JP2011528720A - 改善された治療上の特徴のための抗体の構造変異体 - Google Patents
改善された治療上の特徴のための抗体の構造変異体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011528720A JP2011528720A JP2011520147A JP2011520147A JP2011528720A JP 2011528720 A JP2011528720 A JP 2011528720A JP 2011520147 A JP2011520147 A JP 2011520147A JP 2011520147 A JP2011520147 A JP 2011520147A JP 2011528720 A JP2011528720 A JP 2011528720A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- fragment
- antigen
- veltuzumab
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 51
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 144
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 144
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 144
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 122
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 120
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 116
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 45
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical class N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 claims description 223
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 151
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 149
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 142
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 83
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 77
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 55
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 53
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 53
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 48
- -1 IL-14 Proteins 0.000 claims description 45
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 35
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 34
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 31
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 31
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 28
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 27
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 24
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 20
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 19
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 19
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 15
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 12
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 12
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 claims description 12
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 10
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 10
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 10
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 9
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 claims description 9
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 claims description 9
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 9
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 claims description 9
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 9
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 9
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 9
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 9
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 8
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 8
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 claims description 7
- 101000740785 Homo sapiens Bone marrow stromal antigen 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 claims description 7
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000972284 Homo sapiens Mucin-3A Proteins 0.000 claims description 7
- 101000972286 Homo sapiens Mucin-4 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 7
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 7
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100022497 Mucin-3A Human genes 0.000 claims description 7
- 102100022693 Mucin-4 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 6
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 6
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 6
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 6
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 6
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 claims description 6
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 6
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 6
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 claims description 6
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 claims description 6
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 6
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 6
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 6
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 claims description 6
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 6
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 6
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 6
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 claims description 6
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 6
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 5
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 claims description 5
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 claims description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 5
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038651 Four and a half LIM domains protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710127220 Four and a half LIM domains protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101100061856 Homo sapiens CXCL2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 claims description 4
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 108040002039 interleukin-15 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008616 interleukin-15 receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108040001304 interleukin-17 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000053460 interleukin-17 receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108040002014 interleukin-18 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008625 interleukin-18 receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 4
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 3
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 3
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 claims description 3
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 claims description 3
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 claims description 3
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 3
- QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N n-[(2r,3r,4s,5r)-4,5,6-trihydroxy-1-oxo-3-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QCQYVCMYGCHVMR-AAZUGDAUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 claims description 2
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 claims description 2
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 2
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 2
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 claims 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 claims 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 claims 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 90
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 abstract description 20
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 abstract description 11
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 abstract description 3
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 80
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 71
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 61
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 57
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 57
- 230000004044 response Effects 0.000 description 57
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 56
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 44
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 26
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 22
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 21
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 18
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 17
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 17
