85 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.02 (t, 2H, J=9.2 Hz), 6.71 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.62 (m, 2H);
MS: 438 (M + H+).
1’−(2−メチルプロパン−1−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(2−メチルプロパン−1−イルスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.51 (bd, 0.5H, NH), 7.85 (dd, 1H, J=0.8, 7.2 Hz), 7.80 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 6.73 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J=6 Hz), 2.85 (d, 2H, J=6.4 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.01 (d, 6H, J=6.8 Hz), 0.75 (m, 2H), 0.61 (m, 2H);
MS: 364 (M + H+).
1’−シクロプロピルベンゼンスルホニル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(シクロプロピルベンゼンスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.98d, 1H, J=7.6 Hz), 7.933 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.89 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.72 (m, 2H);
MS: 376 (M + H+).
1’−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(チオフェン−3−イルスルホニルクロリド):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.19 (dd, 1H, J=0.8, 3.2 Hz), 7.96 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 7.91 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=3.2, 5.2 Hz), 7.41(dd, 1H, J=1.2, 6.4 Hz), 6.79 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.72 (m, 2H);
MS: 390 (M + H+).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(9)
化合物5(72mg,0.25mmol)、4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(8)(アルドリッチ)および3オングストロームのモレキュラーシーブス(200mg,アルドリッチ)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミンを加え、1’−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(9)を合成した。混合物を12時間攪拌し、NaCNBH3を加えた。粗生成物をろ過し、分取用TLC(ジクロロメタン中10%MeOHおよび1%NH4OH)で精製し、目的化合物9(25mg,収率23%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 塩酸塩): δ8.48 (bd, 1h, NH), 7.88 ( d, 1H, J=7.6 Hz), 7.83 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.57 (m, 2H), 7.32 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.68 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 0.72 m, 2H), 0.54 (m, 2H);
MS: 418.
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ピリジン−4−カルボン酸アミド(15)
a)化合物10(14g,95mmol,アルドリッチ)の氷酢酸(50ml)溶液に、NaNO2(10.4g,150mmol)を数回に分けて加えた。NaNO2を加える際に発熱反応が生じ、氷水で冷却した。NaNO2の添加後、混合物を室温で3時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、化合物11を固体として得た。得られた固体を氷水で洗浄し、オーブン中50で12時間乾燥した。
b)化合物11をPOCl3(40ml)に加えた。得られた混合物を、激しい反応が終了するまで加熱し、その後、混合物を室温で12時間攪拌した。ジメチルアニリン(5ml)を混合物に加え、得られた混合物を90℃で4時間加熱した。室温に冷却し、混合物をさらに0℃に冷却し、激しい反応がおさまるまで氷を注意深く加えた。得られた混合物をジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下乾燥して化合物12を得た。
c)エチレングリコールジメチルエーテル/エタノール/水(50ml,比率は2/1/2)の混合溶媒中、化合物12(3g,19mmol)、化合物3(5.9g,19.1mmol)、K2CO3(5.8g,42mmol)およびパラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリド(1g,1.52mmol)の混合物を、油浴中、攪拌しながら95℃で2時間加熱した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(150ml)に溶解し、飽和食塩水(2x100ml)で洗浄した。合わせた水相を、酢酸エチル(2x150ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下乾燥した。得られた固体を、50%の酢酸エチルのへキサン溶液で洗浄し、乾燥し、精製された化合物13(6g,収率100%)を得た。
d)化合物13(140mg,0.46mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、0℃にて1mlのトリフルオロ酢酸(TFA)を加えた。1時間後、混合物を減圧乾燥し、粗化合物14を得、更なる精製は行わずに次工程で使用した。
e)ジイソプロピルエチルアミンおよび4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを、連続して、化合物14(100mg,0.23mmol)のジクロロメタン溶液に0℃で加えた。反応液を室温に昇温し、後処理することなく、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用い、へキサン−酢酸エチル(50:50〜20:80)で精製し、目的化合物である2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ピリジン−4−カルボン酸アミド(15)を白色固体として得た(30mg,収率30%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.98 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.36 (bd, 1H, NH), 7.99 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.96 (bd, 1H, NH), 7.80 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.7 3 (m, 2H);
MS: 429, 451.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.98 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.36 (bd, 1H, NH), 8.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.079 (s, 1H), 7.96 (bd, 1H, NH), 7.91 (t, 1H, J=4.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.40 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.36 t, 2H, J=5.6 Hz), 2.72 (m, 2H);
MS: 413 (M + H+), 454 (M + Na).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸メチルエステル(19)
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド(21)
a)化合物16a(1g,4.9mmol,Matrix)のメタノール溶液に、室温で、数滴の濃硫酸を加えた。混合物を12時間攪拌した。メタノールを除去した後、粗残渣を、シリカゲルカラム(コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標))を用い、へキサン−酢酸エチル(80:20〜50:50)で精製し、化合物16b(450mg,41%)を得た。化合物17(収率82%)は、化合物16bを出発原料とし、実施例1に記載された化合物4の合成と同様の方法で合成した。
b)実施例4に記載された化合物5の合成と同様の方法で、化合物17を4NHClで処理することにより、1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸メチルエステル(19)を合成した。実施例2に記載された化合物7の合成と同様の方法で、化合物18を3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(6)と反応させ、化合物19(収率38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.75 (dd, 1H, J=2, 5.2 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.76 (t, 1H, J=8 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=2, 7.6 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=4.8, 8 Hz), 5.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.51 (m, 2H);
MS: 427 (M+H+).
