JP2011525967A5

JP2011525967A5 -

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Publication number: JP2011525967A5
Application number: JP2011512676A
Authority: JP
Filing date: 2009-06-05
Publication date: 2014-07-10

Description

ポリマー合成のまさにその過程において、ポリマーの刺激応答性がどのように進展するかをモニタリングする方法と装置を開示する。ポリマーの刺激応答性は、ポリマーが特定の特性(例えば、分子量、組成、重合改質度等)に到達するとき、相変化(例えば、ミセル化、超分子構造の生成)を達成する能力、立体配座変化、溶解性変化及び他の変化を達成する能力(例えば、他のポリマー、又は化学的若しくは生物化学的作用物質と相互作用する能力)を含み、これらは、溶液条件(例えば、温度、pH、イオン強度、特定電解質含有量など)に依存することが多い。新世代のポリマーは、生物医学的アッセイ、薬物送達、検知、刺激(熱、光など)に対する応答性、自己治癒材料等の様々な目的のための高刺激応答性を有するように設計される。

新しいポリマーの発見と開発には、基本的問題及び応用問題を解決し、プロセスを最適化することができる複雑な解析手法を必要とする。現在、サイズ排除クロマトグラフィ(SEC)、核磁気共鳴(NMR)等の技術を用いて最終生成物の合成後分析を行なわれているが、ポリマー特性の発展に関する情報はもたらすことは殆どなく、制御をする機会がない。ACOMPは、反応(例えば、光散乱、粘性等)を、連続的又はほぼ連続的にモニターする柔軟な検出プラットフォームを利用して、転換動力学、組成ドリフト、平均組成分布の進展、モル質量の進展、及び固有粘度分布の進展の追跡を行なう。それ故、ポリマーは、“生来の(born)”特性であり、反応制御の機会があり、提案された作業に主要な焦点が当てられる。立体配座の転換、標的分子との相互作用能力、コポリマーのミセル化等の刺激応答性の開始(onset)又は変化(change)は、ポリマー質量、アーキテクチャ及びコポリマー分布、“ブロッキネス(blockiness)”、配列長分布等、に対して複合的な関係を有する。この研究は、合成中の刺激応答性の開始をモニタリングし、下限臨界溶液温度(LCST)に焦点を当てるという新規な方法を採用するもので、制御能力がもたらされ、高分子物理学の理解に対する強力な新規ツールを提供し、ポリマーの構造と機能の関係を操作できるようにするものである。

モニターされるプロセスの幾つかの特徴と種類について、その概略を以下に説明する。
＜ポリマー特性(例えば質量及び組成)と、ポリマー合成(あらゆる重合後改質を含む)中の刺激応答性(例えば相転移、ミセル化、立体配座の変化、マイクロゲル化、薬剤等の他の物質との相互作用能力)の開始とを同時モニタリング＞
SG-ACOMPは、合成(天然産物から抽出されたポリマー及びコロイドの重合後反応及び改質を含む)中のどのポイントでポリマー及びコポリマーが刺激応答性になるかを、それが急激な(sharply)場合と徐々の(gradually)場合のどちらの場合でも特定できる世界中で唯一の器具であり、例えば、進展するポリマーのLCST(下限臨界溶液温度)に対する溶媒種の影響及びポリマー組成と分子量分配との関係を決定することができる。LCSTでの転移は、自動的に検出され、ポリマー刺激応答性の閾値特性が定量化されることができる。

この明細書において、“刺激応答性の進展(evolution of stimuli responsiveness)”とは、ポリマー及び／又はコロイドが合成中にその特性が変化するとき、ポリマー及び／又はコロイドについて、相移転及び配座転移する能力(ability)、前述したような他の分子(合成高分子、生体高分子、超分子群(supramolecular assemblage)及び自己組織化(self-organizing)群等)と関連づける能力、他の種等との反応性の能力がどのように変化する(changes)かを言うものとする。すなわち、分子量、組成、コモノマーのシーケンシャリティ(sequentiality)(例えば、ブロック、勾配、ランダム)、グラフティング、架橋、マイクロゲル化、生物結合体化等の特性が、共有結合又は非共有結合の如何に拘わらず、ナノ粒子との関連で変化すること、並びに、ポストポリマーが化学的に変化及び物理的に変化(限定するものでないが、四級化、ＰＧＥ化、スルホン化、カルボキシル化、アミノ化、官能基又はオリゴマー又はポリマーのうちの何れか１種又は組合せの“クリッキング(clicking)”オン等)することが、これら種類の刺激応答性にどのように影響を及ぼすかを言うものとし、また、ポリマー媒体(その温度、pH、イオン強度、溶剤の種類(イオン液体の使用及び溶剤混合物を含む)、界面活性剤量、小分子(試薬及び他の生物活性剤を含む)、光による照射又は他の電磁波放射、超音波等)が刺激応答性にどのように影響を及ぼすかを言うものとする。