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 13
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 12
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 11
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 10
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 6
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 6
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 description 5
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 101100381525 Mus musculus Bcl6 gene Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 5
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 5
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 4
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 3
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100031506 Complement C5 Human genes 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 2
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 2
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 2
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 2
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 239000000906 photoactive agent Substances 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- PXOMSWXCVZBBIV-PQKSKRJKSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-amino-2-methyl-6-[[(1S,3S)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1H-tetracen-1-yl]oxy]oxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1[C@@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@H]2C[C@@](CC3=C2C(=C4C(=C3O)C(=O)C5=C(C4=O)C(=CC=C5)OC)O)(C(=O)CO)O)N)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)C(=O)O)O)O)O PXOMSWXCVZBBIV-PQKSKRJKSA-N 0.000 description 1
- URCVASXWNJQAEH-HDWVWLDDSA-N (2s,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(5s,5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenoxy]-3,4,5-trihydrox Chemical compound COC1=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=CC(OC)=C1O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O URCVASXWNJQAEH-HDWVWLDDSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000010176 18-FDG-positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYCUMYWGOOSNU-FMZZOXHWSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s,3s)-2-[[(2s,3r)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O YIYCUMYWGOOSNU-FMZZOXHWSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalhydrazide Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N)=CC=2 HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 101710092462 Alpha-hemolysin Proteins 0.000 description 1
- 101710197219 Alpha-toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010049021 Axillary mass Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102400000730 Canstatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000626 Canstatin Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010058002 Hypoglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 206010071152 Injection related reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002361 Megakaryocyte Progenitor Cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 101100288142 Mus musculus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000686934 Mus musculus Prolactin-7D1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049146 Neck mass Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 101150059340 PLG gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 101710124951 Phospholipase C Proteins 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 241001180695 Pimenta group Species 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920001054 Poly(ethylene‐co‐vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000035992 Postmortem Changes Diseases 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071732 Retroperitoneal mass Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241001672648 Vieira Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 108010041979 accutin Proteins 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 239000002776 alpha toxin Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000000690 anti-lymphoma Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N azaribine Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- 229950010054 azaribine Drugs 0.000 description 1
- 150000001553 barium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1N RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011902 cervical lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002259 gallium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical compound [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 231100001039 immunological change Toxicity 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229940008228 intravenous immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000000811 metacarpophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000011873 mild conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012895 mono-exponential function Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 108700028325 pokeweed antiviral Proteins 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002333 serotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000005287 template synthesis Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 150000003476 thallium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本明細書で用いるように、抗体とは完全長(すなわち、天然に生じる、もしくは正常な免疫グロブリン遺伝子フラグメントの組換え法により形成される)の免疫グロブリン分子(たとえばIgG抗体)または抗体フラグメントのように、免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な抗原結合部分をいう。
この10年の医学療法における進歩は、さまざまな癌の治療に9種類の抗体が導入されたことで証明される(Sharkey and Goldenberg,CA Cancer J Clin.2006,56:226−243)。これらの新しい生物学的治療学の大半は、従来の細胞毒性薬と組み合わせて用いられ、抗体がその有効性を改善するさらなる対策を必要とすることを示している(同書)。これは、非ホジキンリンパ腫(NHL)治療のための単剤療法として最初に承認された、第一世代のキメラ抗CD20モノクローナル抗体(MAb)であるリツキシマブで最も良く例証される(Castillo et al.,Exp Hematol.2008,36:755−768)。リツキシマブは当該技術分野で周知であり、Biogen/IDECおよびGenentechから市販されている(たとえば米国特許第5,736,137号;第5,776,456号;第6,399,061号;第6,455,043号;第6,846,476号を参照されたい)。この成功に基づき、改善した抗CD20抗体を導入する取り組みが進んでいる(Stein et al.,Clin Cancer Res.2004,10:2868−78;Teeling et al.,Blood.2004,104:1793−1800;Vugmeyster et al.,J Immunother.2005,28:212−219,Umana et al.,Ann Oncol.2008,19(Suppl 7),abstract 98;Forero et al.,Proc 99th Ann Meeting of the Am Assoc Cancer Res,2008,abstract LB−70;Glennie et al.,Mol Immunol. 2007,44:3823−37)。
アミノ酸配列を修飾して、エフェクター機能を改善する、たとえば、抗体依存性細胞依存性傷害(ADCC)および/または補体依存性細胞障害(CDC)を強化することが望ましいこともある。Fc領域で1つ以上のアミノ酸を置換するまたはシステインを導入することができ、それによって内部移行能力および/または増大した補体依存性細胞死滅およびADCCを改善する。Caron et al., J. Exp. Med. 176:1191−1195(1991)およびShopes, Br. J. Immunol. 148:2918−2022(1992)を参照されたい(参考として本明細書で援用する)。強化された補体溶解およびADCC能力を有する二重Fc領域を有する抗体融合タンパク質の製造が可能である。
実質的にいかなる標的抗原に対するモノクローナル抗体を製造する技法も、当該技術分野で周知である。たとえば、Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)およびColigan et al.(eds.),CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,VOL.1,pages 2.5.1−2.6.7(John Wiley&Sons 1991)を参照されたい。簡単にいうと、モノクローナル抗体は、マウスに抗原を含む組成物を注射し、脾臓を摘出してBリンパ球を得、このBリンパ球と骨髄腫細胞を融合させてハイブリドーマを作製し、このハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、次いでハイブリドーマ培養物から抗体を単離することで得られる。
キメラ抗体は、ヒト抗体の可変領域が、たとえば、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含むマウス抗体の可変領域と置換された組換えタンパク質である。被験者への投与時、キメラ抗体は免疫原性の低下と安定性の増加を示す。マウス免疫グロブリンの可変ドメインをクローニングするための一般的な技法は、たとえば、Orlandi et al.,Proc.Nat.Acad.Sci USA 86:3833(1989)に開示されている。キメラ抗体を構築する技法は、当業者に周知である。一例として、Leung et al.,(Hybridoma 13:469(1994))は、マウスLL2のVκおよびVHドメインをコードするDNA配列、抗CD22モノクローナル抗体とヒトκおよびIgG1それぞれの定常領域ドメインとを組み合わせることによってLL2キメラを作製した。
ヒト化MAbを作製する技法は、当該技術分野で周知ある(たとえば、Jones et al.,Nature 321:522(1986),Riechmann et al., Nature 332:323(1988),Verhoeyen et al.,Science 239:1534(1988),Carter et al.,Proc.Nat.Acad.Sci USA 89:4285(1992),Sandhu,Crit.Rev.Biotech.12:437(1992),およびSinger et al.,J.Immun.150:2844(1993)を参照されたい)。キメラモノクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体は、マウス免疫グロブリンの重可変鎖および軽可変鎖由来のマウスCDRをヒト抗体の対応する可変ドメインに移入することによってヒト化することができる。キメラモノクローナル抗体中のマウスフレームワーク領域(FR)は、ヒトFR配列とも置換される。マウスCDRをヒトFRに移入するだけで、しばしば抗体親和性の減少または損失さえもたされるため、マウス抗体の本来の親和性を回復させるためにさらなる修飾を必要とすることもある。この修飾は、その抗体のエピトープに良好な結合親和性を有する抗体を得るため、1つ以上のヒト残基の一部をFR領域にてマウスのそれらのカウンターパートと置換することで達成される。たとえば、Tempest et al.,Biotechnology 9:266(1991)およびVerhoeyen et al.,Science 239:1534(1988)を参照されたい。ある標的のためのヒト化抗体の親和性は、選択したCDR配列の修飾によって増加させることもできる(国際公開第WO0029584A1号)。