c)化合物19を、室温にて、メタノール−2N NaOH水溶液混合物で12時間処理し、混合物を0℃に冷却し、希塩酸を用いてpH1の酸性に調製した。得られた混合物を凍結乾燥し、粗化合物20を更なる精製を行わずに次工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.67 (dd, 1H, J=4.4, 2 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.75 (t, 1H, J=8 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=7.6, 1.6 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=4.8, 8 Hz), 5.539 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.51 (m, 2H);
MS: 427, 450.
d)ジイソプロピルエチルアミン(72ml,0.39mmol)およびシクロプロピルメチルアミンを、連続して、0℃にて、化合物20(53mg,0.13mmol)、HOBt(17mg,0.13mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド塩酸塩(25mg,0.13mmol)のジクロロメタン懸濁液中に加えた。得られた混合物を、室温に昇温した。反応液を後処理することなく、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用い、へキサン−酢酸エチル(50:50〜20:80)で精製し、目的化合物21(7mg,収率12%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.28 (dd, 1H, J=1.6, 4.8 Hz), 8.00 (bt, 1H, NH), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (t, 1H, J=8 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=4.4, 7.6 Hz), 5.20 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.97 (dd, 2H, J=6, 7.2 Hz), 2.28 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 0.30 (m, 2H), 0.010 (m, 2H);
MS: 468 (M + H+).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド(2,2,2−トリフルオロエチルアミン):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.55 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.55 (bd, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=1.6, 8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=4.8, 7.6 Hz), 5.50 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.48 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.50 (m, 2H);
MS: 494 (M + H+), 516 (M + Na).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド(3,3,3−トリフルオロプロピルアミン):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.52 (dd, 1H, J=2, 4.8 Hz), 8.48 (bt, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J=4.8, 8 Hz), 5.48 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.48 (t, 2H, J=5.2 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 2H);
MS: 508 (M + H+), 530 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.55 (dd, 1H, J=1.6, 4.8 Hz), 8.54 (bd, 1H, NH), 7.91(m, 2H), 7.56 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=4.8, 7.6 Hz), 7.40 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.48 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.49 (m, 2H);
MS: 510 (M + H+), 532 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.52 (dd, 1H, J=2, 4.8 Hz), 8.47 (bt, 1H, NH), 7.91 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=3.2, 8 Hz), 7.40 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (q, 2H, J=6.4, 6.8 Hz), 3.48 (t, 2H, J=5.2 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 2H);
MS: 524 (M + H+), 546 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (dd, 1H, J=2, 4.8 Hz), 8.07 (bt, 1H, NH), 7.65 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=4.8, 7.6 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8 Hz), 5.22 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.00 (dd, 2H, J=5.6, 7.2 Hz), 2.28 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 0.32 (m, 2H), 0.026 (m, 2H);
MS: 482 (M + H+), 504 (M + Na).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド(27)
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸アミド(28)
a)1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド(27)は、実施例5に記載された化合物21の合成方法にしたがって、出発原料として化合物16の代わりに化合物22を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.01 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 7.95 (d, 1H, J=8 Hz), 7.91 (bt, 1H, NH), 7.77 (d, 1H, J=8 Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 6.46 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J=6 Hz), 3.24 (dd, 2H, J=6, 6.8 Hz), 2.71 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.79 (m, 2H);
MS: 466 (M + H+), 489 (M + Na).
同様に、以下の化合物は、化合物26を出発原料とし、適切な反応試薬(カッコ内は反応試薬名)を用いて合成した:
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド(2,2,2−トリフルオロエチルアミン):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.24 (bt, 1H, NH), 8.13 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.88 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8 Hz), 6.59 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.81 (m, 2H);
MS: 494 (M + H+), 516 (M + Na).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド(3,3,3−トリフルオロプロピルアミン):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25 (bt, 1H, NH), 8.13 (s, 1H), 8.081 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.85 (t, 1H, J=8 Hz), 7.74 (t, 1H, J=8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=0.8, 8.4 Hz), 6.58 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.78 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.45 (t, 2H, J=6 Hz), 2.81 (m, 2H), 2.49 (m, 2H);
MS: 508 (M + H+), 530 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチルアミド:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.256 (bd, 1H, NH), 8.12 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.93 (m, 2H), 7.88 t, 1H, J=8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.40 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.82 (m, 2H);
MS: 510 (M + H+), 532 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸3,3,3−トリフルオロプロピルアミド:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (bt, 1H, NH), 8.10 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.93 (m, 2H), 7.86 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 7.40 (dd, 2H, J=0.8, 8.8 Hz), 6.58 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.81 (m, 2H), 2.49 (m, 2H);
MS: 524 (M + H+), 546 (M + Na).