＜Ｂ．ポリマー合成中における刺激応答性の進展のモニタリング及び制御＞
刺激応答性の進展は、連続的に変化するMW組成と、ポリマーが合成中に進化するときの他の特性(例えば、多価電解質ξ、ポリマー分岐、架橋、“クリック”反応等)と対比してモニターされることができる。この方法では、刺激応答性は最終生成物の連続体の等価物に対して評価されることができる。提案した新しい第２世代のACOMP形態は、好ましくは、MW、コポリマー転換等を特定する基本検出器トレインを含むが、刺激応答性効果を調べるためにハイスループットマルチ検出器を加えることもできる。

Claims

刺激応答性を有するポリマー及び／又は刺激応答性を有するコロイドの合成中におけるポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化を、モニタリングする方法であって、
ａ）刺激応答性を有するポリマー及び／又は刺激応答性を有するコロイドが合成されるリアクターを配備するステップ、
ｂ）ポリマー及び／又はコロイドの合成中におけるポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性をモニタリングする刺激応答性モニタリング手段を配備するステップ、及び
ｃ）ステップｂ）の刺激応答性モニタリング手段を用いて、加えられた刺激及び該刺激に対するポリマー及び／又はコロイドの応答を特定することにより、ポリマー及び／又はコロイドの合成中におけるポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化を、モニタリングするステップ、
を含んでいる、方法。
ｄ）ポリマー及び／又はコロイドの合成中におけるポリマー及び／又はコロイドの特性の変化をモニタリングする特性モニタリング手段を配備するステップ、
ｅ）ステップｄ）の特性モニタリング手段を用いて、ポリマー及び／又はコロイドの合成中におけるポリマー及び／又はコロイドの特性の変化をモニタリングするステップ、
をさらに含んでいる、請求項１の方法。
ポリマー及び／又はコロイドはリアクター内の反応性媒体の中で合成され、反応性媒体の特性を検出器によって特定することをさらに含んでいる請求項２の方法。
反応性媒体の特性は、サーモスタットで制御されたヒーター又はクーラーで温度設定を行なうこと、所望濃度の試薬及び他のコンポーネントを使用すること、及び撹拌を行なうことのうちの少なくとも１つによって定められる請求項３の方法。
ポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化のモニタリングは、所望の刺激応答性を有するポリマー及び／又はコロイドの最終生成物の生成を制御するために用いられる請求項１の方法。
ポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化は、ポリマー及び／又はコロイド自体の特性の変化と相関関係があり、
ｉ）ポリマー及び／又はコロイドの性質の変化とポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化との相互関係は、所望のポリマー及び／又はコロイドの最終生成物の組成及び特性を画定するために用いられるか、又は、
ｉｉ）ポリマー及び又はコロイドの性質の変化とポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化との相互関係は、所望のポリマー及び／又はコロイドの最終生成物の生成を制御するために用いられ、所望のポリマー及び／又はコロイドの生成は、セミバッチ運転により行われ、１又は複数の試薬がリアクターの中に添加されて、温度等の反応媒体特性を変化させ、コロイド及び／又はポリマーを特徴づけるシグナルが、１又は複数の試薬のリアクター内への添加流入を自動的に制御するために用いられるか、又は温度等の反応媒体特性を変化させるために用いられる請求項２の方法。
ポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化は連続的に測定される請求項１又は２の方法。
ｉ）モニターされる刺激応答性は、ミセル化、凝集、超分子集合、自己組織化集合、分子内相転移、分子内立体配座構造変化、光増感、熱応答性、ポリマー及び／又はコロイドと他の化学種との非共有結合、ポリマー及び／又はコロイドのそれら自体又は他の化学種との化学反応、色又は他の視覚的態様における変化からなる現象群の中の１又は複数の要素を含んでいるか、又は、