組み合わせのアプローチまたはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換されたトランスジェニック動物のいずれかを用いて完全ヒト抗体を作製する方法は、当該技術分野で既知である(たとえば、Mancini et al.,2004,New Microbiol.27:315−28; Conrad and Scheller,2005,Comb.Chem.High Throughput Screen.8:117−26;Brekke and Loset,2003,Curr.Opin.Phamacol.3:544−50)。完全ヒト抗体も、遺伝子または染色体のトランスフェクション法、ならびにファージディスプレイ技法によって構築されうる。これらの方法すべては当該技術分野で既知である。たとえば、McCafferty et al.,Nature 348:552−553(1990)を参照されたい。この完全ヒト抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体よりさらに少ない副作用を示し、かつin vivoで本質的に内在性のヒト抗体として機能することが期待される。いくつかの実施形態において、特許請求する方法および手順は、そうした技法によって作製されたヒト抗体を利用することができる。
特異的なエピトープを認識する抗体フラグメントは、既知の技法によって作製することができる。抗体フラグメントは、F(ab’)2、Fab’、F(ab)2、Fab、Fv、scFvなどの抗体の抗原結合部分である。F(ab’)2フラグメントは、抗体分子のペプシン消化によって作製することができ、Fab’フラグメントは、F(ab’)2フラグメントのジスルフィド架橋を減少させることによって作製することができる。あるいは、Fab’発現ライブラリーを構築(Huse et al.,1989,Science,246:1274−1281)することで、所望の特異性を有するモノクローナルFab’フラグメントの同定が迅速かつ簡単に実施される。
二重特異性抗体は、多くの生物医学的用途において有用である。たとえば、腫瘍細胞表面抗原の結合部位およびT細胞表面受容体の結合部位を有する二重特異性抗体は、T細胞によって特定の腫瘍細胞の溶解を導くことができる。T細胞上でグリオーマおよびCD3エピトープを認識する二重特異性抗体を用いた、ヒト患者の脳腫瘍治療は成功を収めている(Nitta,et al.,Lancet 1990;355:368−371)。腫瘍関連抗原(TAA)または他の疾患標的のための少なくとも1つの結合部位、ならびに治療薬または診断薬に複合した標的設定可能な構築体のための少なくとも1つの結合部位を含む二重特異性抗体によるプレターゲッティング法は、当該技術分野でも周知ある(たとえば、米国特許第7,300,644号;第7,138,103号;第7,074,405号;第7,052,872号;第6,962,702号;第6,458,933号を参照されたい。各特許の実施例のセクションは、参考として本明細書で援用される)。
二重特異性抗体または多重特異性抗体を、プレターゲッティング技法で利用してもよい。プレターゲッティングは当初は、直接、抗体を標的設定する遅い血液クリアランスを解決するために開発された多段階方法である。この遅れは骨髄など正常組織に対する望ましくない毒性の一因となる。プレターゲッティングによって、血液から数分内に除去される小型の送達分子(標的可能な構築体または標的可能な複合体)に、放射性核種または他の治療薬を付着させる。標的可能な構築体ならびに標的抗原との結合部位を有するプレターゲッティング二重特異性抗体または多重特異性抗体が最初に投与されることで、遊離抗体が血液循環から除去され、次いで標的可能な構築体が投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記述する抗体、抗原結合抗体フラグメントまたは融合タンパク質は、「裸の」抗体、その抗原結合フラグメントまたは融合タンパク質として、単体で投与されることができる。代替実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬の投与前に、投与と同時に、または投与後に、この抗体、抗原結合抗体フラグメントまたは融合タンパク質を投与してもよい。他の代替実施形態において、抗体、その抗原結合フラグメントまたは融合タンパク質は、免疫複合体を形成するために、少なくとも1つの治療薬および/または診断薬に、共有結合的にまたは非共有結合的に付着されてもよい。
本明細書に記述した抗体、抗原結合抗体フラグメントまたは抗体融合タンパク質のいずれも、1つ以上の治療薬もしくは診断薬と複合させてよい。治療薬は同一である必要はなく、たとえば薬物および放射性同位元素など、異なることもあり得る。たとえば、131Iは、抗体または融合タンパク質のチロシンおよびリジン残基のεアミノ基に付着した薬物に組み込まれうる。治療薬および診断薬も、たとえば還元型SH基および/または糖質側鎖に付着させられる。治療薬または診断薬を抗体または融合タンパク質と共有結合複合体または非共有結合複合体にする多くの方法は、当該技術分野で既知であり、そのような既知の方法のいずれも利用することができる。
種々の実施形態は、ヒト、家畜、コンパニオンペット(イヌおよびネコ)を含む哺乳類などの被験者におけるB細胞性リンパ腫もしくは白血病細胞疾患または自己免疫疾患を治療する方法に関し、この方法には該被験者に治療有効量の抗体、その抗原結合フラグメントまたは融合タンパク質を投与することを含む。好ましい実施形態において、この抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗CD20 MAbである。いくつかの実施形態においは、治療は、それに結合した治療薬を含まない「裸の抗体」を利用することもある。
種々の実施形態は、患者における患部組織の治療または診断に適した成分を含むキットに関することがある。代表的なキットは、本明細書に記述するように、少なくとも1つの抗体、抗原結合フラグメントまたは融合タンパク質を含んでもよい。投与のための成分を含む組成物が、経口送達によるなど消化管を介する送達用に製剤化されない場合、別の経路を介してキット成分を送達しうる装置を含むこともできる。非経口送達などの適用の場合、装置の1つの種類は、組成物を被験者の体内に注射するために用いられる注射器である。吸入装置を用いてもよい。いくつかの実施形態において、ベルツズマブなどの抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントは、無菌の液剤または抗体の凍結乾燥製剤を含む薬剤充填済み注射器または自動注射ペンの形態で提供されてもよい(たとえば、Kivitz et al.,Clin.Ther.2006,28:1619−29)。
さらに他の実施形態は、抗体、その抗原結合フラグメント、融合タンパク質または二重特異性抗体をコードする核酸を含むDNA配列に関することがある。コードされて発現されうる代表的な配列として、抗CD20 MAbもしくはその抗原結合フラグメント、少なくとも1つの抗CD20抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む融合タンパク質、少なくとも1つの第1の抗体もしくはその抗原結合フラグメントおよび少なくとも1つの第2の抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む融合タンパク質が挙げられる。第1の抗体および第2の抗体は、B7、CD4、CD5、CD8、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD95、CD126、CD133、CD138、CD154、CEACAM6、ED−Bフィブロネクチン、IL−2、IL−6、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MIF、NCA−66、Ia、HM1.24、HLA−DR、テネイシン、T101、TAC、TRAIL−R1、TRAIL−R2、VEGFR、EGFR、PlGF、ILGF、ILGF−1R、Flt−1、Flt−3,テネイシン、補体因子C5、癌遺伝子産物、Kras、cMET、bcl−2、bcl−6、および/または標的設定可能な構築体上のハプテンなどの抗CD20抗体、腫瘍またはB細胞関連抗原に対する抗体を含んでもよい。
抗CD20抗体のためのVκ(可変軽鎖)およびVH(可変重鎖)配列は、RT−PCR,5′−RACEおよびcDNAライブラリースクリーニングなどの種々の分子クローニング方法によって得られる。具体的には、マウス抗CD20 MAbを発現するある細胞に由来する抗CD20 MAbのV遺伝子は、PCR増幅によってクローン化され、配列決定されうる。V遺伝子の確実性を確認するために、Orlandi et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci,USA,86:3833(1989)に記述されているように、クローン化VLおよびVH遺伝子は、キメラ抗体として細胞培養中で発現し得る。Leung et al.(Mol.Immunol.,32:1413(1995)に記述されるように、V遺伝子配列に基づいて、ヒト化抗CD20 MAbは、設計され、構築されうる。
実施例1.キメラ抗CD20抗体およびヒト化抗CD20抗体の構築
キメラ(cA20)およびヒト化(hA20,ベルツズマブ)抗CD20抗体の構築を、米国特許第7,151,164号に記述されるように実施した。該特許の実施例セクションは参考として本明細書で援用される。(Stein et al.,Clin Cancer Res 2004;10:2868−2878を参照されたい。)cA20およびhA20の可変領域DNA配列およびアミノ酸配列をそれぞれ、図1および図2に開示する。
制限酵素および他の酵素すべてをNew England Biolabs(Beverly,MA)から購入した。オリゴヌクレオチドは、Sigma Genosys(Haverhill,UK)によって合成された。PCR反応は、Amplitaqポリメラ−ゼ(Applied Biosystems,Foster City,CA)およびPerkin Elmer(Wellesley,MA)GeneAmp PCR システム 9600を用いて実施した。鋳型としてhA20−pdHL2(米国特許第7,151,164号を参照されたい)およびオリゴヌクレオチドプライマー対5′D101N(cggtgactggtacttcaatgtctggggccaaggcaccacg配列番号17)および3′Hind3(aaagcttgcggccgcgatcc配列番号18)または3′D101N(cgtggtgccttggccccagacattgaag taccagtcaccg配列番号19)および5′XhoI(cctcgagcacacaggacctc配列番号20)を用いる2つのPCR反応で、それぞれ210bpもしくは510bpのアンプライマーを作製した。鋳型として210bpおよび510bpの産物の混合物ならびに5′XhoIおよび3′Hind3のプライマーを用いる第3のPCR反応で、680bpアンプライマーを作製し、これをゲルで分離し、pGemT PCRクローニングベクター(Promega,Madison,WI)にクローン化した。アンプライマーの配列は、自動DNA配列決定によって確認した。680bpのフラグメントを、XhoIおよびHindIIIの制限酵素でpGemTベクターから切除し、同じ酵素での消化によって調製したhA20−pdHL2ベクターに連結した。最終的なベクター配列、D101N−hA20−pdHL2を、自動DNA配列決定によって確認した。
細胞系
以下の実施例での、マウスハイブリドーマ1F5およびヒトバーキットリンパ腫株、Daudi、RajiおよびRamosを、American Culture Collection(Manassas,VA)から購入した。使用した非バーキットリンパ腫細胞系は、以下のとおりである:Dr.Alan Epstein(University of Southern California,Los Angeles,CA)のSU−DHL−6、およびDr.Mitchell Smith(Fox Chase Cancer Center,Philadelphia,PA)のWSU−FSCCL。これらの細胞を、10%のウシ胎児血清、ペニシリン(100単位/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、およびL−グルタミン(2mM)を補充したDMEM(Life Technologies,Inc.Gaithersburg,MD)中の懸濁培養物として増殖させた。
一Raji細胞あたりの結合部位の最高数およびベルツズマブとリツキシマブとの見かけ解離定数は、Prismソフトウェア(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)を使用して、放射ヨウ素標識した試料およびRaji細胞で得た飽和結合データについて非線形回帰分析により決定した。Raji細胞(5×105)を、放射ヨウ素標識したMAbと共に225μLのアッセイ容積で、希釈液として組織培養培地を用いて37℃または室温で1時間インキュベートした。次いで、1%のウマ血清を含むPBSで細胞を2回洗浄し、細胞ペレットをガンマーカウンターで計数した。このMAbを、約2×106 cpm/2μg MAb/管で開始して、2:3の連続希釈で滴定し、これらの手順を3連で行なった。複製した非標識MAbを含めることによって、非特異的結合を測定した。抗イディオタイプ抗体に結合させることで測定した、放射標識したMAbの免疫反応性は、90%以上であった。
タンパク質Aカラム上でアフィニティークロマトグラフィーによって精製した抗CD20抗体cA20、hA20、c1F5に関するAg(抗原)結合特異性および親和性試験を、マウス2B8およびリツキシマブ(IDEC Pharmaceuticals Corp.,San Diego,CA)を用いて細胞表面競合結合アッセイによって評価した。125I標識したm2B8またはリツキシマブを一定量(100,000cpm、約10μCi/μg)、種々の濃度(0.2〜700nM)の競合抗体(cA20、hA20、m2B8、c1F5、またはリツキシマブ)の存在下で、Raji細胞と共に4℃で1〜2時間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し非結合抗体を除去した。洗浄後、細胞に結合した放射活性を測定した。結果(図示せず)は、cA20、hA20、c1F5のすべてが、リツキシマブ(c2B8)およびマウス2B8と、CD20との結合において競合したことを示した。
ベルツズマブ、リツキシマブ、cA20、D101N、15Fおよびトシツモマブ(抗CD20、BEXXAR(登録商標)、GlaxoSmithKline)を、Daudi、RajiおよびRamos細胞を用いてフローサイトメトリーによって比較した(図5)。各MAbを、製造者の提案するプロトコル(Invitrogen,Molecular Probes,Z−25455)に従い、Zenon R−Phycoerythrin Human IgG標識キットを使用して、フィコエリトリン(PE)で標識した。1×106細胞/mLで、0.5mLのCM(10%FBSを補充したフェノールレッドフリーRPMI1640培地)中の細胞(Dauji、RajiまたはRamos)を、5μgの各PE標識したMAbと室温で30分間インキュベートし、400×gでペレット化し、CMで2回洗浄し、1.5mLのCM中で再懸濁させて、0.75mLの2つのアリコートに分けた。再結合を阻止するために、N−エチルマレイミド(NEM)をブロックしたベルツズマブ−Fab′を、各複製(1mg/mLの最終濃度)に加え、次いで平均蛍光強度(MFI)を直ちに測定し、Guava PCA and Guava Expressソフトウェア(Guava Technologies,Inc.,Hayward,CA)を使用して最大結合(T=0)を決定した。これに続く測定は、30分の間隔で行なった。T=XでのMFIをT=0でのMFIで割った商であるパーセント最大結合を、時間に対してプロットし、結果をPrismソフトウェア(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)によって分析し、半減期または解離速度を得た。
in vitro細胞毒性アッセイは、Mosmann(J Immunol Methods,65:55−63,1983)の方法に基づいた。簡単にいうと、細胞系を96ウェルプレートに1〜2×104細胞/ウェル(100μL)でプレートし、それに抗体を加えた(100μL)。加湿CO2(5%)インキュベーター内で、37℃で4日間インキュベートした後、25μLの5.0mg/mL MTT[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド]を加え、次いで37℃で細胞をさらに4時間インキュベートした。次いで、プレートを遠心分離して、上清を除去した。100μL DMSO/ウェルを用いてペレットを溶解し、光学濃度を、マイクロプレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)上、570nmで測定した。非標識リツキシマブおよびベルツズマブは、細胞毒性活性のために架橋を必要とすることが以前報告された(Stein et al.,Blood,104:3705−3711,2004)ため、ヤギ抗ヒトIgG(GAH)を一部のウェルに加えた。ベルツズマブおよびリツキシマブを、5μg/mLの最終濃度で使用し、GAHは20μg/mLで使用した。すべての試験を、4回繰り返した。
健常ボランティアのヒト末梢血リンパ球へのベルツズマブの効果を、フローサイトメトリーを使用して、in vitroで評価した。全血のアリコートをベルツズマブと2日間インキュベートし、FACSによってB細胞(CD19+)およびT細胞(CD3+)の分析を行なった。対照は抗体を含まず、陰性対照はヒト化MAb(抗CEACAM5モノクローナル抗体、hMN−14)を含んだ。ベルツズマブと全血をインキュベートすることによって、B細胞数が有意に減少したがT細胞は減少しなかった(図7)。B細胞の減少は、5μg/mLを用いることによって26〜80%におよび、1μg/mLを用いることによって11〜61%に及んだ(3/3供血者に対して1μg/mL[6.7nM]および5/5供血者に対して5μg/mL[33.3nM]によるP値対非処置細胞<0.05)。インキュベーション混合物に全血を用いたため、細胞数で観察された減少は、CDCまたはADCC、ならびに直接のシグナリングが原因であると考えられる。