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸4−フルオロフェニルアミド:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.09-7.96 (m, 4H), 7.80 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=6 Hz), 2.88 (m, 2H);
MS: 522 (M + H+), 544 (M + Na).
b)1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸アミド(28)は、以下のように合成した。化合物25(55mg,0.13mmol)および2MNH3のメタノール溶液を、室温で12時間攪拌した。混合物を濃縮し、固体を20%酢酸エチル−へキサンで洗浄し、乾燥し、目的化合物28(44mg,収率85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.91 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (t, 1H, J=8 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 6.78 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J=6 Hz), 2.79 (m, 2H); MS: 412 (M + H+), 434 (M + Na).
同様に、化合物25を出発原料とし、適切な試薬(カッコ内や反応試薬名)を用い、以下の化合物を合成した:
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸2−ヒドロキシエチルアミド(エタノールアミン)[生成物は、水での後処理を行わず、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)で精製した(44mg,収率70%)]:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.022-7.85 (m, 4H), 7.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.80 (m, 2H);
MS: 456 (M + H+), 478 (M + Na).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸1,3−ジヒドロプロパン−2−イルアミド(2−アミノ−1,3−プロパンジオール)[生成物は、水での後処理を行わず、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)で精製した(57mg,収率53%)]:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.16 (d, 1H, J=8 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.93 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.2, 8 Hz), 6.77 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.81 (dd, 2H, J=5.2, 11 Hz), 3.74 (dd, 2H, J=5.2, 11 Hz), 3.45 (t, 2H, J=6 Hz), 2.80 (m, 2H);
MS: 486 (M + H+).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボニトリル(32)
N−シクロプロピルメチル−1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボキシアミジン(34)
a)1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボニトリル(32)は、実施例1に記載されている化合物7の合成と同様の方法で、化合物1の代わりに2−クロロ−6−シアノピリジン(22)を出発原料として用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.73 (m, 2H);
MS: 394 (M + H+).
b)N−シクロプロピルメチル−1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボキシアミジン(34)は、以下のように合成した。化合物33は、化合物32を合成する上記の方法にしたがって、3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを用いて合成した。化合物33(154mg,0.37mmol)のエタノール溶液に、シクロプロピルメチルアミン(52mg,0.75mmol)を加え、得られた溶液を55℃で12時間加熱した。混合物を水による後処理なしに、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用いて精製し、更に分取用TLCにより精製し、目的化合物34(7mg,収率4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.97-7.85 (m, 4H), 7.77 (d, 1H, J=8 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.76 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.31 (m, 2H);
MS: 481 (M + H+).
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−4−カルボン酸シクロプロピルアミド(39)
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−4−カルボン酸シクロプロピルアミド(39)は、以下のように合成した:
a)化合物37は、実施例1に記載された化合物4の合成方法と同様に、まず化合物35(158mg,1mmol,Chem−Impex)を出発原料として、化合物36を合成した。ジイソプロピルエチルアミン(138μl,0.75mmol)およびシクロプロピルアミン(20μl,0.27mmol)を、0℃にて、化合物36(75mg,0.25mmol)、HOBt(33mg,0.25mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド塩酸塩(53mg,0.27mmol)のジクロロメタン溶液に、連続して加えた。混合物を室温まで昇温し、3時間攪拌した。混合物を減圧乾燥し、粗化合物37(150mg,収率50%)を得た。
b)工程a)の残渣を酢酸エチルに溶解し、HClの1,4−ジオキサン溶液を0℃にて加えた。混合物をゆっくり室温に昇温し、12時間攪拌した。固体をろ過し、へキサンで洗浄し、乾燥し、化合物38を得た。化合物38のジクロロメタン懸濁液に、0℃にて、ジイソプロピルエチルアミン(138ml,0.75mmol)、続いて3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを加えた。反応は10分以内に終了し、粗生成物を水での後処理を行うことなしに、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用いて精製し、目的化合物39(28mg,化合物36から収率25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.81 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 0.59 (m, 2H);
MS: 453 (M + H+).
以下の化合物を上記の方法に従って合成した:
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.82 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.89 (bt, 1H, NH), 7.87 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.17 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.37 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.28 (dd, 2H, J=5.6, 7.2 Hz), 2.80 (m, 2H), 1.01 (m 1H), 0.52 (m, 2H), 0.23 (m, 2H);
MS: 467 (M + H+).
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリジン−4−カルボン酸シクロプロピルアミド:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.78 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.27 (t, 2H, J=6 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);
MS: 469 (M + H+).
5−クロロ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(44)
5−クロロ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(44)は、実施例8に記載された化合物39の合成方法と同様の方法で、化合物35の代わりに3,6−ジクロロピリジン−2−カルボン酸(40)(Matrix)を出発化合物として合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.72 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.66 (m, 2H);
MS: 486 (M + H+).