ｉｉ）刺激応答性は、Mie散乱によるものを含むあらゆる形態で分析される静的光散乱、動的光散乱、偏光静的光散乱及び／又は偏光動的光散乱、濁度、190nm〜1mmの範囲の電磁放射線の吸収、蛍光、伝導度、核磁気共鳴、電子スピン共鳴、光学活性、複屈折、線二色性及び楕円二色性、粘度、光学写真撮影及び感熱写真のうちの１又は複数の手段によってモニターされ、刺激応答性は、様々な条件下で同時にモニターされ、刺激応答性を生じさせるのに用いられる条件は、温度、圧力、流体力学的せん断、乱流、超音波、溶媒内の変化、溶媒混合物、pH、イオン強度、塩等の他の化学的試薬の存在、界面活性剤、有機分子、薬剤、生体細胞及び微生物を含む他の生物活性剤、オリゴマー、他のポリマー及びコロイド、190nm〜1mmの範囲の電磁放射による照射からなる群のうちの少なくとも１つの条件であり、刺激応答性を生じさせるために用いられる処理は、リアクター液体を試薬が添加された純溶媒又は混合溶媒と混合することを含んでおり、試薬は、金属イオン、一価イオン、多価イオン、キレート剤、界面活性剤、蛍光分子、190nm〜1mmの範囲の放射を吸収する分子、ミセル、エマルション、小嚢、リポソーム、バイオポリマー及び合成ポリマーからなる群のうちの少なくとも１種である請求項７の方法。
ポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化は、リアクターから１又は複数の液体流れを連続的に引き出し、該液体流れを、１又は複数の検出手段の試料セルを通って流すことによってモニターされる請求項７又は８の方法。
リアクターは、周期的に、及び間隔をあけて自動的に試料が採取され、ポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化のモニタリングは、所望の刺激応答性を有するポリマー及び／又はコロイドの最終生成物の生成を制御するために用いられ、周期的に引き出されたリアクター試料は、自動的に希釈され調整され、希釈され調整された試料は、リアクター中のポリマー及び／又はコロイドの特徴づけに用いられ、前記特徴づけは、ポリマー分子重量平均又は分配、モノマー又はコモノマーの転換、ポリマーの固有粘度、ポリマーの流体力学半径及び化学組成物のドリフト及び分配等の特性を特定するのに必要な器具を含んでいる請求項１、２、８又は９の方法。
刺激応答性を有するポリマー及び／又は刺激応答性を有するコロイドの合成中のポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化をモニタリングする装置であって、
ａ）ポリマー及び／又はコロイドが合成されるリアクターと、
ｂ）合成中のポリマー及び／又はコロイドの刺激応答性の変化をモニタリングする刺激応答性モニタリング手段と、を具えている装置。
ｃ）合成中のポリマー及び／又はコロイドの特性の変化をモニタリングする特性モニタリング手段をさらに具えている請求項１１の装置。
特性モニタリング手段及び刺激応答性モニタリング手段から得られた情報に基づいてリアクターを制御するリアクターコントローラをさらに具えている請求項１２の装置。
少なくとも１つの前記特性モニタリング手段は、Mie散乱によるものを含むあらゆる形態で分析される静的光散乱、動的光散乱、190nm〜1mmの範囲の電磁放射線の吸収、伝導度、核磁気共鳴、電子スピン共鳴及び粘度からなる群から選択され、
少なくとも１つの前記刺激応答性モニタリング手段は、Mie散乱によるものを含むあらゆる形態で分析される静的光散乱、動的光散乱、偏光静的光散乱及び／又は偏光動的光散乱、濁度、190nm〜1mmの電磁放射線の吸収、蛍光、伝導度、核磁気共鳴、電子スピン共鳴、光学活性、複屈折、線二色性及び楕円二色性、粘度、光学写真撮影及び感熱写真からなる群から選択される、請求項１２又は１３の装置。
リアクターモニターは、温度プローブ、圧力プローブ、伝導度プローブ、pHプローブ、近赤外線又は中赤外線プローブ、動画カメラ、Raman散乱プローブ、撹拌トルクセンサー及び回収ストリームにおける毛細管粘度計からなる群から選択され、リアクターコントローラが設けられる場合、該リアクターコントローラは、温度自動調節器、試薬又は他の反応性液体成分の手動制御されたストリーム、試薬又は他の反応性液体成分のフィードバック制御されたストリームからなる群から選択される請求項１３の装置。