蛍光測定法を用いて、ベルツズマブ対リツキシマブのCDC活性を評価し、比較した。Daudi、RajiまたはRamos細胞(1×106/mL)を、黒色96ウェルプレート(Nunc)に播種し(一ウェルあたり50μL)、ヒト補体(Quidel Corp.,San Diego,CA)の存在下、各テストMAb(0.001〜10μg/mL)を用いて1/20最終希釈液で、37℃、5%CO2で3時間インキュベートした。指示薬色素、AlamarBlue(BioSource,Camarillo,CA)を添加して、インキュベーションを終夜続けた。次いでBioTek Synergy(商標)HT Multi−Detection Microplate ReaderおよびKC4 Signature Software(BioTek Instruments,Inc.,Winooski,VT)を使用して、530nMの励起波長および590nMの発光波長で蛍光強度を測定し生細胞を定量化した。
エフェクターおよび標的細胞として、それぞれ末梢血単核細胞(PBMC)およびDaudiを用いてADCCの誘発を測定した。Daudi細胞を5μg/mLで各テスト抗体と37℃および5%CO2で、30分間インキュベートし、これらを3連で行なった。次いで、健常ボランティアから採取し、新たに単離した末梢血単核細胞(PBMC)を、50:1の所定の最適なエフェクター対標的比で加えた。4時間のインキュベーション後、細胞溶解をCytoTox−One(Promega,Madison,WI)によって評価した。MAb+エフェクター細胞、MAb+標的細胞、およびMAB+標的細胞+エフェクター細胞のADCCを測定した。MAb単体、および標的細胞単体を含む対照ウェルも、アッセイ処理を行なった。
前述のように、NK細胞と好中球の減少を行なった(Hernandez−Ilizaliturri et.al.,Clin Cancer Res9:5810−12,2003)。簡単にいうと、各マウスに、100μLの抗マウスGr−1腹水(Dr.F.J.Hernandez−Ilizaliturri,Roswell Park Cancer Institute,Buffalo,NYによって提供された)および100μg抗マウスIL−2受容体抗体(TMβ−1,BD PharMingen,Inc.,San Jose,CA)をi.p.投与し、翌日、1×106のRaji細胞を接種し、続いてさらに2回、6日目と13日目に抗マウスGr−1腹水をi.p.注射した。3日目と13日目に、減少したマウス1匹と非減少マウス1匹から採取した血液試料をFACS分析し減少を確認した。3日目、5日目、7日目、および11日目にベルツズマブ(200μg)または生理食塩水をi.v.投与した。
9週齢のナイーブ雌Swiss−Websterマウス(Taconic Farms;Germantown,NY)12匹の体重を注射前に測定し、二組のマウスの平均偏差および標準偏差が有意に異ならないよう、1ケージに6匹を集めた。ベルツズマブ、1nM(150μg)を200μLのi.p.またはs.c.注射のいずれかで投与した。血清試料を、0.5、1、4、6、24、48、120、168および336時間後に眼窩採血によって採取し、ベルツズマブの分析まで凍結保存した。
ベルツズマブの静脈注射およびs.c.注射の探索的な単回および反復投与試験は、SNBL USA,Ltd.(Everett,WA)で、カニクイザル(Macaca fascicularis)で行なった。体重2.5〜6.6kg(年齢3〜7歳)の16匹の雄ザルおよび16匹の雌ザルに、0、6.7、33.5、および67mg/kg(ヒトではそれぞれ、80、375、および800mg/m2に相当する)のi.v.またはs.c.投与を、1回または3回(2週間隔で)のいずれかで与えた。MAbタイターおよびPK、血液化学、血液凝固、および血液学的検査のための血液採取、ならびに検尿によってこれらのサルを定期的に検査し、次いで、脾臓リンパ節、下顎リンパ節、および腸間膜リンパ節におけるリンパ組織の状態について死後評価を行なった。
本試験は、約20グラム(Taconic、Germantown、NYから受け取ったときは7週齢)の、重症複合免疫不全(SCID)のC.B.17ホモ接合体マウスで行なった。Daudi(バーキットリンパ腫)モデルの場合、試験当日に1.5×107細胞でマウスにi.v.接種をし、体重を測り、6処置群と2対照群(一群あたり8匹)に無作為に割り当てた。1日目、処置群のマウスに、ベルツズマブ(5、20または60μg)の単回投与をs.c.またはi.p.で与え、かつ対照群のマウスに、生理食塩水(200μL)または60μgの非Daudi標的イソタイプ対応抗CEACAM5モノクローナル抗体、hMN−14IgG(ラベツズマブ、Immunomedics,Inc.,Morris Plains,NJ)を与えた。
播種性疾患を有するマウスを、ベルツスズマブの単回i.p.またはs.c.注射で処置した。生理食塩水およびラベツズマブの対照群と比較して、i.p.投与かs.c.投与かにかかわらず、ベルツズマブの3用量のすべては、マウスの生存時間を有意に増加させた(図8、P=0.0001)。同じ用量を投与されたi.p.投与群とs.c.投与群とを比較すると、いかなる有意差も示されなかった(図8)。対照マウスは28日目に疾患に屈した(後肢麻痺)が、2つの60μg群の平均生存時間(MST)は、i.p.群およびs.c.群に対してそれぞれ、101.9±26.8日、114.6±21.8日であり、本試験が終了した126日目には4/8および6/8マウスが依然として生存していた。20μgを与えられた動物についても、116.4±14.0日(i.p.)および108.4±26.2日(s.c.)のMST、および本試験の終了時の両群におけるマウス生存5/8、と同様の結果が得られた。最低用量群(5μg)のみ、>50%の死亡率が観察された(本試験の終了時にi.p./s.c.群それぞれ3/8および1/6マウスが依然として生存)が、これらのマウスは、対照と比較して依然としてMST(i.p.群とs.c.群それぞれ、91.1±30.9日と91.6±22.5日)において>3,2倍の増加であった。
ベルツズマブの単回5μg投与がDaudi播種性バーキットリンパ腫モデルにおいて強力であることがわかったため、さらに低い用量(0.5,0.25、0.1、および0.05μg)をこの同じ疾患モデルで試験した。意外なことに、生理食塩水対照マウスと比較すると、4用量のすべてが、生存を有意に改善させた(P<0.0001)(図9)。たとえば、0.5μgの単回投与を受けたマウスは、対照と比較すると、MSTにおいて3倍の改善があった(69.5±23.9日対21.4±1.1日)。試験した0.05μg(50ng)の最低用量でも、対照よりは2倍超のMST(50±8日)増加がもたらされた。
播種性濾胞細胞リンパ腫モデル、WSU−FSCCL異種移植において、複数のマウス群に、ベルツズマブの単回i.p.注射を投与した(図10)。各群に、最高35μg〜最低0.035μg(35、3.5、0.35、および0.035μg)にわたる10希釈を投与した。WSU−FSCCL細胞の投与から5日後まで、治療を開始しなかった。生理食塩水対照と比較すると、4用量のすべては、マウスの生存を有意に延長させた(図10、対照MST=28日;P<0.0001)。35μg用量を投与したマウスのMST(44.3±4.9日)は、3.5μg群のMST(39.5±4.6日)と有意差はなかったが、0.35μg群と0.035μg(35ng)群のMST(それぞれ、40.5±1.6日と33.3±2.1日)より有意に長かった(P<0.021)。しかしながら、3.5μg群の1匹を除いたすべてのマウスは、61日目までに疾患悪化に屈した。
尾静脈注射によってSCIDマウスにヒトバーキットリンパ腫(Raji)細胞を接種した。接種から5、10、15および20日後、これらのマウスに10mg/kg/投与でリツキシマブまたはベルツズマブ(hA20)を投与した。累積生存率の結果を、図13に示す。
特発性血小板減少性紫斑病
ITPの6カ月の病歴を有する39歳の女性は、標準療法としてステロイドを投与されたが、血小板レベルに満足する改善はみられなかった。患者は、80mg/m2ベルツズマブの2投与を2週間隔で、静脈内投与された。低用量にもかかわらず、患者のB細胞レベルは初回投与後に減少し、および血清抗体レベルは初回投与後10μg/mLまで増加し、2回目の投与後19μg/mLに達し、次いで、ゆっくりと除去されていったが、8週後も依然測定可能(1μg/mL)であった。最も重要なことに、患者の血小板レベルは、初回投与後4日以内に、試験参加時点の24,000/mm3から正常範囲(>150,000/mm3)まで急速に増加した。この完全寛解は現在も続いており、患者の血小板は治療後18週目の最終評価時で依然として>150,000/mm3である。興味深いことに、この患者は、潰瘍性大腸炎にも罹患しており、ベルツズマブによる試験中、この病状に対する治療をやめた。ベルツズマブの治療中、潰瘍性大腸炎のすべての徴候および症状が、現在の18週経過観察の間に寛解した。これは、このB細胞療法の副次的な効果と思われる。
79歳の周辺帯リンパ腫女性患者は、12年前に初めて診断され、以前はCHOP、次いでCVPによる治療を受けていたがリツキシマブによる治療は受けていなかった。患者は、2つの腸骨リンパ節腫大と骨髄障害とを含む第IV期疾患を呈した。患者は、138mg(80mg/m2)のベルツズマブを毎週1回、4回静脈内投与された。B細胞レベルは、1回目の投与後に減少し、血清抗体レベルは連続投与によって増加し、最終投与後120μg/mLに達し、次いでゆっくりと除去され、12週後の最終評価時、依然測定可能な値(5μg/mL)であった。最も重要なことに、この患者は、治療に良好な反応を示し、CTスキャン上での腸骨リンパ節は正常な大きさまで退縮し、骨髄生検は陰性であった。完全寛解は、15カ月後の最後の評価時の現在も続いている。
濾胞性リンパ腫の15年の病歴を有する42歳の女性は、静脈ベルツズマブを含む複数の前治療レジメンを受けていた。ベルツズマブに患者は9カ月の反応を達成した。患者は、2週間毎の80mgベルツズマブの皮下注射投与を合計4回受けた。この経路で低用量を投与されたにもかかわらず、B細胞レベルは、最初の投与後に減少した。初回投与後、数日にわたって測定された血清抗体レベルは、ゆっくりと10μg/mLまで増加した。これは、静脈内投与で得られたレベルに匹敵する増加である。最終の治療後の4週間の経過観察で、患者を検査したところ、大部分のリンパ節腫大が疾患退縮しているエビデンスが明らかになり、次いで4週間後、コンピュータ断層撮影を含む繰り返し検査では、罹患リンパ節のすべての寸法の合計が、ベースライン時のこれらのリンパ節の累積寸法と比べて50%超の減少を達成し、患者がこの時点で部分寛解を呈したことを示した。この最近の患者に対するさらなる評価は未決定であるが、良好なバイオアベイラビリティの実証およびB細胞減少による活性のエビデンス、ならびに疾患の>50%減少は、s.c.経路が効果的であったことを示している。
第IV期、第三段階の濾胞性リンパ腫の41歳の男性は、8年前に初めて診断され、以前はリツキシマブ以外のCHOP化学療法を受けていた。患者は、毎週1回の80mg/m2ベルツズマブの静脈注射投与を合計4回受けた。B細胞レベルは、最初の投与後に減少し、血清抗体レベルは連続投与によって増加し、最終投与後86μg/mLに達し、次いでゆっくりと除去され、12週後の最終評価時、依然測定可能な値(4μg/mL)であった。最も重要なことに、試験参加時に存在した3.6cmの頭皮病変を含むすべての疾患が完全に消失した。完全寛解は治療後、9カ月まで続き、その時点で、新しい病変がFDG−PETイメージングによって見られた。この患者も、低用量のベルツズマブが強力であり、80mg/m2のベルツズマブのわずか一回の投与後に、循環B細胞の除去を含む完全寛解がこの患者で誘発されたことを示している。
AFは第三段階の濾胞性大細胞型非ホジキンリンパ腫の63歳の白人男性であり、2004年1月にリンパ節生検によってCD20+であることが判明した。患者は診断時、第III期であったが、現在は第II期である。1992年における患者の前治療は、ドキソルビシン、ビンクリスチン、高用量シクロホスファミドを含み、24カ月の寛解をもたらした。1996年、患者はICE(イフォスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド)、ならびに幹細胞療法のレジメンを受け、続いて後腹膜腫瘤に硬化放射線を受けた。患者は、88カ月間効果を現した。患者の最近の症状は、B症状なし、有意なCBCなし、血清生化学検査または血清免疫グロブリン異常、687 CD3−T細胞/μL、32 CD19−B細胞/μLおよび10×8cmの鎖骨上リンパ節腫大、直径2.0cmと2.8cmの左右腋窩腫瘤、ならびに2〜3cmの側頚部腫瘤を呈した。患者は、80mgのベルツズマブのs.c.注射を4回、2週間隔で投与された。有意な有害反応または安全に係る問題はなく、ただ注射部位に軽度の一過性の紅斑反応および圧痛があった。最初の注射から4日後、血中のCD19+ B細胞の測定値は0であり、完全に除去された。触診で測定すると、患者の大きな頚部腫瘤は最初の注射から4日後、50%縮小し、患者は前より気分が良くなっていた。CTスキャンは、さらに4週間未決定である。患者は、80mgのベルツズマブの単回s.c.注射の後、循環B細胞の急速な減少および頚部腫瘤の有意な退縮を明らかに有した。
MTは、複数の血液学的な自己抗体および汎血球減少症のために11カ月齢から経過観察された3歳のアジア人の女児である。11カ月齢で、患者は下痢、両脚の赤斑、血便、頭部、頚部、体幹および四肢上のびまん性点状出血および紫斑、頚部リンパ節腫脹(1cmの腋窩リンパ節をいくつか含む)、多少の脾臓肥大、疲労感の増大、食欲減少、挫傷、および末梢血スミア上の芽球、沈降速度の増加(116mm/時間)、Dダイマーの上昇、および過形成性骨髄を示す骨髄液穿刺(>90%細胞充実性)、大量の赤血球、骨髄および巨核球前躯体(骨髄細胞/後骨髄球レベルの成熟停止、しかし成熟好中球は見られる)を呈した。赤血球前駆体も、若干の成熟停止が見られたが、細胞遺伝学的異常は見られなかった。臨床検査も、免疫グロブリンIgA、IgGおよびIgMの上昇ならびに循環CD19+ B細胞の増加(48%)を示した。IIb/IIIa特異性に強陽性の好中球抗体および強陽性の血小板抗体のエビデンスもあった。患者に、最初ステロイドを投与したが、初期応答が低かった。したがって、リツキシマブを2コース投与した。1回目のコースでは、患者に毎週4回の投与を与え、血小板数も安定化したが、患者は依然貧血および好中球減少を示した。患者のCD20およびCD19リンパ球は減少したが、わずか5〜6週後、劇的に増加した。リツキシマブの2回目のコースは、毎週3回の投与を数週間行ない、血小板数、ヘモグロビンおよび絶対好中球数は正常化し、2〜3カ月後、赤血球および血小板抗体が回復した。リツキシマブに対するこの寛解は9カ月持続したが、次いで定期CBCで血小板減少症が認められ、再び赤血球、好中球および血小板抗体が検出された。次いで、患者にプレドニゾンおよび静脈免疫グロブリンを投与し、部分寛解が示された。
RTは、慢性リンパ性白血病の3年の病歴をもつ47歳の女性であり、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))のコース後で、現在再発しており、患者がクロラムブシルおよび他の細胞傷害性薬物に対して種々の期間の応答を呈したことを既往歴は示している。患者は、現在、骨髄および58,000/cmmの突出した芽球を有する高い末梢リンパ球数でもCLLのエビデンスを呈している。毎週2回、6週間40mgのベルツズマブの皮下注射を投与し、2回目の注射の後、末梢リンパ球数が55%減少した。4回目のs.c.注射から2週間後、患者の末梢血球数は正常範囲をわずかに越えたが、より重要なことに、骨髄穿刺は確かな、良好な部分寛解を示し、疲労の臨床像、点状出血、ならびに頸部リンパ節および他のリンパ節のびまん性腫大が著しく改善された。
RHはITPに関し1.5年間4つの前治療、脾臓摘出術を受けていない病歴を有する66歳の男性であり、ベースライン時26,000血小板/cmmを呈した。患者に、2週間隔で2回、40mgのベルツズマブを皮下投与した。2回目の注射の前に、患者の血液CD19+リンパ球の測定は、>90%減少を示していた。2回目のベルツズマブの注射から2週間後、患者の血小板数は倍加を示し、治療後5週目までに70,000まで増加した。この状態は、血小板数が再び<5,000/cmmまで低下した11週目まで維持された。次いで、再び30mgのベルツズマブs.cを2週間隔で2回繰り返した。2回目の注射から4日後、血小板数は28,000/cmmまで上昇し、次いで治療後3週目までに42,000/cmmまで上昇した。治療後6週間で、血小板数は67,000/cmmまで有意に改善し、患者は、ベルツズマブ治療中、出血または点状出血のエビデンスもなく、良好な部分寛解を有するとみなされて、フルタイムの活動および仕事に復帰した。
FHは、有痛関節(特に手首の関節)を発症した37歳の女性であり、3カ月にわたり、疼痛および早朝に約40分間のこわばりを有した。検査では、両手首および両手の中手指節関節が腫大して圧痛もあったが、変形はなく;小結節または血管病変もなかった。患者は、30mg/LのC反応性タンパク質(CRP)上昇を呈する。それ以外は正常な検査所見を呈したが、陽性リウマチ因子および抗核抗体を有する。患者は、明らかにRAの初期であり、最初はイブプロフェンで治療した。しかし、症状の初期改善が一部見られたものの、両手の疼痛、こわばりおよび腫大は持続し、2カ月後、患者の膝が同様に発症する。最初の発現から6カ月後、患者は左ひじ上に3箇所皮下結節を発症する。結節は、小さく、無痛性で不動であるが、圧痛はない。両手のX線検査は、中手骨頭部に、骨の浸食を示し、CRPは再び上昇する(53mg/L)。現在、患者は120mgベルツズマブを毎週3回の皮下注射で投与されている。改善の最初のエビデンスは、2回目の注射後に生じる。朝の関節痛およびこわばりが約15分に短縮し、3回目の注射から2週間以内に、患者は動きの改善を経験した。関節の腫大は縮小したように見え、CRPレベルは正常範囲をやや上回る15mg/Lまで低下する。患者の症状およびRAの徴候は、次の8週間の経過観察中に、顕著に改善した。ベルツズマブ治療中またはその後2カ月、メトトレキセートまたはステロイド治療を必要としていない。
KSは、口内乾燥症を評価するため口腔外科医に呼ばれた41歳の女性である。沈降速度(ESR、60mm/時間)の上昇を除いて、患者は注目すべき検査異常を呈さなかった。患者は、2カ月後に、軽度の結膜炎および眼の痛みを発症する。患者のリウマチ因子は陽性になり、IgGレベルの上昇(30g/L)につれ、血清総タンパク質が上昇する(100g/L)。Shirmerテストは、顕著に異常を呈した(右目の細い濾紙がわずか3mmおよび左目の細い濾紙が1mm湿った)。角膜潰瘍を防止するために、メチルセルロース点眼剤で治療した。次の年にわたり、リウマチ因子タイターおよび抗核抗体が着実な上昇を示し、かつ患者の両手と両手首に多発関節炎変化のエビデンスが発生する。患者は軽度のシェーグレン症候群であるとみなし、関節炎に対して投与した非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は合併乾燥症に効果を及ぼさなかった。次いで、患者にベルツズマブのコースを投与する。15mgの静脈注入から開始し、1週間後に毎週3回の40mgベルツズマブの皮下注射を投与する。この治療コースの終了から2週間後、患者の多発関節炎症状および徴候はかなりの改善を示し、最も著しい効果は患者の唾液分泌の改善であり、Schirmerテストによって改善が確認された。患者は現在、最小の口内乾燥および結膜炎または眼の痛みだけを有し、この寛解は4カ月間維持されている。