同様に、5−クロロ−1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミドは、最終工程において3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.99 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.66 (m, 2H);
MS: 502 (M + H+).
6’−オキソ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(45)
6’−オキソ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(45)は、以下のように合成した。過剰のMnO2を、実施例2で合成された化合物7(140mg,0.31mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、室温で加えた。得られた懸濁液を12時間攪拌した。混合物をろ紙を用いてろ過し、水での後処理なしコンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用いて精製し、目的化合物45(11mg,収率8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.27 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.87 (t, 1H, J=8 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8 Hz), 7.77 (bd, 1H, NH), 7.65 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.09 (dt, J=1.2, 6.8 Hz), 2.84 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.60 (m, 2H);
MS: 466 (M + H+).
6−[8−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド(55)
6−[8−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド(55)は以下のように合成した:
a)化合物46(1g,4.4mmol,Chem−Impex)のTHF(5ml)溶液に、ヘキサメチルジシレートナトリウム(2.4ml,2M/THF,アルドリッチ)のTHF(10ml)溶液を、−60℃で加えた。添加後、混合物を−20℃まで昇温し、20分間同じ温度で維持した。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド(1.35g,4.4mmol,アルドリッチ)を−20℃で加え、混合物を−20℃で20分間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(0−10%酢酸エチル−へキサン)、化合物47(1.9g,収率85%)を得た。
b)化合物47(1.9g,3.75mmol)、化合物48(948mg,3.75mmol,Carbocore)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(86mg,0.11mmol,アルドリッチ)、ジフェニルホスフィノフェロセン(61mg,0.11mmol,アルドリッチ)およびKOAc(1.03g,10.5mmol)の1,4−ジオキサン(15ml)懸濁液を、85℃で1時間加温した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。水相を更に酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧乾燥した。得られた残渣を、コンビフラッシュ(CombiFlash:登録商標)を用い、へキサン−酢酸エチル(90:10〜80:20)で精製し、化合物49(688mg,収率55%)を得た。
c)化合物51は、実施例6に記載された化合物23の合成と同様の方法で、化合物50(アルドリッチ)を出発原料として合成した。化合物51(72mg,0.21mmol)のメタノール(1ml)溶液に、NaOH(1ml,2N)水溶液を加えた。得られた溶液を12時間攪拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を水で希釈し、0℃にて、HCl水溶液を加えてpH5の酸性に調製した。白色沈殿を含む懸濁液を、酢酸エチル(3x20ml)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下乾燥し、化合物52(60mg,収率87%)を得た。
d)6−[8−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド(55)は、実施例8に記載された化合物39の合成方法と同様の方法で、化合物52を出発原料として、収率50%で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.16 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8 Hz), 8.09 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.97 (bd, 1H, NH), 7.78 (t, 1H, J=8 Hz), 7.70 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=0.8, 8 Hz), 6.84 (dt, 1H, J=6, 1.6 Hz), 4.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.45 (d, 1H, J=16 Hz), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.68 (m, 2H);
MS: 478 (M + H+), 500 (M + Na).
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]オキサゾール−4−カルボン酸シクロプロピルアミド(61)
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]オキサゾール−4−カルボン酸シクロプロピルアミド(61)は、実施例5に記載された化合物21の合成方法と同様の方法で、化合物56(Synchen)を出発原料として合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.03 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.78 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 0.57 (m, 2H);
MS: 458 (M + H+), 480 (M + Na).
1’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(64)
a)1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(62)(23.4g,97.0mmol,WACO)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、30分かけて、マグネシウム(2.60g,107mmol)およびヨウ素(触媒量)のジエチルエーテル(8ml)懸濁液に滴下し、室温で1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)(17.8ml,126mmol)を反応液に0℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応をHCl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン:1/99〜20/80)により精製し、2,2,2−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(63)(599mg,収率2%)を無色オイルとして得た。
b)塩化チタン(IV)(0.098ml,0.887mmol)を、N−シクロプロピル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピコリンアミドフリーベース(5b)(432mg,1.77mmol)、2,2,2−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エタノン(63)(458mg,1.77mmol)およびトリエチルアミン(0.492ml,3.55mmol)のCH2Cl2(12ml)溶液に加え、室温で18時間攪拌した。シアノ水素化ほう素ナトリウム(334mg,5.32mmol)のメタノール(4ml)溶液を、反応液に加え、19時間攪拌した。反応をNaOH水溶液(2N)でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン:67/33)によって精製し、1’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(64)(226mg,収率26%)を淡橙色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.04 (m, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
MS: 486 (M + H+).