SWは、56歳(55kg)の女性であり、生児出生数は5人で、末期の腎臓疾患を有し、左腎を交換するため移植待機中である。患者は、HLA感受性が高く、高い抗HLA抗体力価を示す。患者は、定期的な血液透析を受けている。腎移植を受けるために、患者は抗HLA抗体対する脱感作を必要とし、したがって120gのヒトポリクローナル免疫グロブリン(10%製剤)の静脈内投与を1回、4日後に40mgのs.c.注射を投与される。ベルツズマブs.c.注射を、8日目、12日目、および再び21日目に繰り返す。1回目の注射後、血液CD19+ B細胞は完全に消え、4回目のs.c.注射から8週間後、CD19+B細胞の減少が維持された。
リンパ腫および自己免疫疾患療法に導入された第1のキメラ抗CD20MAb、リツキシマブを改善するアプローチは、CDR移植(ヒト化)によってマウス成分を減少させること、トランスジェニックマウスから完全なヒトMAbを作ること、異なるCD20エピトープを標的設定すること、Fc構造を変えてCDCまたはADCC活性を強化することとを含む(Forero et al.,Proc 99th Ann Meeting of the Am Assoc Cancer Res,2008,abstract LB−70;Glennie et al.,Mol Immunol.2007,44:3823−37)。しかしながら、患者におけるB細胞減少、自己免疫の抑制、またはリンパ腫反応のいずれかによって測定されるため、特に、患者がリツキシマブに抵抗性すなわち耐性を示すとき、これらの修飾のうちのどれがより強力な抗CD20 MAbをもたらすか、まだわかっていない。
概要
合計82例の患者(男性34例、女性48例;年齢33〜85)に毎週1回、80〜750mg/m2ベルツズマブを4回投与し、12週間、疾患進行まで試験評価を続けた。患者は、濾胞性(FL、N=55)または他の(N=27)B細胞NHLを有し、試験参加時点で主に第III/IV期(79%)であり、かつ1〜7の前治療レジメン(中央値、1.5)、少なくともリツキシマブを含むレジメンをほとんど(89%)が受けていた。
キレート抗CD20モノクローナル抗体(MAb)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標);Genentech,South San Francisco,CA;Biogen Idec Pharmaceuticals,San Diego,CA)は、10年以上前に、再発性もしくは不応性低悪性度または濾胞性CD20陽性のB細胞性リンパ腫の治療用に認可された。この集団の中心的な試験で、毎週1回、4週連続で投与された375−mg/m2用量が48%の奏功率(6%の完全寛解)をもたらした。(McLaughlin et al.,J Clin Oncol 16:2825−2833,1998)。この最初の成功をさらに詳しく述べると、リツキシマブは、B細胞悪性腫瘍での使用(Traulle&Coiffier,Future Oncol 1:297−306,2005;Marcus&Hagenbeek, Eur J Haematol Suppl 67:5−14,2007; Cheung et al.,Cancer Treat Rev 33:161−176,2007)、主に化学療法との併用で、(たとえば、Czuczman et al.,J Clin Oncol 22:4711−4716,2004;Coiffier et al.,N Engl J Med 346:235−242,2002)、ならびに自己免疫障害で(Chambers&Isenberg, Lupus 14:210−214, 2005;Silverman,Front Biosci 12:2194−2206,2007;Cohen et al.,Arthritis Rheum 54:2793−2806,2006;Hauser et al,N Engl J Med 358:676−688,2008)と、広く導入されてきた。第二世代の抗CD20抗体は、有効性を高め、毒性(主に注入反応)または免疫原性を減少させ、より迅速な投与を可能にするために、構築されてきた(Doerner & Burmester, Curr Opin Rheumatol 20:263−268, 2008; Martin et al., Semin Hematol 45:126−132,2008;Genovese et al.,Arthritis&Rheumatism 54:S66, 2006;Morschhauser et al.,Blood 110:199a,2007;Hagenbeek et al.,Blood 111:5486−5495,2008;Coiffier et al.,Blood 111:1094−1100,2008)。
静脈注入によって不応性あるいは再発性のNHLを有する患者に投与されるベルツズマブについての非盲検、単群、多施設の第I/II相試験を実施して、不応性あるいは再発性NHLの患者でベルツズマブの安全性と効果を評価した。本試験の評価項目は、安全性、有効性(客観的寛解率と完全寛解率、奏功期間、増殖抑制期間)、薬物動態、薬力学および免疫原性であった。
患者の特徴−計82例の患者(男性34人、女性48人、年齢の中央値64歳)を登録した。これらの患者の初期診断後の中央値は5年、直近治療後の中央値は1.8年であった。大部分の患者は、試験参加時点で良好な活動状態(83% ECOC 0)にあったが、広範囲にわたる疾患(79% 第III/IV期)を有し、かつ17例(21%)の患者は高LDH値を有し、および30例(40%)は少なくとも>5cmの腫瘍量を有していた。すべての患者は、少なくとも1つの前治療レジメン(範囲、1〜7)を投与されており、および、大部分の患者(89%)は、少なくとも1つの、リツキシマブを含むレジメンで投与されていた。WHO分類(Harris & Ferry2001)に基づいて、濾胞性リンパ腫(FCL)が認められた患者は55例、一方非濾胞性リンパ腫が認められた患者は27例、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL、N=7)、マントル細胞リンパ腫(MCL,N=7)、小リンパ球性リンパ腫(SLL、N=5)、周辺帯リンパ腫(MZL、N=6)[結節性MZL(N=2)および粘膜関連リンパ組織の結節外MZL(MALT、N=4を含む)]、ならびにリンパ形質細胞性リンパ腫(N=2)であった。公表されている基準を用いて、それぞれ、濾胞性および非濾胞性リンパ腫患者に対して転帰不良のリスクのFLIPIおよびIPIスコアを割り当てた(Solal−Celigny et al., Blood 104:1258−1265, 2004)。実態的人口統計学および患者特性を、第5表にまとめる。
抗体依存性細胞障害作用(ADCC)によって媒介される殺細胞、補体依存細胞毒性(CDC)、およびアポトーシス効果による直接のシグナリングのエビデンスにもかかわらず、B細胞悪性腫瘍または種々の自己免疫不全における抗CD20免疫療法の作用の臨床的に関連したメカニズムは、不確かなままである(Glennie et al., Mol Immunol 44:3823−3837, 2007)。このように、第二世代の抗CD20抗体に関する臨床試験は、依然として必要であり、およびこの臨床試験のほとんどは、リツキシマブによって通常与えられた用量に近い、またはより高い抗体用量に焦点を合わせてきた(Morschhauser et al., Blood 110:199a, 2007; Hagenbeek et al., Blood 111:5486−5495, 2008; Coiffier et al., Blood 111:1094−1100, 2008)。しかし、動物試験(実施例15)、ならびにCLLでのシェービング効果(Kennedy et al., J Immunol 172:3280−3288, 2004; Williams et al., J Immunol 177:7435−7443, 2006)についての非依存的な試験を含むいくつかの問い合わせは、リツキシマブで使用された典型的な375mg/m2よりも低い用量を探究すべきであることを示唆した。少なくともベルツズマブを用いることで、375mg/m2よりもかなり低い用量が、臨床効果および末梢血B細胞を減少させる能力の両方に対して、効果的であることを本結果が示している。
PCRは、標準PCRプロトコルに従って行なった。DNA配列決定は、SeqWright(Houston,TX)によって行なわれた。制限酵素は、New England Biolabsから購入した。プライマーは、Fisher Scientificを介して作製した。
4つのプライマーを使用した:
5′V102Y プライマー(40塩基長)
CGGTGACTGGTACTTCGATTACTGGGGCCAAGGCACCACG (配列番号22)
3′V102Y プライマー(40塩基長)
CGTGGTGCCTTGGCCCCAGTAATCGAAGTACCAGTCACCG (配列番号23)
5′Xho I プライマー(20塩基長)
CCTCGAGCACACAGGACCTC (配列番号24)
3′ Hind IIIプラマー(20塩基長)
AAAGCTTGCGGCCGCGATCC (配列番号25)
DNA鋳型:hA20−IgG−pdHL2
5′Xho I プライマー & 3′V102Y プライマー
PCR産物 #1:510bp
DNA鋳型:hA20−IgG−pdHL2
5′V102Yプライマー & 3′Hind IIIプライマー
PCR産物 #2:210bp
V102Y−hA20−pdHL2(30μg)をSalIで消化させることによって線形化し、続いて100%フェノール、クロロホルム抽出、および100%エタノールと酢酸アンモニウムによる沈殿を行なう。DNAペレットを、電気穿孔緩衝液(20nM HEPES、pH7.0;137mM NaCl、5mM KCl、0.7mM Na2HPO4、および6mMブドウ糖)に再懸濁させ、次いで、2.8×106のSpESF細胞と混合し、GenePulser Xcell BioRad(静電容量25μF、450V、電気抵抗無限大オーム、4mmキューベット)を用いて電気穿孔する。96ウェルプレート上に培地を加えてプレーティングする。
YDEは、FcのCH2ドメイン上に2つの2アミノ変異を有するV102Yの変異体である:
S239D (TCA→GAT) & I332E (ATC→GAA)
V102Yのように、YDE内のCDRH3は、STYYGGDWYFDY (配列番号21)である。
この2つのアミノ酸変異体のために、6つのプライマーを設計した:
5′Pstl−Fc(20塩基長)
5′CTCTGCAGAGCCCAAATCTT (配列番号26)
3′S239D(23塩基長)
5′AGAGGAAGACATCCGGTCCCCCC (配列番号27)
5′S239D(23塩基長)
5′GGGGGGACCGGATGTCTTCCTCT (配列番号28)
3′I332E(23塩基長)
5′ATGGTTTTCTCTTCGGGGGCTGG (配列番号29)
5′I332E(23塩基長)
5′CCAGCCCCCGAAGAGAAAACCAT (配列番号30)
3′PstI−Fc(20塩基長)
5′ACCTGCAGGCGGCCGTCGCA (配列番号31)
DNA鋳型:1826−SV3(社内のステージングベクター)
PCR#1: 5′PstI−Fc & 3′S239Dプライマー→207bp
PCR#2: 5′S239D & 3′I332Eプライマー→303bp
PCR#3: 5′I332E & 3′PstI−Fcプライマー→477bp
上述のV102Yと同じ手順を用いて、YDEのための産生クローンを得て、それを、タンパク質Aを用いて細胞培地から精製し、SDS−PAGEおよびSE−HPLCによってその精度を示した。v−マブまたはV102Yと比べてYDEは、強化されたADCCを有することがわかった。
v−マブ−DEは、v−マブのFC変異体であり、FcのCH2ドメイン上にYDEと同じアミノ酸変異を有する。実施例2でYDEについて述べたのと同じプラマーおよびクローニングスキームを、トランスフェクトされていない発現ベクターv−マブ−DE−hA20−pdHL2の構築で用いた。
ADCCアッセイを以下のように行なった。簡単に言うと、Daudi細胞を50μLのアッセイ培地(フェノールレッドを含まないRPMI 1640、1%Glutamax、1%PenStrep)に104細胞/ウェルでプレーティングした。1セットのウェルに、バックグラウンド対照として培地だけを加え、別のウェルセットには細胞だけを加えて、最大細胞溶解のための対照として使用した。
Claims (59)
- キメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントを改善する方法であって、キメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖の第3の相補性決定領域(CDR)において少なくとも1つのアミノ酸置換を行なって、置換された抗体または抗原結合フラグメント作製することを含み、前記置換された抗体またはその抗原結合フラグメンが、より遅い解離速度と、より遅い抗原解離率と、より高いCDC活動と、より高いADCC活性と、より高いアポトーシス活性と、架橋結合の非存在下で、in vitroで細胞死を誘発するより大きな能力と、CD20陽性細胞を有する被験者に投与されると、CD20陽性細胞の増殖をin vivoで殺滅または抑制するより大きな能力とからなる群から選択される少なくとも1つの改善された特性を有する前記方法。
- 前記CD20陽性細胞がB細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記置換が抗体の重鎖CDR3(CDRH3)のカバット101位にある、請求項1に記載の方法。
- 前記置換が、カバット101位でのアスパラギン残基をアスパラギン酸と置換すること含む、請求項3に記載の方法。
- 前記置換された抗体が、カバット94位でアルギニン残基を含み、カバット101位のアスパラギン酸残基がカバット94位でアルギニン残基とイオン結合を形成する、請求項4に記載の方法。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントが、リツキシマブのCD20に結合することを抑制する、請求項1に記載の方法。
- 前記置換された抗体がベルツズマブである、請求項1に記載の方法。
- カバット101位でのアスパラギン酸のアスパギンへの置換が、CD20から抗CD20抗体が解離する速度を少なくとも2倍遅くする、請求項4に記載の方法。
- 前記非置換抗体のCDR配列が、マウス抗CD20抗体のCDR配列と同一である、請求項1に記載の方法。
- 前記マウス抗CD20抗体が、軽鎖CDR配列CDRL1(RASSSVSYIH)、CDRL2(ATSNLAS)およびCDRL3(QQWTSNPPT)ならびに重鎖CDR配列CDRH1(SYNMH)、CDRH2(AIYPGNGDTSYNQKFKG)およびCDRH3(STYYGGDWYFNV)を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記置換された抗CD20抗体またはそのフラグメントが、軽鎖CDR配列 CDRL1(RASSSVSYIH)、CDRL2(ATSNLAS)およびCDRL3(QQWTSNPPT)ならびに重鎖CDR配列CDRH1(SYNMH)、CDRH2(AIYPGNGDTSYNQKFKG)およびCDRH3(STYYGGDWYFDV)を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記ヒト化抗CD20抗体が、ヒト化抗CD22抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列、またはヒト化抗CD20抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列、を含む、請求項1に記載の方法。
- カバット101位でのアスパラギン酸のアスパラギン残基への置換が、抗体に曝されたDaudi細胞の補体依存性細胞傷害の増加をもたらす、請求項4に記載の方法。
- カバット101位でのアスパラギン酸のアスパギン残基への置換が、抗体に曝されたDaudi細胞の補体依存性細胞傷害のEC50において30〜40%の減少をもたらす、請求項4に記載の方法。
- 被験者の疾患を治療する方法であって、
a)請求項2に記載の方法によって作製された置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントを得ることと;
b)前記置換された抗CD20抗体またはそのフラグメントを被験者に投与することと;
c)前記被験者の疾患を治療することとを含み、前記疾患がB細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、B細胞性リンパ腫と白血病、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、免疫性溶血性貧血、同種感作、およびクリオグロブリン血症からなる群から選択されることを含む、方法。 - 前記疾患が、免疫性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、エバンス症候群、関節炎、動脈炎、尋常天疱瘡、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、関節リウマチ、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、びまん性B細胞性リンパ腫、周辺帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病と多発性骨髄腫である、請求項15に記載の方法。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントが、裸の抗体またはそのフラグメントである、請求項15に記載の方法。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントの投与の前、同時に、または投与後に、少なくとも1つの治療薬を被験者に投与することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントが、少なくとも1つの治療薬に複合されている、請求項15に記載の方法。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントが、200mg以下、より好ましくは100mg以下、より好ましくは80mg以下、より好ましくは50mg以下、最も好ましくは30mg以下の投与量で前記被験者に非経口的に投与され、前記投与がB細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、他のB細胞関連免疫疾患、B細胞性リンパ腫または白血病を治療するために効果的である、請求項15に記載の方法。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントが1〜3週間の間隔で2回以上前記被験者に投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が静脈内投与または皮下投与である、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が皮下投与であり、CD20陽性細胞を有する被験者に投与されるとき、in vivoでCD20陽性細胞の増殖を死滅させるまたは抑制するのに皮下投与が、静脈内投与よりもより効果的である、請求項20に記載の方法。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントの投与が、前記被験者の末梢B細胞レベルを減少させるために効果的である、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が、80mg/m2i.v.または80mgs.c.の単回投与によって前記被験者の末梢B細胞を減少させるために効果的である、請求項24に記載の方法。
- 前記投与が、前記被験者に少なくとも1回投与されるとき、好ましくは2〜4回投与されるとき、80mg/m2未満のi.v.または80mg未満のs.c.投与量で前記被験者の末梢B細胞を減少させるために効果的である、請求項24に記載の方法。
- 必要に応じて前記被験者の再発を阻止するまたは治療するため、前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記置換された抗体がベルツズマブであり、リツキシマブに対して抵抗性である被験者へのベルツズマブの投与が前記疾患を治療するために効果的である、請求項17に記載の方法。
- 前記治療薬が、放射性核種、ホウ素、免疫刺激剤、サイトカイン、ホルモン、ホルモン拮抗物質、酵素、酵素阻害剤、光活性治療薬、細胞傷害性薬物、毒素、血管新生阻害薬、オリゴヌクレオチド、干渉RNA、第2の抗体またはそのフラグメントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記治療薬が、放射性核種、ホウ素、免疫刺激剤、サイトカイン、ホルモン、ホルモン拮抗物質、酵素、酵素阻害剤、光活性治療薬、細胞傷害性薬物、毒素、血管新生阻害薬、オリゴヌクレオチド、干渉RNA、第2の抗体またはそのフラグメントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記治療薬が、IL−I、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−21、IL−25、インターフェロン−α、インターフェロン‐β、インターフェロン−γ、TNF−αおよび「S1因子」と命名された幹細胞増殖因子からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって作製された、置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 非置換抗体の軽鎖および重鎖のCDR配列がリツキシマブに由来し、および前記置換がカバット101位でのアスパラギン残基をCDR3のVHのアスパラギン酸残基と置換することを含む請求項32に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- カバット101位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、CD20から前記抗体が解離する速度の少なくとも2倍遅い速度をもたらす、請求項33に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- カバット101位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、前記置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体またはヒト抗CD20抗体に曝されたDaudi細胞において補体依存性細胞傷害の増加をもたらす、請求項33に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- カバット101位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、Daudi細胞において補体依存性細胞傷害のEC50において30〜40%の減少をもたらす、請求項33に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体またはヒト抗CD20抗体。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントが、CDR3のVHのカバット101位でアスパラギン酸残基とイオン結合を形成するカバット94位でアルギニン残基をさらに含む、請求項33に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントが、CDR3のVHのカバット102位にバリン残基をさらに含む、請求項37に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- 前記非置換された抗体がカバット102位にチロシン残基を含み、置換された抗体のカバット102位でバリン残基が該チロシン残基を置換する、請求項38に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- 前記置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメントが、軽鎖CDR配列CDRL1(RASSSVSYIH)、CDRL2(ATSNLAS)およびCDRL3(QQWTSNPPT)ならびに重鎖CDR配列CDRH1(SYNMH)、CDRH2(AIYPGNGDTSYNQKFKG)およびCDRH3(STYYGGDWYFDV)を含む、請求項33に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体がベルツズマブである、請求項40に記載の置換されたヒト化抗CD20抗体またはそのフラグメント。
- 融合タンパク質もしくは二重特異性の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、請求項32に記載の置換されたキメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体またはそのフラグメントを含む、融合タンパク質もしくは二重特異性の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 第2の抗体またはその抗原結合フラグメントをさらに含む、請求項42に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
- 前記第2の抗体またはそのフラグメントが、腫瘍関連抗原または標的可能な構築体上のハプテンに結合する、請求項43に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
- 前記腫瘍関連抗原が、炭酸脱水酵素IX、B7、CCCL19、CCCL21、CDl、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a〜d、CD67、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD133、CD138、CD147、CD154、CEACAM6、B7、ED−Bフィブロネクチン、因子H、FHL−1、Flt−3、葉酸受容体、GROB、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF)、HM1.24、Ia、インスリン様増殖因子−1(ILGF−1)、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IL−2、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−25、IP−10、MAGE、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUCl、MUC2、MUC3、MUC4、NCA−66、NCA−95、NCA−90、Ia、HLA−DR、テネイシン、Le(y)、RANTES、T101、TAC、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、TNF−α、TRAIL受容体(R1およびR2)、VEGFR、EGFR、PIGF、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、ならびにbcl−2、KrasとcMETを含む癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項44に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
- 被験者において疾患を診断するまたは検出する方法であって:
a)請求項2に記載の方法によって作製された診断薬で標識されている置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントを得ることと;
b)前記置換された抗CD20抗体またはそのフラグメントを被験者に投与することと;
c)前記被験者の疾患を治療することとを含み、前記疾患がB細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、B細胞性リンパ腫と白血病、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、免疫性溶血性貧血、同種感作、およびクリオグロブリン血症からなる群から選択されることを含む、前記方法。 - 前記診断薬が、放射性核種、放射線造影剤、定磁性イオン、金属、蛍光ラベル、化学発光ラベル、超音波造影剤および光活性化剤からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記治療薬が第2の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の抗体またはそのフラグメントが、炭酸脱水酵素IX、B7、CCCL19、CCCL21、CDl、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a〜d、CD67、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD133、CD138、CD147、CD154、CEACAM6、B7、ED−Bフィブロネクチン、因子H、FHL−1、Flt−3、葉酸受容体、GROB、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF)、HM1.24、インスリン様増殖因子−1(ILGF−1)、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IL−2、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−25、IP−10、MAGE、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUCl、MUC2、MUC3、MUC4、NCA−66、NCA−95、NCA−90、Ia、HLA−DR、テネイシン、Le(y)、RANTES、T101、TAC、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、TNF−α、TRAIL受容体(R1およびR2)、VEGFR、EGFR、PIGF、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、ならびにbcl−2、KrasとcMETを含む癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記第2の抗体またはそのフラグメントが、LL1、LL2、RFB4、hA20、1F5、L243、MN−3、MN−15、L19、G250、およびL243からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- キットであって、
a)請求項32に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントと;
b)前記置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメントを含有する注射器または自動注射ペンと
を含むキット。 - 前記キメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメントが、10mgと180mgの間、より好ましくは10mgと100mgの間、より好ましくは20mgと80mgの間、より好ましくは30mgと80mgの間、より好ましくは30mgと60mgの間、より好ましくは40mgと50mg投与量である、請求項51に記載のキト。
- 前記キメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはそのフラグメントが、凍結乾燥された、または無菌溶液中の、s.c.またはi.v.注射用に製剤化された、請求項51に記載のキット。
- 前記キットの使用のための使用説明書をさらに含む、請求項51に記載のキット。
- 前記置換された抗体の6つCDRのセットが、ベルツズマブ、cA20、1F5、B9E9、2H7、2F2、7D8、11B8、1H4またはGA101のいずれか1つの、6つのCDRセットと同じではない、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって作製された、置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記置換された抗体の6つのCDRのセットがベルツズマブ、cA20、1F5、B9E9、2H7、2F2、7D8、11B8、1H4またはGA101のいずれか1つの、6つのCDRセットと同じではない、置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記ヒト化抗CD20抗体が、ヒト化抗CD22抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列またはヒト化CD20抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記ヒト化抗CD20抗体が、ヒト化抗CD22抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列またはヒト化CD20抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列を含む、請求項56に記載の置換されたキメラ抗CD20抗体、ヒト化抗CD20抗体もしくはヒト抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記置換された抗体またはそのフラグメントが、少なくとも毎週2回、前記被験者に投与される、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8239908P | 2008-07-21 | 2008-07-21 | |
US61/082,399 | 2008-07-21 | ||
PCT/US2009/051321 WO2010011697A1 (en) | 2008-07-21 | 2009-07-21 | Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011528720A true JP2011528720A (ja) | 2011-11-24 |
JP2011528720A5 JP2011528720A5 (ja) | 2012-09-06 |
JP6049163B2 JP6049163B2 (ja) | 2016-12-21 |
Family
ID=41570576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011520147A Active JP6049163B2 (ja) | 2008-07-21 | 2009-07-21 | 改善された治療上の特徴のための抗体の構造変異体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7919273B2 (ja) |
EP (1) | EP2318048B1 (ja) |
JP (1) | JP6049163B2 (ja) |
KR (1) | KR20110033233A (ja) |
CN (1) | CN102159243B (ja) |
AU (1) | AU2009274129B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0917204A2 (ja) |
CA (1) | CA2731255C (ja) |
EA (1) | EA201100228A1 (ja) |
HK (1) | HK1155388A1 (ja) |
IL (1) | IL210307B (ja) |
MX (1) | MX2011000891A (ja) |
NZ (1) | NZ590330A (ja) |
UA (1) | UA108735C2 (ja) |
WO (1) | WO2010011697A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201100013B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101534452B1 (ko) * | 2006-10-19 | 2015-07-06 | 사노피 | 암 치료를 위한 신규한 항-cd38 항체 |