1’−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(67)
a)硫酸(0.484ml,9.08mmol)を、2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(2.0g,9.08mmol)のエタノール(20ml)溶液に滴下し、還流下5時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン:0/100〜20/80)で精製し、エチル2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート(2.06g,収率91%)を黄色オイルとして得た。
b)エチル2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート(1.99g,8.00mmol)、N−ブロムスクシンイミド(NBS)(1.57g,8.80mmol)および2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)(66mg,0.400mmol)の四塩化炭素(10ml)混合物を、還流下5時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジエチルエーテル(200ml)で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、エチル2−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート(65)(2.70g,定量的収率)を黄色オイルとして得た。
c)N−シクロプロピル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピコリンアミドフリーベース(5b)(200mg,0.822mmol)、エチル2−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート(65)(403mg,1.23mmol)、K2CO3(227mg,1.64mmol)およびKI(14mg,0.082mmol)の混合物を、アセトニトリル(2ml)中2時間加熱還流した。反応を水でクエンチし、CHCl3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン:67/33)で精製し、4−[1−(6−シクロプロピルカルバモイル−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル]安息香酸エチルエステル(66)(289mg,収率72%)を黄色シロップとして得た。
d)水素化ホウ素リチウム(34mg,1.6mmol)を、4−[1−(6−シクロプロピルカルバモイル−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]安息香酸エチルエステル(66)(282mg,0.576mmol)のテトラヒドロフラン/エタノール(3:1,4ml)溶液に、室温で加え、20時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(メタノール/CHCl3:10/90)で精製し、1’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(67)(187mg,収率73%)を無色泡状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.05 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H ), 7.23 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H);
MS: 448 (M + H+).
N−シクロプロピル−6−{1−[(3−トリフルオロメチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ピコリンアミド塩酸塩(76)
a)2,2,2−トリフルオロ酢酸(68)(6.0g,52.6mmol)のジエチルエーテル(80ml)溶液を、80分かけて、水素化アルミニウムリチウム(1.52g,40.0mmol)のジエチルエーテル(100ml)懸濁液に、0℃で滴下し、室温で15時間攪拌した。反応を、メタノール(3.6ml)、水(3.2ml)および濃H2SO4(6.4ml)でクエンチし、生じた沈殿物を濾取した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、2,2,2−トリフルオロエタン−1,1−ジオール(69)の粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール(10ml)および氷水(20g)で希釈し、その後、混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.06g,58.4mmol)およびNaOH水溶液(50%,8.8g,110mmol)を連続して加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌し、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄した。得られた水相を濃塩酸で中和し(pH=6)、ジエチルエーテル(100mlx3)で抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を蒸留により精製し、(E)−2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒドオキシム(70)(4.94g,収率53%)を無色オイルとして得た(沸点:75℃)。
b)N−ブロムスクシンイミド(NBS)(4.98g,28.0mmol,アルドリッチ)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液を、15分かけて、(E)−2,2,2−トリフルオロアセトアルデヒドオキシム(70)(4.93g,28.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に滴下し、16時間攪拌した。反応混合物を氷水(60g)に注ぎ、ジエチルエーテル(60mlx3)で抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を蒸留により精製し、(Z)−2,2,2−トリフルオロ−N−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド(71)(5.37g,収率69%)を橙色オイルとして得た(沸点:80−116℃)。
c)トリエチルアミン(5.35ml,38.6mmol)のトルエン(15ml)溶液を、10分かけて、(Z)−2,2,2−トリフルオロ−N−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド(71)(5.35g,19.3mmol)および2−プロピン−1−オール(72)(3.25g,57.9mmol,TCI_JP)のトルエン(37.5ml)溶液に滴下し、室温で10時間攪拌した。反応を水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、(3−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)メタノール(73)(1.88g,収率47%)の粗生成物を茶色オイルとして得た。
e)N−シクロプロピル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピコリンアミドフリーベース(5b)(133mg,0.545mmol)、3−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−カルバルデヒド(75)(270mg,0.818mmol)および酢酸(0.037ml,0.654mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)混合物を、室温で1時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(347mg,1.636mmol)を、反応混合物に加え、室温で15時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(50mlx3)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン:75/25〜85/15)で精製し、目的のフリーベースを得た。得られたフリーベースを酢酸エチルで希釈し、HCl溶液(4Nの1,4−ジオキサン溶液)を加えた。得られた個体を、へキサンで粉末化し、N−シクロプロピル−6−(1−((3−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピコリンアミド塩酸塩(76)(33mg,収率14%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ8.52 (brs, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.83-3.20 (m, 5H ), 0.72 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
MS: 393 (M + H+).
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ[2,4’]ビピリジニル−6−シクロプロパノイルアミン(82)
a)化合物77(2.5g,10.3mmol,アルドリッチ)、化合物3(3.8g,12.4mmol)、Na2CO3(2.12g,20.6mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(362mg,0.5mmol)を、ナス型フラスコ中、DME(10ml)、エタノール(5ml)および水(10ml)の混合物に溶解した。混合物を、95℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチルでワークアップし、分液し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムに付し(へキサン/酢酸エチル)、化合物78(2.6g,収率70%)を得た。
b)化合物78を約5mlのDCMに溶解し、その後、約20mlの2NHClジエチルエーテル溶液を加えた。得られた残渣を、室温で終夜攪拌した。沈殿した化合物79を減圧下濾取し、乾燥して化合物79を定量的に得た。
c)ベンゼンスルホニルクロリド(6)(0.65ml,4.06mmol)のDCM(5ml)溶液を、−20℃にて、化合物79(1.0g,4.06mmol)およびTEA(2.2ml,16mmol)のDCM懸濁液に滴下した。滴下完了後、混合物をゆっくりと2時間かけて室温まで昇温し、その後水で洗浄した。DCM相を分離し、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、粗化合物80を得た。粗化合物80は、更なる精製は行わず、次工程で使用した。
d)化合物81(0.1ml,0.55mmol)を、0℃にて、化合物80(191mg,0.5mmol)およびTEA(0.1ml)のDCM(5ml)溶液に、滴下した。滴下完了後、反応液を終夜かけてゆっくりと室温まで昇温した。混合物を、直接シリカゲルカラムに付し(フラッシュクロマトグラフィー;へキサン/酢酸エチル)、目的化合物82を白色固体として得た(160mg,収率71%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.02 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.53 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.29 (t, 2H, J=6 Hz), 2.60 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.76 (m, 2H);
MS: 452 (M + H+).
1’−[(3−トリフルオロメチルベンゼン)アミノスルホニル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸シクロプロピルアミド(86)
a)化合物5のアセトニトリル(5ml)懸濁液に、TEAおよび化合物82(アルドリッチ)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、エバポレートした。得られた残渣をフラッシュカラムに付し、化合物83を白色泡状物質として得た(0.23g,収率70%)。
b)CF3SO3Me(0.07ml,0.62mmol)を、化合物83(0.23g,0.6mmol)のDCM溶液に0℃で加え、得られた混合物を終夜かけて室温まで昇温した。吸引ろ過により、沈殿物を濾取し、化合物84を白色固体として得た(200mg,85%)。
c)化合物84(100mg,0.18mmol)および対応するアニリン85(32mg,0.2mmol)を、アセトニトリルに混合し、その後、この混合物にTEA(0.2ml)を加えた。反応混合物を、室温で14時間攪拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムに付し、目的化合物86を白色泡状物質として得た(60mg,収率71%)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.30- 8.1 (m, 7H), 6.85 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.90 ( m, 1H), 2.65 (m, 2H), 0.60-0.80 (m, 4H);
MS: 467 (M + H+).
本発明の化合物を、先に詳述したN型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム流入および/または電気生理学的アッセイにおいて試験した。代表的な値を表2に掲げる。
インビトロカルシウム流入アッセイ後のN型カルシウムチャネル(NTCC)遮断薬としての試験化合物の評価
本発明の他の実施形態は、明細書の考察、および本明細書に開示された発明の実施から当業者に明らかであろう。明細書および実施例は例としてのみ考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は後述の請求の範囲によって示される。
本明細書で引用された全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書において参照により全て組みこまれる。
Claims (73)
- 式I:
(式中、
Hyは6員芳香族複素環、5員芳香族複素環または5員複素環であり、
該Hyは少なくとも1つの窒素原子を有し、該Hyは炭素原子によってテトラヒドロピリジニルまたはジヒドロピロリル環に結合し;
R1は該Hy環の炭素原子に結合し、かつ
a)−C(=W)NR3R4;
b)−C(=O)OR5;
c)−NR6−C(=O)R7;
d)シアノ;
e)ヒドロキシアルキル;および
f)5員含窒素芳香族複素環式基または5員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されていてもよい;
からなる群から選択され、
ここでWはOまたはNR14であり、
R14は水素またはアルキルであり、
R3、R4、およびR7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から各々独立して選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は水素またはアルキルであり、
R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、
mは0、1、2または3であり、
nは0または1であり、
Xは−CHR8−または−C(=O)−であり、
R8およびR9はともに水素であるか、一緒になって−(CH2)p−架橋を形成し、
pは2、3または4であり、
ZはZ1またはZ2であり、
Z1は−SO2−R10であり、
R10はC3〜C12アルキル、ハロ(C3〜C12)アルキル、C5〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルキルアルキル、C5〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、芳香族複素環アルキル、アリールアミノ、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
Z2は−C(R11R12)R13であり、
R11およびR12は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、
R13はアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
ただし、Xが−CHR8−であり、R8が水素である場合、以下の条件を満たす:
1)R11およびR12がともに水素であり、R13がアリールまたはアリールアルキルである場合、R13のアリール部分は少なくとも1つのハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されている、または
2)Hyがピリジン−2−イル環であるとき、R1は置換されていてもよい2−アミノフェニルアミノカルボニルまたは2−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル以外である。)
で示される化合物、または製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物。 - nが1である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- Hyがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、および1,2,4−オキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- Hyがピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、およびオキサゾール−2−イルからなる群から選択される、請求項12記載の化合物。
- Hyがピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−2−イルまたはオキサゾール−2−イルである、請求項13記載の化合物。
- R1がHy環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合している、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- Xが−CHR8−であり、R8およびR9がともに水素である、請求項16〜18のいずれかに記載の化合物。
- Xが−CHR8−であり、R8およびR9が一緒になって−(CH2)p−を形成し、pが2、3、または4である、請求項16〜18のいずれかに記載の化合物。
- pが2である、請求項20記載の化合物。
- Xが−C(=O)−であり、R9が水素である、請求項16〜18のいずれかに記載の化合物。
- R1が−C(=W)NR3R4であり、WがOまたはNR14であり、R14が水素またはアルキルであり、R3およびR4が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環式アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から各々独立して選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- R14が水素であり、R3が水素またはアルキルであり、R4が請求項23に定義のとおりである、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素であり、
R4がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、、5または6員複素環式基、5または6員複素環(C1〜C4)アルキル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリール(C1〜C4)アルキル、5または6員芳香族複素環式基、および5または6員芳香族複素環(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。 - R4がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、モノヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、フェニルまたはベンジルのフェニル部分がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物。
- WがOである、請求項23〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−C(=O)−NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH2または−C(=O)−NH−CH2−シクロプロピルである、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
- WがNHである、請求項23〜26のいずれかに記載の化合物。
- R1が−C(=NH)−NH−CH2−シクロプロピルである、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
- R1が−C(=O)OR5であり、R5が水素またはアルキルである、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- R1が−NR6−C(=O)R7であり、R6が水素またはアルキルであり、R7が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環式アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- R7がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、5または6員複素環式基、5または6員複素環(C1〜C4アルキル)、C6〜C10アリール、C6〜C10アリール(C1〜C4)アルキル、5または6員芳香族複素環式基、または5または6員芳香族複素環(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項32記載の化合物。
- R7がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、モノヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、フェニル、およびベンジルのフェニル部分はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい、請求項33記載の化合物。
- R1が−NH−C(=O)−シクロプロピルである、請求項1〜22および32〜34のいずれかに記載の化合物。
- R1がシアノである、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- R1がヒドロキシアルキルである、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- R1が5員含窒素芳香族複素環式基または5員部分不飽和含窒素複素環式基であり、各々は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- R1がオキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、各々はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜22および38のいずれかに記載の化合物。
- R2がC1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、およびジ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から選択される、請求項1〜40のいずれかに記載の化合物。
- mが0または1である、請求項1〜41のいずれかに記載の化合物。
- ZがZ1である、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物。
- R10がC4〜C8アルキル、ハロ(C3〜C6)アルキル、C5〜C12シクロアルキル、C3〜C12シクロアルキルアルキル、C5〜C12シクロアルケニル、C3〜C12シクロアルケニルアルキル、複素環式基、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、芳香族複素環アルキル、アリールアミノ、およびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜43のいずれかに記載の化合物。
- R10がC4〜C6アルキル、モノハロ(C3〜C6)アルキル、ジハロ(C3〜C6)アルキル、トリハロ(C3〜C6)アルキル、C5〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(C1〜C2)アルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8シクロアルケニル(C1〜C2)アルキル、5または6員複素環式基、5または6員複素環(C1〜C2)アルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリール(C1〜C2)アルキル、5または6員芳香族複素環式基、および5または6員芳香族複素環式基(C1〜C2)アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、および芳香族複素環式基部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜44のいずれかに記載の化合物。
- R10が
a)シクロヘキシル、
b)シクロヘプチル、
c)シクロヘキシルメチル、
d)シクロヘプチルメチル、
e)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニル、
f)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたベンジル、
g)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルエチル、
h)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたピリジン−1−イル、ピリジン−2−イルまたはピリジン−3−イル、
i)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イル、
j)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたイソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、またはイソキサゾール−5−イル、
k)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたオキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、および
l)非置換またはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1または2の置換基で置換されたイソキサゾール−3−イルメチル、イソキサゾール−4−イルメチル、またはイソキサゾール−5−イルメチル
からなる群から選択される、請求項1〜45のいずれかに記載の化合物。 - R10が
e)非置換またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基、好ましくはハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびシアノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルである、請求項46記載の化合物。 - ZがZ2である、請求項1〜42のいずれかに記載の化合物。
- R11およびR12がともに水素であり、R13がアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Xが−CHR8−であり、R8が水素であり、R13がアリールまたはアリールアルキルであるとき、アリール部分は少なくとも1つのトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている、請求項1〜42および48のいずれかに記載の化合物。
- R13が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、ピロリル(C1〜C2)アルキル、ピリジル(C1〜C2)アルキル、ピリミジル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾリル(C1〜C2)アルキル、オキサゾリル(C1〜C2)アルキルまたはチエニル(C1〜C2)アルキルであり、好ましくはフェニルであり、アリールおよび芳香族複素環式基部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜42および48〜49のいずれかに記載の化合物。
- R11が水素であり、R12がアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、R13がアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の基で置換されていてもよい、請求項48記載の化合物。
- R12がC1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびハロ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され、R13がフェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、ピロリル(C1〜C2)アルキル、ピリジル(C1〜C2)アルキル、ピリミジル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾリル(C1〜C2)アルキル、オキサゾリル(C1〜C2)アルキルまたはチエニル(C1〜C2)アルキルであり、アリールおよび芳香族複素環式基部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい、請求項51記載の化合物。
- R11およびR12が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され、R13がアリール、アリールアルキル、芳香族複素環式基、および芳香族複素環アルキルからなる群から選択され、アリールおよび芳香族複素環式基部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項48記載の化合物。
- R11およびR12が、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、およびハロ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルであり、R13がフェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、ピロリル(C1〜C2)アルキル、ピリジル(C1〜C2)アルキル、ピリミジル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾリル(C1〜C2)アルキル、オキサゾリル(C1〜C2)アルキルまたはチエニル(C1〜C2)アルキルであり、アリールおよび芳香族複素環式基部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよい、請求項53記載の化合物。
- R1が−C(=W)NR3R4であり、
WがOであり、
R3が水素であり、
R4がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、モノヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよく、
R2がフルオロ、クロロまたはブロモであり、
mが0または1であり、
Xが−CHR8−であり、
R8およびR9がともに水素であるか、一緒になって−(CH2)p−架橋を形成し、
pが2、3または4であり、
R10がC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルである、請求項17または18記載の化合物。 - R8およびR9がともに水素である、請求項55記載の化合物。
- R8およびR9が一緒になって−(CH2)p−架橋を形成する、請求項55記載の化合物。
- R1が−C(=W)NR3R4であり、
WがOであり、
R3が水素であり、
R4がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、モノヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、C3〜C7シクロアルケニル、C3〜C7シクロアルケニル(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジルであり、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびフェニル部分はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されていてもよく、
R2はフルオロ、クロロまたはブロモであり、
mは0または1であり、
Xは−C(=O)−であり、
R9は水素であり、
R10はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、シアノ、アミノ、アミノ(C1〜C4)アルキル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、およびヒドロキシ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から各々独立して選択される1、2または3の置換基で置換されたフェニルである、請求項17または18記載の化合物。 - 化合物が
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(3−クロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(3−シアノベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−ジメチルスルファモイル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−シクロヘキシルスルホニル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンジルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(3,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(2−メチルプロピル−1−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−シクロペンチルスルホニル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−カルボン酸 アミド;
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−カルボン酸 アミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸 メチル エステル;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸 シクロプロピルメチルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸 3,3,3−トリフルオロプロピルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸 3,3,3−トリフルオロプロピルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−2−カルボン酸 シクロプロピルメチルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルメチルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸 3,3,3−トリフルオロプロピルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸 3,3,3−トリフルオロプロピルアミド;
1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]−ビピリジニル−6−カルボン酸 4−フルオロフェニルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 アミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 2−ヒドロキシエチルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 1,3−ジヒドロキシプロピル−2−イルアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボニトリル;
N−シクロプロピルメチル−1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボキサミジン;
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリミジン−4−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
2−[1−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリミジン−4−カルボン酸 シクロプロピルメチルアミド;
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ピリミジン−4−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
5−クロロ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
5−クロロ−1’−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
6’−オキソ−1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
6−[8−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
2−[1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]オキサゾール−4−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
1’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−エチル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
N−シクロプロピル−6−{1−[(3−トリフルオロメチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}ピコリンアミド;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 メチル エステル;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−イル]メタノール;
1’−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ[2,4’]ビピリジニル−6−シクロプロパノイルアミン;
1’−[(3−トリフルオロメチルベンゼン)アミノスルホニル]−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜59のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- カルシウムチャネルの遮断に対して応答性の疾患に罹患している哺乳動物に、有効量の請求項1〜59のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む、前記疾患の治療方法。
- N型カルシウムチャネルの遮断に応答性の疾患が治療される、請求項61記載の方法。
- 卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈の治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項1〜59のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む、前記疾患の治療方法。
- 疼痛を治療する方法である、請求項63記載の方法。
- 疼痛を先制的または緩和的に治療する方法である、請求項64記載の方法。
- 疼痛が慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項64記載の方法。
- 請求項1〜59のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法。
- N型カルシウムチャネルが調節される、請求項67記載の方法。
- 3H、11Cまたは14C放射性標識された化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項1〜59のいずれかに記載の式Iの化合物。
- a)固定濃度の放射性標識化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入して混合物を形成すること;
b)該混合物を候補化合物で滴定すること;および、
c)該候補化合物の該受容体への結合を決定すること
を特徴とする、請求項69記載の放射性標識された化合物を用い、タンパク質に結合する能力について、候補化合物をスクリーニングする方法 - 卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜59のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
- 慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜59のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
- 治療的に有効な量の請求項1〜59のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を製薬上許容される担体と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法。
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