JP2015536930A (ja) * | 2012-10-31 | 2015-12-24 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーTakeda GmbH | 抗体の高濃度液体製剤の製造方法 |
JP2016512218A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-04-25 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーTakeda GmbH | 抗体の配合物および該配合物の使用 |
JP2019530728A (ja) * | 2016-10-12 | 2019-10-24 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 感作レシピエントの腎移植における抗体関連型拒絶反応の予防における抗c5抗体の有効性 |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
US8034352B2 (en) * | 2005-04-06 | 2011-10-11 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Tetrameric cytokines with improved biological activity |
US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
PE20140196A1 (es) | 2007-08-09 | 2014-03-19 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-cd37 |
AU2010264520A1 (en) * | 2009-06-23 | 2012-01-19 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific antibodies that bind to complement proteins |
CA2774260C (en) | 2009-09-16 | 2018-10-09 | Immunomedics, Inc. | Class i anti-cea antibodies and uses thereof |
EP2409989A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Method to improve glycosylation profile for antibody |
CN103080132B (zh) | 2010-08-25 | 2016-06-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗il-18r1的抗体及其用途 |
JP2014506258A (ja) * | 2011-01-10 | 2014-03-13 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | 新規使用 |
US9217040B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-12-22 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic antibodies against ROR-1 protein and methods for use of same |
JP6024025B2 (ja) | 2011-05-02 | 2016-11-09 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | 少容量投与用のアロタイプ選択抗体の限外濾過濃縮 |
US9013184B2 (en) | 2011-07-18 | 2015-04-21 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | MR imaging system for automatically providing incidental findings |
EP2788020A4 (en) | 2011-12-05 | 2015-04-29 | Immunomedics Inc | THERAPEUTIC USE OF ANTI-CD22 ANTIBODIES FOR THE INDUCTION OF TROGO CYTOSIS |
CN104204217A (zh) * | 2012-01-19 | 2014-12-10 | 医用蛋白国际有限责任公司 | 抗cd20抗体利妥昔单抗的稳定化 |
US9447160B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-09-20 | University Of Miami | Compositions, methods and kits for treatment of cancer and autoimmune diseases |
EP2849784A1 (en) | 2012-05-16 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of cd37 antibodies with ice (ifosfamide, carboplatin, etoposide) |
US9777067B2 (en) | 2012-09-27 | 2017-10-03 | Massachusetts Institute Of Technology | HER2- and VEGF-A-binding proteins with enhanced stability |
PL2766048T3 (pl) | 2012-10-12 | 2015-05-29 | Medimmune Ltd | Pirolobenzodiazepiny i ich koniugaty |
ES2649991T3 (es) * | 2012-11-19 | 2018-01-16 | Baliopharm Ag | Anticuerpo biespecífico recombinante que se une a CD20 y CD95 |
WO2014164680A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Molecular Templates, Inc. | Cd20-binding immunotoxins for inducing cellular internalization and methods using same |
US20160031887A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP2016519111A (ja) * | 2013-04-26 | 2016-06-30 | フィロゲン エスピーエー | 細胞外マトリックス成分に対する抗体にコンジュゲートしたil4 |
KR20160113158A (ko) | 2014-01-27 | 2016-09-28 | 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. | 폴리펩티드를 전달하는 mhc 클래스 i 항원결정기 |
WO2015130416A1 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Immunomedics, Inc. | Humanized rfb4 anti-cd22 antibody |
US11142584B2 (en) | 2014-03-11 | 2021-10-12 | Molecular Templates, Inc. | CD20-binding proteins comprising Shiga toxin A subunit effector regions for inducing cellular internalization and methods using same |
CN106604934A (zh) | 2014-06-11 | 2017-04-26 | 分子模板公司 | 耐受蛋白酶切割的志贺毒素a亚基效应子多肽和包含其的细胞靶向分子 |
EP3193940A1 (en) | 2014-09-10 | 2017-07-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AU2016215205B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-10-21 | Molecular Templates, Inc. | Multivalent CD20-binding molecules comprising shiga toxin a subunit effector regions and enriched compositions thereof |
KR102647100B1 (ko) | 2015-05-30 | 2024-03-13 | 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. | 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 스캐폴드 및 이를 포함하는 세포-표적화 분자 |
CN108473573A (zh) * | 2015-06-29 | 2018-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于器官移植中 |
EP3337491A4 (en) * | 2015-08-19 | 2019-04-10 | Children's Research Institute, Children's National Medical Center | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TRANSPLANT HOST REACTION |
WO2017216098A1 (en) * | 2016-06-16 | 2017-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Assay and method for determining cdc eliciting antibodies |
CN109862919A (zh) | 2016-10-11 | 2019-06-07 | 免疫医疗有限公司 | 抗体-药物缀合物联合免疫介导的治疗剂 |
IL302130A (en) | 2016-12-07 | 2023-06-01 | Molecular Templates Inc | Shiga toxin A subunit activator polypeptides, Shiga toxin activator scaffolds and cell-targeting molecules for site-specific conjugation |
IL267990B2 (en) | 2017-01-25 | 2024-04-01 | Molecular Templates Inc | Cell-targeted molecules containing Shiga toxin A subunit activators and nonimmune CD8 T-cell epitopes |
WO2018187074A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy |
CN107384963A (zh) * | 2017-07-31 | 2017-11-24 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 一种可控型cd20嵌合抗原受体修饰t细胞的制备方法及其应用 |
CN107693804A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-02-16 | 天津市肿瘤医院 | 一种靶向肿瘤乏氧微环境的超声微泡制备方法 |
AU2019257343A1 (en) | 2018-04-17 | 2020-09-10 | Molecular Templates, Inc. | HER2-targeting molecules comprising de-immunized, Shiga toxin A Subunit scaffolds |
CN113286616A (zh) | 2018-05-23 | 2021-08-20 | Adc治疗有限公司 | 分子佐剂 |
EP4021579A1 (en) * | 2019-08-30 | 2022-07-06 | Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation | Anti-cd20 antibodies, anti-cd37 antibodies, and mixtures thereof |
WO2022042494A1 (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-03 | 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 | Cd22抗体及其应用 |
WO2022079211A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Adc Therapeutics Sa | Glycoconjugates |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
EP4363444A1 (en) * | 2021-07-01 | 2024-05-08 | Rallybio IPA, LLC | Administration of anti-hpa-1a antibodies |
WO2023046322A1 (en) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proteins comprising cd20 binding domains, and uses thereof |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06501152A (ja) * | 1990-09-11 | 1994-02-10 | スコットジェン・リミテッド | 動物およびヒトにおける感染の治療および予防用の新規な抗体 |
JPH10504970A (ja) * | 1994-09-02 | 1998-05-19 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | 普遍的またはランダム化免疫グロブリン軽鎖を用いる抗体ライブラリーの製造方法 |
JP2005520494A (ja) * | 2001-10-24 | 2005-07-14 | ブラームス インターユニバージテーア インスティテュート ボーア ビーオテクノロジー ベゼッドドゥブルヴェ | 機能的重鎖抗体、その断片、そのライブラリーおよびそれらの産生方法 |
JP2006500904A (ja) * | 2002-02-14 | 2006-01-12 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 抗cd20抗体およびその融合タンパク質ならびに使用法 |
WO2006116369A2 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Genentech, Inc. | Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody |
JP2007516231A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-06-21 | アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド | Cd20結合分子 |
WO2007094842A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-08-23 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
US20080089885A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Vaccinex, Inc. | Anti-cd20 antibodies and methods of use |
JP2008515926A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | ワイス | 自己免疫障害の免疫療法 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1541435A (en) * | 1975-02-04 | 1979-02-28 | Searle & Co | Immunological materials |
US4036945A (en) * | 1976-05-03 | 1977-07-19 | The Massachusetts General Hospital | Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts |
US4331647A (en) * | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4824659A (en) * | 1985-06-07 | 1989-04-25 | Immunomedics, Inc. | Antibody conjugates |
US5776093A (en) * | 1985-07-05 | 1998-07-07 | Immunomedics, Inc. | Method for imaging and treating organs and tissues |
US5057313A (en) * | 1986-02-25 | 1991-10-15 | The Center For Molecular Medicine And Immunology | Diagnostic and therapeutic antibody conjugates |
US4699784A (en) * | 1986-02-25 | 1987-10-13 | Center For Molecular Medicine & Immunology | Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate |
US4946778A (en) * | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4704692A (en) * | 1986-09-02 | 1987-11-03 | Ladner Robert C | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5567610A (en) * | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5734033A (en) * | 1988-12-22 | 1998-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antisense oligonucleotides inhibiting human bcl-2 gene expression |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5229275A (en) * | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5633425A (en) * | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1992007466A1 (en) | 1990-11-05 | 1992-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents |
NZ258392A (en) * | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5443953A (en) * | 1993-12-08 | 1995-08-22 | Immunomedics, Inc. | Preparation and use of immunoconjugates |
US5827690A (en) * | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
ATE306930T1 (de) * | 1994-08-12 | 2005-11-15 | Immunomedics Inc | Für b-zell-lymphom und leukämiezellen spezifische immunkonjugate und humane antikörper |
US5798554A (en) * | 1995-02-24 | 1998-08-25 | Consorzio Per La Ricerca Sulla Microelettronica Nel Mezzogiorno | MOS-technology power device integrated structure and manufacturing process thereof |
DE69729283T2 (de) * | 1996-03-20 | 2005-05-25 | Immunomedics, Inc. | GLYKOSYLIERTE IgG ANTIKÖRPER |
WO1997041898A1 (en) * | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Immunomedics, Inc. | Targeted combination immunotherapy of cancer |
US6183744B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
AU1728800A (en) | 1998-11-18 | 2000-06-05 | Genentech Inc. | Antibody variants with higher binding affinity compared to parent antibodies |
US6897044B1 (en) * | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
ES2237420T5 (es) | 1999-04-15 | 2010-03-03 | Crucell Holland B.V. | Produccion de proteina recombinante en una celula humana. |
EP1194167B1 (en) * | 1999-06-09 | 2009-08-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells |
IL151906A0 (en) * | 2000-03-24 | 2003-04-10 | Chiron Corp | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination of an antibody to cd20 and interleukin-2 |
AU2001247616B2 (en) * | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
KR20030016250A (ko) | 2000-04-25 | 2003-02-26 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | 중추신경계 림프종 치료용 리툭시맵의 초내 투여 |
CA2433877C (en) | 2001-01-17 | 2014-11-18 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7321026B2 (en) * | 2001-06-27 | 2008-01-22 | Skytech Technology Limited | Framework-patched immunoglobulins |
AR044388A1 (es) * | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
CA2573192C (en) * | 2004-08-04 | 2013-09-10 | Applied Molecular Evolution Inc. | Variant fc regions |
-
2009
- 2009-07-21 AU AU2009274129A patent/AU2009274129B2/en active Active
- 2009-07-21 US US12/506,992 patent/US7919273B2/en active Active
- 2009-07-21 JP JP2011520147A patent/JP6049163B2/ja active Active
- 2009-07-21 BR BRPI0917204A patent/BRPI0917204A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-21 NZ NZ590330A patent/NZ590330A/xx unknown
- 2009-07-21 KR KR1020117001522A patent/KR20110033233A/ko active Search and Examination
- 2009-07-21 EA EA201100228A patent/EA201100228A1/ru unknown
- 2009-07-21 UA UAA201101684A patent/UA108735C2/uk unknown
- 2009-07-21 WO PCT/US2009/051321 patent/WO2010011697A1/en active Application Filing
- 2009-07-21 EP EP09800909.5A patent/EP2318048B1/en active Active
- 2009-07-21 CA CA2731255A patent/CA2731255C/en active Active
- 2009-07-21 CN CN200980136900.6A patent/CN102159243B/zh active Active
- 2009-07-21 MX MX2011000891A patent/MX2011000891A/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-28 IL IL210307A patent/IL210307B/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-03 ZA ZA2011/00013A patent/ZA201100013B/en unknown
- 2011-03-01 US US13/037,784 patent/US20110236304A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-15 HK HK11109726.9A patent/HK1155388A1/zh unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06501152A (ja) * | 1990-09-11 | 1994-02-10 | スコットジェン・リミテッド | 動物およびヒトにおける感染の治療および予防用の新規な抗体 |
JPH10504970A (ja) * | 1994-09-02 | 1998-05-19 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | 普遍的またはランダム化免疫グロブリン軽鎖を用いる抗体ライブラリーの製造方法 |
JP2005520494A (ja) * | 2001-10-24 | 2005-07-14 | ブラームス インターユニバージテーア インスティテュート ボーア ビーオテクノロジー ベゼッドドゥブルヴェ | 機能的重鎖抗体、その断片、そのライブラリーおよびそれらの産生方法 |
JP2006500904A (ja) * | 2002-02-14 | 2006-01-12 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 抗cd20抗体およびその融合タンパク質ならびに使用法 |
JP2007516231A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-06-21 | アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド | Cd20結合分子 |
JP2008515926A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | ワイス | 自己免疫障害の免疫療法 |
WO2006116369A2 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Genentech, Inc. | Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody |
WO2007094842A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-08-23 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
US20080089885A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Vaccinex, Inc. | Anti-cd20 antibodies and methods of use |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101534452B1 (ko) * | 2006-10-19 | 2015-07-06 | 사노피 | 암 치료를 위한 신규한 항-cd38 항체 |
KR101800328B1 (ko) | 2006-10-19 | 2017-11-22 | 사노피 | 암 치료를 위한 신규한 항-cd38 항체 |
JP2015536930A (ja) * | 2012-10-31 | 2015-12-24 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーTakeda GmbH | 抗体の高濃度液体製剤の製造方法 |
JP2016512218A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-04-25 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーTakeda GmbH | 抗体の配合物および該配合物の使用 |
JP2019530728A (ja) * | 2016-10-12 | 2019-10-24 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 感作レシピエントの腎移植における抗体関連型拒絶反応の予防における抗c5抗体の有効性 |
JP7256741B2 (ja) | 2016-10-12 | 2023-04-12 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 感作レシピエントの腎移植における抗体関連型拒絶反応の予防における抗c5抗体の有効性 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2731255C (en) | 2018-06-05 |
IL210307A0 (en) | 2011-03-31 |
EP2318048A1 (en) | 2011-05-11 |
CN102159243B (zh) | 2015-08-19 |
BRPI0917204A2 (pt) | 2015-12-01 |
EA201100228A1 (ru) | 2011-08-30 |
HK1155388A1 (zh) | 2012-05-18 |
US20100034738A1 (en) | 2010-02-11 |
ZA201100013B (en) | 2011-09-28 |
JP6049163B2 (ja) | 2016-12-21 |
UA108735C2 (uk) | 2015-06-10 |
US20110236304A1 (en) | 2011-09-29 |
EP2318048A4 (en) | 2013-05-01 |
CA2731255A1 (en) | 2010-01-28 |
AU2009274129A1 (en) | 2010-01-28 |
IL210307B (en) | 2020-11-30 |
AU2009274129B2 (en) | 2016-02-25 |
EP2318048B1 (en) | 2019-05-29 |
CN102159243A (zh) | 2011-08-17 |
US7919273B2 (en) | 2011-04-05 |
WO2010011697A1 (en) | 2010-01-28 |
NZ590330A (en) | 2012-08-31 |
MX2011000891A (es) | 2011-06-01 |
KR20110033233A (ko) | 2011-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6049163B2 (ja) | 改善された治療上の特徴のための抗体の構造変異体 | |
US11180559B2 (en) | Subcutaneous anti-HLA-DR monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies | |
US9605071B2 (en) | Anti-CD19 antibodies | |
US8287864B2 (en) | Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics | |
US9187561B2 (en) | Humanized anti-HLA-DR antibodies | |
EP1519959B1 (en) | Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120723 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120723 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131028 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140123 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140325 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140424 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150401 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150413 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150515 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150813 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150813 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160722 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161121 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6049163 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |