KR20150136071A - 중합체 기능성 진화를 합성 동안 모니터하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
중합체 및/또는 콜로이드의 합성 동안 중합체 및/또는 콜로이드의 자극 반응성의 진화를 모니터하는 방법으로서, 중합체 및/또는 콜로이드가 합성되는 반응기를 제공하는 단계; 및 b) 상기 중합체 및/또는 콜로이드의 합성 동안 중합체 및/또는 콜로이드의 자극 반응성을 모니터하는 수단을 제공하는 단계를 포함하는 모니터 방법이 기술된다. 바람직하게는 상기 방법은 또한 상기 합성 동안 중합체 및/또는 콜로이드의 특성의 진화를 모니터하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 중합체 및/또는 콜로이드 자극 반응성의 진화는 중합체 및/또는 콜로이드 자체의 특성의 진화와 상관된다. 또한, 바람직하게는 합성이 일어나는 반응기 내 유체의 상태가 또한 측정된다. 이 측정은 예를 들어 선택된 물질 및 온도 조건, 및 이의 조합을 검출함으로써 실시될 수 있다. 기술된 방법 및 기기는, 목적하는 자극 반응성을 갖는 중합체 및 콜로이드를 생성시키는 방법, 및 합성 및 개질 방법을 최적으로 이용하고 제어할 수 있게 한다.
Description
본 발명은 제 2 세대의 ACOMP(Automatic Continuous Online Monitoring of Polymerization reactions: 중합 반응의 자동 연속 온라인 모니터)에 관한 것이다. 본 문서는 또한 SMSLS(동시적 다중 샘플 광 산란, 튜레인이 보유한 리드(Reed)의 특허(미국 특허 번호 제 6,618,144))에 결합된, 최초의 ACOM(미국 특허 번호 제 6,653,150)의 원리 및 사용을 설명하고 있고, 특정의 설계 변경을 통해 SMSLS의 사용을 확장시킨다.
본 발명은 특히 중합체 및 콜로이드가 반응, 예컨대 중합체 합성 또는 중합후 개질 반응 동안에 진화함에 따라 중합체 및 콜로이드의 특별한 특징을 모니터하는데 적합하다. 특별한 특징에는 환경적 자극, 예컨대 온도, 빛 및 용액 특성, 예컨대 pH, 이온 강도, 독소, 약물, 계면활성제, 및 다른 중합체, 콜로이드 및 나노구조를 포함하는 다른 분자와 같은 특정한 다른 물질의 존재에 반응하는 중합체 및/또는 콜로이드의 능력, 구조 붕괴와 같은 구조 변형이 일어나는 이들의 능력, 초분자 구조로 자가 조립되는 이들의 능력, 및 캡슐화되고 다른 제제를 결합시키고 이들 제제를 방출시키는 이들의 능력이 포함된다. 몇몇의 경우에 다수의 유사한 검출기와 함께 본 발명을 사용하면, 반응 동안 중합체 및/또는 콜로이드 상 거동을 측정할 수 있게 되고 상기 상 거동이 반응 동안에 어떻게 변화되는 지를 측정할 수 있게 된다.
샘플이 자동적으로 그리고 연속적으로 제조된다 하더라도, 검출은 간헐적일 수 있다. 중단된 크로마토그래피 검출, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 이러한 영역에서 본 발명자와 그의 동료들에 의한 최근의 간행물은 하기 문헌이다["Simultaneous continuous, non-chromatographic monitoring and discrete chromatographic monitoring of polymerization reactions," Alina M. Alb, Michael F. Drenski, Wayne F. Reed, J. Appl. Polym. Sci., 13, 190-198, 2009]. 중단-흐름(stop-flow) 방법이 또한 이하에서 기술된다.
중합체가 구조 및 조성에서 점점 더 복잡해지고 정교해짐에 따라, 이들은 전통적인 중합체보다 더욱 영리한(intelligent) 기능을 수행하는 능력을 갖는다. 21세기에 진보된 고분자 물질의 미개척 영역은 점점 더 복잡해지는 중합체에 의해 점유될 것이다. 다가오는 중합체는 미셀형성하고(micellize), 응집되고, 온도, 빛, 용매 극성, 다양한 용매 및 용매 혼합물, 특정 제제, 금속 이온, 계면활성제, 다가 이온, 단백질, 항체, 수용체 등의 존재와 같은 자극에 반응할 수 있다[참조: Langmuir (2007), 23, 1, 1-2; Polymer (2004), 45(2), 367-378; Macromolecular Chemistry II, University of Bayreuth, Bayreuth, Germany. Abstracts of Papers, 235th ACS National Meeting, New Orleans, LA, United States, April 6-10, 2008 (2008), POLY-599; Nano letters (2007), 7(1), 167-71; Journal of Materials Chemistry (2007), 17(38), 4015-4017; Langmuir, (1990), 6, 514-516; Macromolecules (2002), 35, 10182-10288; J. Phys. Chem. C (2007), 111, 8916-8924]. 중합체 및/또는 콜로이드에는 또한 다른 종과의 화학 반응이 일어날 수 있다.
응용예에는 제제(예를 들어, 약물, 화장품 등)의 감지, 캡슐화 및 방출, 마이크로패터닝, 의료적 응용을 위한 생접합된(bioconjugated) 중합체, 자가-가열, 광학적 및 전자적 응용을 위한 광감도 및/또는 전기 전도성 특성, 광전지 등이 포함된다. 순조롭게 작용하는 자극 반응성 특성, 상호작용 특성, 특정 상 거동 등을 갖도록 "미세하게 튜닝되는(fine tuning)" 중합체가 상당히 주목되고 있다.
이하에서 "자극 반응성"은, 중합체 및/또는 콜로이드가 이들 자신의 구조, 조성, 및 다른 거대분자 및 화학적 특성, 이들의 합성 조건, 및 이들이 합성되고 전달되거나 그렇지 않으면 사용되거나 적용되는 환경의 세부사항에 의존하여 나타낼 수 있는 하나 이상의 다양한 유형의 거동을 지칭하는데 사용될 것이다. 그러한 거동에는 구조 변형, 분자간- 및/또는 분자내 미셀형성, 분자간 응집 및/또는 유기화된 구조로의 초분자 조립화, 용해도, 상 분리, 다른 중합체 또는 콜로이드 또는 소분자, 예컨대 금속 이온, 유기 분자, 염, 계면활성제 등과 상호작용하는 능력, 특정 물질과 더 이상 상호작용하지 않는 능력, 약물 및 다른 생물학적 활성제를 캡슐화시키고/시키거나 방출시키는 능력, 하부 임계 용액 온도(LCST), 색 변화, 및 다른 종과 화학적으로 반응하는 능력이 포함될 수 있으나 이들로 제한되지 않는다.
예를 들어, 용액 중의 중합체는 급격하거나 점진적인 방식, 예를 들어 LCST(하부 임계 용액 온도), 미셀형성, 응집, 나선-코일, 및 다른 분자내- 및 분자간 전이로 자극 반응성을 수용할 수 있다. 상기 전이는 기본적이며 관심이 집중되어 있다. 기본적으로, 전이는 복잡한 상호작용성 시스템의 열역학으로부터 발생한다. 급격하든지 또는 점진적이든지 간에, 이러한 전이, 및 자극 반응성은, 일반적으로 다수의 인자, 예컨대 pH, 이온 강도, 용매 유형 및 극성, 용매 혼합물 유형, 용매 카오트로피시티(chaotropicity) 또는 코스모트로피시티(cosmotropicity), 온도, 빛을 포함하는 전자기 파장에 의한 조사, 및 상호작용제(예를 들어, 소분자, 염료 등)의 첨가, 및 분자량 및 공중합 조성물 및 중합체 자체의 미세구조에 따라 좌우된다. 다른 예는 중합체와 다른 분자, 미셀, 에멀젼, 소낭, 리포좀, 단백질, 폴리펩타이드 등의 사이에서 일어날 수 있는 다양한 유형의 회합에 관한 것이다. 이들은 종종 정전기, 소수성, 고갈 및 다른 힘에 의해 촉진된 초분자(비-공유) 구조의 형성에 관련된다.
본 발명에 대한 다른 매우 중요한 응용은 천연 생성물로부터 유래한 중합체 분야에서이다. 고분자 물질에 대한 재생가능한 공급원, 및 생분해성 및 환경적 관심에 대한 요구가 증가하고 있기 때문에, 의약, 식품, 화장품, 수 처리, 오일 회수, 복합체 물질 등에 대해 사용되고 있는 천연 생성물의 수가 점점 더 증가하고 있다. 이러한 천연 생성물에는 다당류, 예컨대 크산탄, 알기네이트, 셀룰로오스 유도체, 키틴 유도체, 갈락토만난, 펙틴 등, 및 단백질 및 섬유가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 천연 생성물을 사용하기 위해서는, 목적하는 제제를 추출한 다음, 이들을 종종 화학적으로, 효소적으로 또는 복사선에 의해, 목적하는 특성, 예컨대 소정 용매(예를 들어, 물)에서의 용해도, 다른 물질(예를 들어, 계면활성제)과 상호작용하고, 목적하는 수준의 점도화를 달성하고, 나노 및 미세구조 내로 자가 조립되는 능력 등이 얻어질 때까지 개질시키는 것이 필수적이다. 본 발명은 이러한 과정들- 추출, 개질 및 특별한 특성-모두가 모니터될 수 있게 할 것이다. 본 발명은 천연 생성물 유래된 중합체 및 콜로이드를 추출, 개질 및 전개시키는데 사용된 과정을 최적으로 활용할 수 있을 것이다. 이러한 단계를 모니터하고 제어하는 능력은 특히 천연 생성물에 있어서 중요한데, 그 이유는 식물성 또는 동물성 기원의 원료 물질은 일반적으로 추출될 목적하는 물질의 함량 및 특징이 매우 가변적이기 때문이며, 이 점은 천연 생성물 제조업자에게 계속적인 문제가 된다.
"중합체 및/또는 콜로이드 합성"에는 중합체 및/또는 콜로이드가 생성되거나 개질되는 임의의 반응 유형이 포함된다. 후자의 예로는 중합체가 먼저 제조된 다음 특수한 작용기, 예컨대 전하 기(예를 들어, 설페이트, 4차 아민, 카르복실레이트 등), 올리고머, 이식된 중합체 등이 여기에 부착되는 경우가 있다. 다른 예에는 상기한 바와 같이 천연 생물학적 공급원(예를 들어, 식물, 나무, 종자, 과일 등)으로부터 추출된 중합체 및/또는 콜로이드에 실시되는 개질이 포함된다.
중합체 특징을 이들의 자극 반응성에 관련시키기 위한 전통적인 방법: 상기 방법은 시간 소모적이며 귀찮고 비효율적이다. 이들은 일반적으로 심지어 현대적인 고처리량 시스템에서도, 다양한 유형의 작용기 특성화가 실시되고 종종 또한 표준 중합체 특성화 방법이 실시되는 소정의 최종 생성물 또는 일련의 최종 생성물의 합성을 포함한다. 다수의 경우에, 최종 생성물의 간편한 제조는 불균형적으로 시간-소모적이며 최종 생성물의 침전, 정제, 동결 건조, 재용해, 투석 등과 같은 단계를 필요로 할 수 있다. 광범위한 상황에서 성공적인 것으로 입증된 일반적인 ACOMP 방법(참조: W. F. Reed, US Patent #6,653,150, "Automatic mixing and dilution methods for online characterization of equilibrium and non-equilibrium properties of solutions containing polymers and/or colloids"; and A.M. Alb, M. F. Drenski, W.F. Reed, "Automatic continuous online monitoring of polymerization reactions (ACOMP)", Polymer International, 57, 390-396, 2008)은 "유체-유체" 샘플 취급을 대체함으로써 이러한 과정 단계들을 회피한다. 즉, 반응기 유체가 연속적으로 추출되고 다른 유체로 희석되고 컨디셔닝되어, 반응기 내용물의 연속적으로 측정가능한 유체 샘플이 생성된다. 어떠한 중간체 고체 상 단계도 일반적으로 사용되지 않고, 원래 용매를 희석 용매에 약간만 혼합시킴으로써 종종 높은 수준의 희석(수천배 이하의 희석 범위)이 용매를 훨씬 더 효과적으로 변형시킬 수 있다. 상기 추출/희석/컨디셔닝은 전형적으로 수십초 내지 수분의 시간 규모에서 일어난다. 전통적인 방법에서 일련의 취급 과정에는 수시간, 수일, 및 심지어 수주일이 걸릴 수 있다.
하기 참조 문헌, 및 본원에서 언급된 모든 참고문헌이 본원에 참고로 포함된다:
LCST, 미셀형성, 생접합 등을 보여주는 몇몇의 부가적인 인용문헌:
Macromolecular Chemistry II, University of Bayreuth, Bayreuth, Germany. Abstracts of Papers, 235th ACS National Meeting, New Orleans, LA, United States, April 6-10, 2008 (2008), POLY-599. Publisher: American Chemical Society, Washington, D. C.;
Abstracts of Papers, 233rd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, March 25-29, 2007 (2007);
Polymer (2003), 44(22), 6815-6823;
Polymer Preprints (American Chemical Society, Division of Polymer Chemistry) (2003), 44(1), 646-647;
Abstracts of Papers, 235th ACS National Meeting, New Orleans, LA, United States, April 6-10, 2008 (2008), POLY-596;
ACS Symposium Series (2008), 977(Polymers for Biomedical Applications), 78-94. Publisher: American Chemical Society;
Soft Matter (2007), 3(6), 725-731;
Macromolecules (Washington, DC, United States) (2007), 40(14), 4772-4779;
Abstracts of Papers, 231st ACS National Meeting, Atlanta, GA, United States, March 26-30, 2006 (2006), PMSE-224;
Macromolecules (1999), 32(21), 6917-6924;
Polymer Preprints (American Chemical Society, Division of Polymer Chemistry) (2002), 43(2), 969-970;
PMSE Preprints (2002), 87 237-238. Publisher: American Chemical Society, CODEN: PPMRA9 ISSN: 1550-6703. Journal; Computer Optical Disk written in English.
발명의 개요
실로 중합체 합성 과정 동안에 중합체 자극 반응성이 어떻게 진화하는 지를 모니터하기 위한 방법 및 장치가 개시된다. 중합체 자극 반응성에는, 종종 용액 조건(예를 들어, 온도, pH, 이온 강도, 특정 전해질 함량 등)에 따라 좌우되는, 특정 특성(예를 들어, 분자량, 조성, 중합후 개질 정도 등)에 도달되는 경우에 중합체에 상 변화(예를 들어, 미셀 형성, 초분자 구조의 형성), 구조적인 변형, 용해도 변화 및 다른 변형(예를 들어, 다른 중합체, 또는 화학적 또는 생화학적 제제와 상호작용하는 능력)이 일어나는 능력이 포함된다. 새로운 세대의 중합체는 다양한 목적, 예컨대 생체의학적인 검정, 약물 전달, 감지, 자극(예를 들어, 열, 빛 등)에 대한 반응성, 자가 가열 물질 등에 대해 높은 자극 반응성을 갖도록 설계되고 있다.
본 발명은 중합체 합성 동안 자극 반응성의 진화를 연속적인 방식으로 모니터하는 방법을 제공한다. "중합체 합성"은 중합체가 생산되거나 개질되는 임의의 반응 유형을 포함한다. 후자의 예는 중합체가 먼저 제조된 다음, 특정 작용기, 예컨대 전하 기(예를 들어, 설페이트, 4차 아민, 카르복실레이트 등), 올리고머, 이식된 중합체 등이 이 중합체에 부착되는 경우이다. 가장 간단한 형태에서, 본 발명은 이미 높은 처리량의 스크린 플랫폼(platform)이다. 하기된 이의 향상된 형태에서, 본 발명은 제곱화된 고 처리량 플랫폼이고, 단지 최종 생성물 분석을 위해 고가이고 로봇을 이용하며 다중 반응기 방법을 이용하는 진행중인 고 처리량의 개발에 도전하며 심지어 이를 붕괴시킬 수 있다.
본 발명은 웨인 에프. 리드(Wayne F. Reed)에 의해 개발된 튜레인의 특허(미국 특허 번호 제 6,052,184, 6,653,150, 6,618,144 및 다른 계류중인 건)에 기초하여 형성되었고, 본 발명의 바람직한 구체예는 그러한 동일한 특허(미국 특허 번호 제 6,052,184, 6,653,150, 6,618,144 및 다른 계류중인 건)의 교시내용을 유리하게 이용한다.
본 발명은 ACOM 플랫폼(중합 반응의 자동 연속 온라인 모니터)으로 정의된 중합 반응의 모니터에서의 진보 및 본 발명자의 발명 마지막 10년에 기초하여 형성되었다. 이 작업은, ACOMP의 유효 범위(reach)를 자유 라디칼 및 제어된 라디칼 동종중합 및 공중합, 다른 "리빙(living)" 반응, 축합 중합, 분기, 이식, 공중합 고분자전해질 합성, 및 중합체 개질 과정으로 연장되어, 기본적인 반응 상수 및 메커니즘에서 상응하는 발견을 이루어내었고, 상기 중합체 개질 과정에는 균질, 벌크 및 에멀젼 상에서 및 회분식, 반-회분식 및 연속식 반응기에서의 중합후 개질 및 천연 생성물의 개질이 포함된다.
현재 보장된 이용가능성을 광범위하게 모니터함으로써, 본 발명은 완전히 새로운 도전에 직면하고 있고; 목적하는 특성의 중합체를 생성하기 위해서 모니터에서 벗어나서 반응 제어로 이동하고 있고; ACOMP 플랫폼을 중합체의 자극 반응성의 모니터, 이해 및 제어로 연장시키고 있기 때문에, "제 2 세대 ACOMP"이다. 후자에는 온도, 빛, pH, 용매 품질, 특정 분자의 존재 등과 같은 환경적 인자들의 변화에 따라 변화되는 특성을 갖는 중합체가 포함된다. 이러한 물질의 잠재적 응용은, 상기 물질이 화학 공학 및 생체분자 공학, 화학, 재료 과학 및 물리학 사이에서 활발한 접촉이 이루어지게 한다는 것이다.
신규 중합체의 발견 및 개발은 기본적이며 적용된 문제를 해소할 수 있고 방법을 최적으로 활용하는 복잡한 분석 방법을 요한다. 현재, 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 핵 자기 공명(NMR) 등과 같은 기술로 최종 생성물에 대한 합성후 분석에 의해서는 중합체 특성의 진화에 대한 정보가 전혀 제공되지 않으며, 제어할 기회도 주어지지 않는다. 반응(예를 들어, 광 산란, 점도)을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 모니터하는 유연한 검출 플랫폼을 이용하면, ACOMP는 평균 조성물 분포, 몰 질량, 및 고유 점도 분포의 전환 동역학(conversion kinetic), 조성 동향, 및 평균 조성 분포, 몰 질량 및 고유 점도 분포의 진화를 추적한다. 따라서 중합체는 선천적으로(born) 특성화되고, 제안된 작업에 대한 1차 목표인 반응 제어에 대한 기회를 갖게 된다. 자극 반응성, 예컨대 구조 변형, 표적 분자와의 상호작용 능력, 공중합체 미셀형성 등의 개시 또는 변화는, 중합체 질량, 아키텍쳐 및 공중합체 분포, "블록화", 서열 길이 분포 등과 복잡한 관계를 갖는다. 이 작업은, 합성 동안 하부 임계 용액 온도(LCST)에 주목하여 후속하는 제어 능력을 가지면서 자극 반응성의 개시를 모니터하는 신규한 방법을 다루고 있으며, 기저에 있는 중합체 물리학을 이해하고 중합체 구조/기능 관련성을 조작하기 위한 효과적인 신규 수단을 제공한다.
본 발명은 온라인 모니터 및 제어가, 중합체 발견, 개발 및 생산에 대한, 그리고 중합체 용액 내에서 자극 반응성 거동을 이해하기 위한 효과적인 보조물이 되고 있는, 중합체 과학에서 패러다임의 변화를 형성시키는 것을 목표로 한다. 중요하게는, 정보 풍부한 ACOMP 결과는 또한 더욱 완전한 데이터베이스를 제공하며, 이는 모델링 및 반응 공학에 관련된 더 넓은 커뮤니티의 중합체 과학자에게 이용가능하다. 본 발명이 에너지, 석유 및 다른 비-재생가능한 자원, 공장 및 노동 시간을 절약을 향상시키는 실제적인 신규 물질 및 과정 모니터 및 제어를 제공하기 때문에, 본 발명은 또한 중합체 산업에 실제적인 경제적인 충격을 신속하게 미칠 것이며, 더 양호한 안전도, 및 생성물 킬로그램 당 더 적은 온실 가스 배출 및 환경 오염을 야기할 것이다.
본 발명은 다목적, 다중 사용자의 제 2 세대 ACOMP(중합 반응의 자동 연속 온라인 모니터) 장치를 포함한다. 본 발명은 이의 선행 기술보다 훨씬 더 많은 거대한 데이터 수집 및 분석력을 갖는다.
본 발명의 다목적 플랫폼은 모니터할 중합체 및 콜로이드 용액에서 다양한 시간 의존적인 과정을 가능케 하며, 또한 평형 또는 유사 평형에서 다성분 용액의 특성을 자동적으로 맵핑하는데, 예컨대 상 다이어그램의 자동화 측정에 사용될 수 있고, 복잡하고 상호연결된 광학 검출 방법을 충분히 집적화된 다중-검출기 GPC와 결합시킨다.
모니터되는
과정의 몇몇 특징 및 유형이
하기되어
있다.
ㆍ질량 및 조성과 같은 중합체 특성, 및 합성(임의의 중합후 개질을 포함함) 동안 자극 반응성, 예컨대 상 전이, 미셀형성, 구조 변형, 마이크로겔화, 약물 등과 같은 다른 물질과의 상호작용 능력의 시작을 동시에 모니터. 상기 SG-ACOMP는 합성(천연 생성물로부터 추출된 중합체 및 콜로이드의 중합후 반응 및 개질을 포함함)의 어느 지점에서 중합체 및 공중합체가 급격하게든지 또는 서서히든지 간에 자극 반응성이 되게 되는지를 측정할 수 있는, 세계에서 유일한 이러한 종류의 장치일 것이다; 예를 들어, 진화하는 중합체의 LCST(하부 임계 용액 온도)에 대한 용매 유형의 효과, 및 중합체 조성 및 분자량 분포와의 관련성이 측정될 수 있었다. LCST에서의 전이는 자동적으로 검출될 것이고; 중합체 자극 반응성의 문턱값(threshold) 특징이 정량화될 수 있다.
ㆍ합성 동안에 중합체의 자극 반응성을 시험하기 위한 고 처리량의 능력. 시스템의 이러한 부분은 리드의 선행하는 특허 중 하나의 구성에 따라 형성된 다중 광 산란 및 다른 검출기(즉 SMSLS(동시적 다중 정적 광 산란)를 이용한다. 이에 의해 복수개의 독립적인 SMSLS 유동 셀(flow cell)이 상이한 조건, 예를 들어 온도, 용매 이온 강도 및 유전 상수 등의 하에서 고도로 희석된 중합 샘플 스트림을 동시에 측정할 수 있다.
ㆍ다른 광학적 검출기에 의해, 동적 광 산란, 탈편광된 광 산란, 미(Mie) 산란, 원편광 이색성, UV/가시광 분광법, 형광, 및 복굴절을 포함하는 다수의 다른 측정이 가능할 것이다. 탈편광된 광 산란에 의해서는 비등방성 입자들(예를 들어, 나노튜브, 강성 나노 섬유, 박테리아 등)이 분석될 수 있을 것이다.
ㆍ전체 시스템은 연속되거나 자립형 모드의 다중 검출기 GPC와 함께 사용될 수 있다. 다른 기능은 데이터 수집 베이스 내로 모듈로 스위치될 수 있고 또한 개별적으로 사용될 수 있다.
ㆍ약물 전달을 포함하는 생체의료 분야로의 응용. 공중합체의 상 전이 및 코어-셸형 미셀형성이 연속적으로 모니터될 것이다. 수성 매질 내 미셀 내로 자가 조립되는 양쪽성 블록 공중합체는 광범위하게 조사될 수 있고 이들의 "나노-컨테이너" 특성이 개발될 수 있다.
ㆍ입자 형태 및 형태에서의 임의의 변화의 모니터. 다양한 편극도를 갖는 광 산란 검출은 입자 치수가 다양한 형태를 갖는 입자에 대해 측정될 수 있도록 맞춰질 것이다.
기술적 사양
고도로 희석된 연속 스트림을 생성하기 위하여 반응기 및 다른 용기(즉, 평형 시스템에 대한 것)로부터 샘플을 추출하고, 희석시키고, 컨디셔닝하는 완전한 다단계 프론트-엔드(front-end)로 검출을 위한 샘플을 컨디셔닝하였다. 이러한 다양한 프론트-엔드는 저점도 에멀젼 중합 유체로부터, 점도가 106 cP에 도달할 수 있는 순수 벌크 중합 반응까지의 추출을 허용할 것이다. 컨디셔닝 단계에는 여과, 거품제거, 단량체 휘발, 상 역전 등이 포함될 것이다.
중단된 샘플링 및 자가 주입이 제공되는 반면, 상기 시스템은 광범위한 다중 검출기 크로마토그래피 시스템으로서의 사용으로 모듈 전환될 수 있다. 연속적으로 유동하는 스트림을 임의의 방식으로든지 방해하지 않는 중단 흐름 성능을 제공하도록 흐름 또는 전단력을 감지하는 솔레노이드 또는 다른 밸브가 그러한 검출기 상에 제공될 수 있다. 이러한 모드에서, 연속 스트림은 전환 밸브(diverter valve)에 의해 흐름을 감지하는 검출기 샘플 셀 내로 주기적으로 전환되고, 중단되고, 중단 용액에 대해서 측정이 실시된다. 중단된 시간 동안에, 샘플 스트림은 흐름을 감지하는 검출기의 샘플 셀을 계속하여 우회한다. 연속 흐름을 측정한 후 임의 시간은 흐름을 감지하는 검출기의 샘플 셀을 통해 다시 전환된 다음, 중단될 수 있고, 다른 측정 주기가 적용될 수 있다. 이러한 전략은 예를 들어 나노DSL(브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션(Brookhaven Instruments Corporation) 제품인 동적 광 산란 장치)에서 사용된다.
검출 말단은 고도로 모듈화되어 있고, 이는 i) 중합체 특성화 검출기 트레인 - 다중각 광 산란, 굴절률, 점도, UV 흡수, ii) 입자 특성화 트레인, 예컨대 동적 및 미 광 산란, 및 iii) 신규 부류의 SMSLS 셀(튜레인에 의해 보유되는 리드의 특허에 따른 동시적 다중 샘플 광 산란), SMSLS의 고처리량 형광 검출로의 적용, 및 다중 용매 및 상호작용하는 분자의 중합체에 대한 효과를 모니터하기 위한 다중 헤드 연동식 펌프 방법을 포함하는, 고 처리량의 다중 검출기 트레인으로 구성된다. 또한, 편광 옵틱(optic) 및 원편광 이색성 검출기에 의해 입자 비등방성이 관련되는 일정 범위의 신규 능력이 얻어진다. 획득된 자극 반응성이 다른 특정 시약과의 화학 반응이 일어나는 능력인 경우에, 다중검출기 트레인 내의 모든 다양한 채널을 열에 의해 이미지화할 수 있는 열 감지 카메라를 장착함으로써 열 사진(thermography)가 사용될 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 상기 열 감지 카메라는 발열 또는 흡열 화학 반응이 일어나는 지를 검출할 수 있다. 자극 반응성이 중합체 및/또는 콜로이드의 색채 또는 시각적인 특성, 또는 다른 제제로 형성될 수 있는 임의의 복합체 또는 회합체의 색채를 변화시키는 경우에, 다중검출기 트레인 내 다양한 채널을 직접적으로 시각화하고 포착하는데 광학 카메라가 사용될 수 있다.
다양한 과정의 연구에서 맞춤 제작된 방법이 적용될 수 있도록, 다양한 플랫폼의 펌프 및 검출기가 선호된다. 본 발명의 장치의 성분 및 사용 장치의 준비에는 하기 것들이 포함될 수 있다:
2개의 Q-펌프(유체 계량);
5개의 시마주(Shimadzu) HPLC 펌프;
시마주 4요소 혼합기;
하나의 제니쓰(Zenith) 기어 펌프;
미세흐름 제어기 w/피드백 능력;
혼합 챔버/배관;
내셔널 인스트루먼츠(National Instruments) 포괄적 데이터 인터페이스;
하드웨어 및 GUI 통합 소프트웨어;
소프트웨어 개발;
2개 다중-헤드 연동식 펌프;
SMSLS 셀의 기계가공;
나노-DLS(BIC), 동적 광 산란;
BI-MwA(BIC) 7 각 다중-각 광 산란;
유동가능한, 시마주 UV/가시광 다이오드 어레이;
시마주 굴절계;
장비 구성에 대한 기술적 지지;
편광 성분/분석기/광전자장치;
GPC 컬럼, 자동주입기; 및
원편광 이색성 흐름 준비 검출기;
열 화상 카메라;
광학 화상 카메라.
합성 동안 중합체 및/또는 콜로이드의 특성 진화는 예를 들어, 미국 특허 번호 제 6,653,150호의 방법 중 임의의 것에 따라 모니터될 수 있다.
본원에 사용된 "반응성 매질"(이것은 때때로 반응기 유체로 지칭됨)에는 모든 시약(예컨대, 단량체, 개시제, 촉매, 계면활성제, 천연 및/또는 합성 중합체 등), 및 임의의 다른 지지 성분 또는 유체(예컨대 시약이 용해되거나 현탁되는 용매 또는 용매 혼합물, 및 반응성 매질의 특성, 예컨대 온도, 압력, 점도, 색채, 이온 강도, pH, 시약의 농도 등을 제어하는 성분)가 포함된다. 반응성 매질 중의 성분 또는 유체의 전부가 시약은 아니며; 즉, 몇몇은 단지 이들 자신의 반응 없이 반응성 매질(예를 들어, pH, 이온 강도, 점도)의 특성을 제어할 뿐임을 주지하길 바란다.
반응기는 바람직하게는 연속적으로, 또는 연속적으로가 아니면 실질적으로 연속적으로 "샘플링"된다. 검출기 측정은 "샘플링율"보다 "검출기 측정율"로 지칭되는 것이 바람직할 수 있고, 이들은 또한 "검출기 판독"으로 불려질 수 있다. 전형적으로 검출기 측정이 실시되는 경우, 이때 다수 검출기로부터의 신호가 포착되어 컴퓨터에 저장됨을 의미한다. 예를 들어, 매초 단위로 모든 검출기로부터의 신호를 측정하고 이들을 저장할 수 있을 것이다. 이러한 측정 작용에는 수백 또는 심지어는 수천개의 데이터 포인트가 포함될 수 있을 것이다; 예를 들어, UV/가시광 검출기로부터의 600개 데이터 포인트, 광 산란으로부터 7개 이상의 각, 점도, 다중 열전쌍(온도) 판독으로부터의 2개 이상의 신호 등.
바람직하게는, 반응기로부터의 물질이 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 추출되고, 판독이 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 실시된다. 반응기로부터의 추출이 연속적이든지 실질적으로 연속적이든지 간에, 검출기 측정은 바람직하게는 이 과정이 목적하는 결과를 최적으로 활용하도록 유리하게 변경될 수 있도록 과정에 대한 유용한 정보를 제공하기에 적절한 주파수에서 실시된다. 검출기 측정 간격은 반응이 얼마나 빠른지에 따라, 0.01초 내지 수백초 내지 수천초 범위일 수 있다. 전형적으로, 전체 검출기 판독이 실험 과정 동안에 이루어지는 대략 1만초 시점에서 검출기 측정 간격을 설정할 것이다. 예를 들어, 3시간 동안, 매초의 모든 검출기 신호로부터 아마도 측정을 기록할 것이고 약 10,000개의 전체 검출기 측정 지점을 얻을 것이다. 상이한 검출기 신호가 상이한 속도에서 측정되는 경우가 또한 빈번하다. 예를 들어, 중단된 크로마토그래피(GPC) 검출이 사용되는 경우, 분리 과정 때문에 검출기 측정 사이에 적어도 7분의 지연이 필수적으로 존재할 것이어서, 일반적으로 시간 당 단지 몇개의 GPC 측정이 이루어질 것이고 수천개의 GPC 측정은 이루어지지 않을 것이다.
본 발명은 잠재적으로 연속적인 상 다이어그램을 제공할 수 있고, 이것이 큰 이점이 될 수 있었다. 예를 들어, 다중-헤드 연동식 방법 및 온도 제어된 SMSLS 셀을 사용하여 합성 동안 중합체에 대한 LCST 상 다이어그램을 측정할 수 있었는데, 상기 상 다이어그램은 온도 및 이온 강도 모두의 함수로서 LCST 전이를 구분할 것이다. 이것은 큰 진보인데, 그 이유는 그러한 상 다이어그램은 표준 방법을 사용하여 개별적으로 측정하기에는 상당한 시간이 소모되며, 중합체 및/또는 콜로이드의 합성 진화의 각 지점에서 실제적으로 연속 세트의 상 다이어그램을 가질 가능성은 신규 중합체 및/또는 콜로이드, 및 이들과 관련된 제형의 개발에 크게 중요할 것이기 때문이다. 진화의 각 순간에서 상 다이어그램을 측정하는 다른 예에는 소정 중합체 및/또는 콜로이드의 합성의 각 순간에 어떻게 이들이 상이한 유형 및/또는 농도의 계면활성제, 염 및 다른 제제와 상호작용하는 지가 포함될 수 있다.
중합체 및/또는 콜로이드 합성 동안의 전형적인 온도는 -20℃ 내지 300℃ 범위이지만, 더욱 일반적으로는 -20℃ 내지 180℃의 범위 내이다.
본 발명의 특성, 과제 및 이점을 추가로 이해하기 위해서, 하기 상세한 설명과 함께 하기 첨부된 도면을 참고해야 하는데, 여기서는 유사 도면 부호가 유사 구성요소를 나타낸다:
도 1은 본 발명의 장치의 한 바람직한 구체예의 개략적인 흐름도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 장치의 대안적인 바람직한 구체예를 도시한다.
도 3은 본 발명의 장치의 대안적인 구체예의 개략적인 흐름도를 도시한다.
도 4는 미셀형성의 염 민감도, 중합체 치수, 및 블록, 랜덤 또는 경사(gradient) 유형의 공중합 고분자전해질의 합성 동안 상호작용을 특성화하기 위해 본 발명을 사용하는 특정 구체예(이는 본 발명의 여러 응용 중 단 하나의 예임)를 도시한다.
도 5는 스티렌 설포네이트 및 아크릴아미드를 사용하는 고분자전해질 자유 라디칼 공중합에 대한 중량 평균 분자량의 예를 도시한다[참조: T.Kreft and W. Reed, Publication Date(Web): May 22, 2009 (Letter) DOI: 10.1021/jp903520s, J. Phys. Chem B, web edition, hard version in press].
도 6은 이들 동일 반응에 대한 조성 동향 유형을 도시한다.
도 7은 이들 반응의 몇몇에 대해 어떻게 전도율이 변화되는지를 도시한다.
도 8은 80% 스티렌 설포네이트 및 20% 아크릴아미드에서 출발하는 실험에 대한 점도 신호에 대해 예견된 결과를 도시하는데, 여기에는 조성 동향이 거의 일어나지 않았다.
도 9는 25% 스티렌 설포네이트 및 75% 아크릴아미드에서 출발하는 시험에 대한 점도 신호에 대해 예측된 거동 유형을 보여주는, 도 8과는 완전히 대비되는 도면으로, 여기서는 큰 조성 동향이 일어나며, 사슬은 감소하는 양의 스티렌 설포네이트(하전된 단량체)를 생성시켰고, 이에 따라 감소되는 점도를 생성시켰다. 이러한 시스템이 미셀형성할 것으로 예상되지 않았기 때문에, 피리딘 형광성 대 상이한 이온 강도에 대한 시간에서 예상된 변화가 없을 것이다.
도 10은 비닐 벤젠 설폰산 Na+ 형태(VB)의 평균 순간 분율 FINST,VB 대 VB/아크릴아미드 공중합 동안의 전환율(최상부); 선형 전하 밀도 ξ 대 FINST,VB(바닥)을 도시한다.
도 11은 Mw 대 전환율, f: 제어되지 않은 자유 라디칼에서부터 제어된 라디칼 거동(부틸 아크릴레이트의 RAFT 중합)을 도시한다.
도 12는 입자 및 중합체/단량체 특징: 메틸 메타크릴레이트의 에멀젼 중합의 ACOMP를 이용한 동시 모니터를 도시한다.
도 13은 부틸 아크릴레이트의 RAFT 중합에 대한 SEC에 의해 제공된 연속적이고 개별적인 크로마토그래피 데이터와 결합된 연속적인 비-크로마토그래피 ACOMP 데이터를 도시한다.
도 14는 반회분식 아크릴아미드 중합(#2, #3); 회분식 반응에 대한 Mw인 #1에 대한 예측적이며 실험적인 Mw 경향을 도시한다.
도 15는 에멀젼 및 용액 중에서 BA/MMA 공중합 반응으로부터 공단량체 ACOMP 전환을 도시한다.
도 16은 ACOMP가 RAFT에 의한 BA/MMA 공중합에 대한 Mw에서의 편차를 모니터함을 도시하며, CBA 및 CMMA가 삽입되어 있다.
도 17은 RAFT에 의한 MMA/BA 이블록 공중합에 대한 실험적 및 이론적 광 산란 시그너쳐(signature)를 도시한다.
도 1은 본 발명의 장치의 한 바람직한 구체예의 개략적인 흐름도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 장치의 대안적인 바람직한 구체예를 도시한다.
도 3은 본 발명의 장치의 대안적인 구체예의 개략적인 흐름도를 도시한다.
도 4는 미셀형성의 염 민감도, 중합체 치수, 및 블록, 랜덤 또는 경사(gradient) 유형의 공중합 고분자전해질의 합성 동안 상호작용을 특성화하기 위해 본 발명을 사용하는 특정 구체예(이는 본 발명의 여러 응용 중 단 하나의 예임)를 도시한다.
도 5는 스티렌 설포네이트 및 아크릴아미드를 사용하는 고분자전해질 자유 라디칼 공중합에 대한 중량 평균 분자량의 예를 도시한다[참조: T.Kreft and W. Reed, Publication Date(Web): May 22, 2009 (Letter) DOI: 10.1021/jp903520s, J. Phys. Chem B, web edition, hard version in press].
도 6은 이들 동일 반응에 대한 조성 동향 유형을 도시한다.
도 7은 이들 반응의 몇몇에 대해 어떻게 전도율이 변화되는지를 도시한다.
도 8은 80% 스티렌 설포네이트 및 20% 아크릴아미드에서 출발하는 실험에 대한 점도 신호에 대해 예견된 결과를 도시하는데, 여기에는 조성 동향이 거의 일어나지 않았다.
도 9는 25% 스티렌 설포네이트 및 75% 아크릴아미드에서 출발하는 시험에 대한 점도 신호에 대해 예측된 거동 유형을 보여주는, 도 8과는 완전히 대비되는 도면으로, 여기서는 큰 조성 동향이 일어나며, 사슬은 감소하는 양의 스티렌 설포네이트(하전된 단량체)를 생성시켰고, 이에 따라 감소되는 점도를 생성시켰다. 이러한 시스템이 미셀형성할 것으로 예상되지 않았기 때문에, 피리딘 형광성 대 상이한 이온 강도에 대한 시간에서 예상된 변화가 없을 것이다.
도 10은 비닐 벤젠 설폰산 Na+ 형태(VB)의 평균 순간 분율 FINST,VB 대 VB/아크릴아미드 공중합 동안의 전환율(최상부); 선형 전하 밀도 ξ 대 FINST,VB(바닥)을 도시한다.
도 11은 Mw 대 전환율, f: 제어되지 않은 자유 라디칼에서부터 제어된 라디칼 거동(부틸 아크릴레이트의 RAFT 중합)을 도시한다.
도 12는 입자 및 중합체/단량체 특징: 메틸 메타크릴레이트의 에멀젼 중합의 ACOMP를 이용한 동시 모니터를 도시한다.
도 13은 부틸 아크릴레이트의 RAFT 중합에 대한 SEC에 의해 제공된 연속적이고 개별적인 크로마토그래피 데이터와 결합된 연속적인 비-크로마토그래피 ACOMP 데이터를 도시한다.
도 14는 반회분식 아크릴아미드 중합(#2, #3); 회분식 반응에 대한 Mw인 #1에 대한 예측적이며 실험적인 Mw 경향을 도시한다.
도 15는 에멀젼 및 용액 중에서 BA/MMA 공중합 반응으로부터 공단량체 ACOMP 전환을 도시한다.
도 16은 ACOMP가 RAFT에 의한 BA/MMA 공중합에 대한 Mw에서의 편차를 모니터함을 도시하며, CBA 및 CMMA가 삽입되어 있다.
도 17은 RAFT에 의한 MMA/BA 이블록 공중합에 대한 실험적 및 이론적 광 산란 시그너쳐(signature)를 도시한다.
본원에서의 "자극 반응성의 진화"는 상기 정의된 바와 같이 상 및 구조 전이, 다른 분자와의 회합, 합성 및 생체거대분자, 초분자 및 자가 조직화되는 조립체, 다른 종과의 반응성 등이 일어나는 중합체 및/또는 콜로이드의 능력이, 중합체 및/또는 콜로이드 자체의 특성이 합성 동안에 변화됨에 따라 어떻게 변화되는 지를 나타내며; 즉 공유 또는 비공유, 및 중합후 화학적 및 물리적 개질(상기 개질에는 4차화, PEG화, 설폰화, 카르복실화, 아민화, 상기한 것 중 어느 하나 상의 "클링킹", 또는 작용기 또는 올리고머 또는 중합체의 조합이 포함될 수 있으나 이들로 제한되지 않음) 등이 상기 유형의 자극 반응성에 영향을 미치는지 그렇지 않든지 간에, 분자 질량, 조성, 공단량체 연속성(예를 들어, 블록, 경사, 랜덤), 이식, 가교, 마이크로겔화, 생접합, 나노입자와의 회합과 같은 특성이 어떻게 변화되는 지를, 그리고 중합체 매질 - 이의 온도, pH, 이온 강도, 이온성 액체의 사용 및 용매 혼합물을 포함하는 용매 유형, 계면활성제 함량, 약물 및 기타 생체활성제를 포함하는 소분자, 빛 또는 다른 전자기 복사선에 의한 조사, 초음파 등-가 자극 반응성에 어떻게 영향을 미치는 지를 나타낸다.
자극 반응성을 갖는 중합체 및 콜로이드를 생성해낼 수 있는 반응의 유형에는 자유 라디칼 중합, 다중축합 및 기타 단계 성장 반응, "리빙" 유형 중합, 예컨대 고리 개환 복분해 중합(ROMP), 니트록사이드 매개 중합(NMP), 원자 이동 라디칼 중합(ATRP), 가역적 첨가 단편화 사슬 이동(RAFT), 음이온 및 양이온 중합, 특정 화학 기 또는 부분을 첨가, 제거 또는 개질시키는 중합후 반응 등이 포함되나 이들로 제한되지 않는다, 본 발명은, 용매 중에서, 벌크 중에서, 이종 상에서, 예컨대 에멀젼, 현탁액, 미니에멀젼, 미셀, 및 역 에멀젼에서의 중합에 대한 다수의 다양한 시나리오에 적용할 수 있다.
또한, 본 발명은 중합 과정을 실시하기 위한 다양한 방법, 즉 모든 시약이 반응이 진행함에 따라 한꺼번에 또는 개별적인 양으로 반응기에 첨가되는 회분식 반응; 하나 이상의 시약에 대해 유속을 일정하게 하거나 변화시키면서, 시약이 간격을 두어 또는 반응 내내 연속적으로 반응기에 첨가되는 반-회분식 반응; 및 반응물이 연속적으로 함께 공급되고, 함께 반응하고, 반응기로부터 연속적으로 회수되는 연속 반응을 위해 사용될 수 있다. 후자에는 튜브형 반응기, 플러그 흐름 반응기 및 연속적으로 교반된 탱크 반응기가 포함되나 이들로 제한되지 않는다.
반-회분식 반응기 및 연속식 반응기의 경우에, 반응 동역학(reaction kinetics), 예컨대 조성 및 분자량 동향을 이해함으로써 반응을 예측하여 제어할 수 있을 것이고, 그리고 이러한 특징들이 어떻게 생성된 중합체의 목적하는 자극 반응성을 생성시키지는 지를 이해함으로써 예를 들어 시약의 온도 및 온도를 설정하여 목적하는 중합체의 "온-커맨드(on-command)"를 생성시키기 위해 반응 조건을 예측하여 설정할 수 있게 하고 반응 경로를 제어하기 위해 시약을 반-회분식 흐름에 첨가하여 상기 온-커맨드를 생성시킬 수 있을 것이다. 최근에 본 발명자들은 이러한 예측적인 방법이 어떻게 자유 라디칼 동종중합 및 공중합 동안에 속도, 분자량 및 조성 동향을 제어하는데 사용될 수 있는 지를 증명하였다.
궁극적으로, 반응 조건, 예컨대 목적하는 자극 반응성을 갖는 중합체를 생성시키기 위해 반응기 내로의 시약 흐름의, 충분한 피드백에 의한 제어를 이용할 수 있을 것이다. 이러한 시나리오에서, 중합체 특징(전환율, 분자량 등)의 감지 및/또는 자극 반응성의 감지는, 목적하는 생성물에 대한 반응을 제어하기 위해 반응 조건(예를 들어, 온도) 및 시약 흐름 조건을 자동적으로 제어하는데 사용될 수 있다.
자극 반응성을 검정하는 현재 최선의 방법에는 최종 생성물, 예컨대 다중 웰, 채널 플레이트, 또는 심지어는 연속적인 경사 장치(예를 들어, Bergbreiter et al., Macromolecules, 37, 2004, 1031-1036)의 고 처리량 스크리닝이 포함되는데, 이에 대한 전이 검출은 임의의 적합한 분광법 또는 다른 방법으로 실시될 수 있다. 그러나, 이들은 단지 최종 생성물만을 시험하며, 그래서 합성 동안 중합체의 특정 상 전이 특성이 언제 나타났거나 나타나기 시작하였는지를 측정하는 수단을 갖지 않는다. 심지어 한정된 수의 조성 및 분자량 등을 조사하기 위해 다수의 더욱 많은 중합 반응이 일어날 것인 반면에, 제안된 합성 동안의 방법에 의해 연속적으로 그리고 단일 실험으로 급격하거나 점진적인 문턱값 거동에 요구되는 중합체 특성을 정확하게 측정할 수 있게 된다.
본원에 따른 합성 동안의 모니터 구상은, 중합체가 이들의 합성 동안에 진화됨에 따라서, 자극 반응성의 진화가 연속적으로 변화되는 분자량, 조성 및 다른 분자적 특징(예를 들어, 고분자전해질 선형 전하 밀도, 중합체 분기, 가교, 다른 분자 및 중합체로의 "클릭킹" 등)을 연속적으로 변화시키는 것에 대해 모니터될 수 있다. 이것이 상기 방법을, 모든 전통적인 방법, 및 심지어는 나란하게 실시된 다중 반응의 최종 생성물만을 분석하고 그에 따라 중합체 파라미터에서의 구별된 변이만을 측정하는 가장 현대의 고 처리량 방법과 완전히 구분시킨다. 다시 말해, 본 발명은 자극 반응성이, 개별적으로 합성된 최종 생성물을 단지 샘플링하기보다는 최종 생성물의 완전한 연속체의 등가물에 대해 평가될 수 있게 한다. 심지어 이의 가장 간단한 형태에서 본 발명은 고 처리량의 스크리닝 플랫폼이다. 사실상 활발하게 그리고 성공적으로 수행된다면, 이 방법은 최종 생성물이 분석되는 다중의 동시적이며 로봇식으로 제어된 반응의 현재 진행중인 구상(참조: Wiesbrock, F.; Schubert, U. S. "New challenges in combinatorial polymer research: 3rd DPI workshop on automated synthesis and high-throughput experimentation in polymer and materials research at the Eindhoven University of Technology." Macromolecular Rapid Communications (2004), 25(17), 1579-1582); e.g. Symyx Corporation, Chemspeed AG)을 직접적으로 자극하고 아마도 심지어는 이러한 구상을 파괴시킬 수 있었다. 예를 들어, 그러한 매우 고가의 기술(시스템 당 용이하게 백만달러 범위 및 그 이상에 달할 것임)은 종종 상기한 후자 특성에 대한 자극 반응성의 의존성을 평가하기 위해 조성은 동일하지만 분자량은 상이한 단지 일련의 중합체 최종 생성물만을 생성시키는데 사용된다. 상기 기술은 또한 상이한 조성, 질량 및 다른 특성을 갖는 다양한 최종 생성물을 생성시키는데 사용될 수 있지만, 상기 기술은 여전히 최종 생성물 분석에만 제한된다.
본 발명은, 이것이 일어날 수 있는 반응 수를 크게 감소시키면서 동일한 연속적인 최종 생성물을 제공하기 때문에 매우 바람직하다. 이러한 구상은 중합체 반응, 예를 들어 제어된 라디칼 중합 반응, 예컨대 니록사이드 매개된 중합(NMP); 가역적인 첨가 단편화 사슬 이동(RAFT); 원자 이동 라디칼 중합(ATRP)의 다수의 "리빙" 유형의 반응, 및 다른 "리빙" 유형의 반응, 예컨대 성장하는 사슬이 대개 유사한 평균 질량 및 조성을 갖는 개환 복분해 중합(ROMP)에 특히 매우 적합하다. 본 발명은 또한 중합후 개질(가수분해, PEG화, "클릭" 커플링 등), 단계 성장, 자유 라디칼 사슬 성장, 이식, 분기, 생접합 등에 이용가능할 것이다. 본 발명은 회분식 반응기; 하나 이상의 시약의 제어된 공급이 반응 동안 반응기 내로의 중합에 영향을 미치는 "반-회분식" 반응기, 및 연속 반응기를 포함하는 다수 유형의 반응 시나리오에 적합하다.
제안된 방법의 큰 이점은, 이것이 자극 반응성이 어떻게 진화되는 지를 정확하게 정량화함으로써 목적하는 기능, 예컨대 감지, 캡슐화, 코팅 등을 실시하는데 필요한 중합체 특성의 최적 활용에 대해 신속한 트랙을 제공할 수 있다는 점이다. 합성 동안 언제 그리고 어떠한 유형의 반응 조건 하에서 중합체가 목적하는 자극 반응성을 달성하는지가 알려져 있기만 하면, 그러한 합성 지점에서 정확히 그러한 특성을 갖는 반응 조건을 갖는 중합체를 후속 실험, 규모확장된 작업 또는 제조에서 최종 생성물로 표적화될 수 있다.
반응 최종 생성물에 대한 고 처리량 측정 등을 포함하여, 고분자 상 전이 및/또는 자극 반응성, 예를 들어 혼탁도, 형광성, 전도율, 표면 장력, 광 산란, 원편광 이색성 및 복굴절을 확인하기 위한 다수의 방법이 있지만, 본 발명자들은 중합체 특성, 예컨대 질량 및 조성, 및 상 전이를 동시에 측정하는 합성 동안의 방법은 거의 전무하다고 믿는다.
이 방법의 여러 이점 중 하나는, 이 방법에 의해 신속하게든지 또는 점진적이든지 간에 중합체 및 공중합체가 합성의 어느 지점에서 이들의 자극 반응성을 얻게 되는지를 정확하게 알게 할 수 있을 것이라는 것이다. 예를 들어, 진화하는 중합체(이는 그에 따라 공중합체, 삼원혼성중합체 등이든지 간에, 화학적, 효소적 또는 다른 개질 등을 통해 생성된 임의 유형의 중합체, 경사, 블록, 이식, 분기된, 성상(star), 수지상(dendrimeric)의 중합체를 의미함)가 소정 용매 유형(혼합된 용매 또는 순수 용매이든지 간에) 및 중합체 조성 및 분자량, 또는 분자량 분포에 대해 LCST를 가질 수 있다. ACOMP 시스템에서 적당한 검출기를 사용하면, LCST에서의 상 전이가 자동적으로 검출될 수 있고, 일어나는 상 전이에 대한 중합체의 문턱값 질량 및 조성 특성이 무엇인지가 알려지게 된다.
제곱화된
고 처리량;
SMSLS
및 이의 연속체로의
ACOMP
결합
사실상, 다중 측정 및 그에 따라 이 방법을 일종의 "제곱화된 고 처리량" 플랫폼으로 전환시키기 위해서 시스템에 여분의 검출기를 결합시킬 수 있다. 이의 예로는, 검출기 트레인 내 상이한 온도에서 유지된 흐름 샘플 셀의 SMSLS(W.F. Reed에게 특허된 동시적 다중 정적 광 산란)(참조: W.F.Reed의 미국 특허 번호 제 6,618,144, "Device and method of simultaneously measuring the light scattering from multiple liquid samples containing polymers and/or colloids"; M.F. Drenski, W.F.Reed, "Simultaneous Multiple Sample Light Scattering for Characterization of Polymer Solutions", J. Am. Polym, Sci., vol. 92, 2724-2732, 2004)을 사용하는 것일 것이다. 이러한 구체적인 예에서, 상이한 온도에서 존재하는 SMSLS 유동 셀과 동일한 수의 중합체의 분자량 및 조성에 대해 LCST를 측정할 수 있었다. 이러한 후자의 경우는 제작하기가 비교적 용이하고 저렴하며, 현재의 데이터 수거 시스템은 다수를 취급할 수 있다. SMSLS 유동 셀은 검출 파이버가 검출을 위해 0°의 각에서 장착되는 경우 흡광도 및 혼탁도(산란 또는 형광에 반대됨)를 측정하도록 변형될 수 있다.
동적 광 산란(DLS)(예를 들어, 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션(뉴욕 홀츠빌 소재)에 의한 나노DLS)이 가능한 단일 모드 검출 파이버 및 저가 자기상관기(autocorrelator)가 구비된 유동 셀의 진보로 말미암아, 수력학적 직경(hydrodynamic diameter)을 측정하기 위해서 DLS에 대한 SMSLS 유형의 셀의 트레인을 형성할 수 있다.
검출된 특성이 흐름을 감지할 수 있는 경우, 예를 들어 전단 흐름에서 비등상성 입자의 광학적으로 측정하는 경우, 각각의 검출 셀에는 흐름 중단 수단이 구비될 수 있고, 이에 의해 솔레노이드 밸브 또는 다른 자동적으로 스위치가능한 요소가 연속적인 유동 스트림을 셀 내로 주기적으로 전환시킬 수 있는데, 상기 셀에서 상기 밸브 또는 스위치가능한 요소는 측정 동안 정지 상태로 유지되고, 연속적인 흐름은 이 간격 동안에 상기 밸브 또는 요소를 우회하고, 셀 내용물은, 흐름이 다시 셀로부터 전환되어 새로운 측정 주기가 중단된 유동 셀 내용물에 대해 이루어질 때까지, 후속하여 흐름이 다시 이 밸브 또는 요소를 통해 전환됨에 따라 후속하여 제거된다.
형광 검출(신규 기계 사용 부류)로의
SMSLS
플랫폼의 연장
다중 형광 검출 유동 셀이 되도록 SMSLS 셀이 변형될 수 있다; 예를 들어, 직각의 SMSLS 셀에 대해서, 산란된 빛을 배제시키고 단지 형광만을 검출하기 위해 광검출기(예를 들어, CCD)에 광학 노치 필터(optical notch filter)를 추가할 수 있었다. 예를 들어, 뉴포트 코포레이션(Newport Corporation)(캘리포니아 얼바인 소재)으로부터 광범위한 좁은 주파수폭의 광학 필터(예를 들어, 10BPF10-330)가 제공된다. 또한 2개의 직각 파이버(예를 들어, 셀의 각 면에 하나, 또는 동일한 면 상에서 두 개)가 사용될 수 있었고, 상기 직각 파이버 각각은, 상이한 파장에서 형광 세기의 비를 검출하기 위해 그 자신의 노치 또는 컷-오프 광학 필터를 구비하는데, 이는 형광 프로브, 예를 들어 파이렌을 사용하여 빈번하게 실시된다[참조: Narrainen, Amilcar Pillay; Pascual, Sagrario; Haddleton, David M. "Amphiphilic diblock, triblock, and star block copolymers by living radical polymerization: synthesis and aggregation behavior." Journal of Polymer Science, Part A: Polymer Chemistry (2002), 40(4), 439-450]. 입사광이 대개 SMSLS 유동 셀 뱅크에서 레이저에 의해 제공되긴 하지만, 단색 레이저에 의해 제공되는 것보다 더 넓은 범위의 UV/가시광 자극이 필요한 경우에 광 대역의 자외선 및 가시광 공급원(예를 들어, 제논 및 중수소 램프)가 사용될 수 있었다.
장치의 전체
SMSLS
부류로의, 편광에 민감한 검출의 추가
SMSLS 검출 플랫폼의 추가의 광학적 변형에 대해서는, 기능성 진화에 대한 추가 힘이 편광 특성을 이용함으로써 얻어질 수 있다. 편광 보존성 파이버 및 인라인 파이버 광학 편광기는, 산란되거나 방출된 빛의 선형 또는 타원형 편광의 다양한 상태를 감지할 수 있도록 용이하게 이용가능하다. 예를 들어, 뉴포트 코포레이션은 이용가능한 전체 시리즈의 인라인 파이버 광학적 편광기, 예를 들어 F-ILP-1-N-SP-FP를 보유하고 있다. 편광 감지 모니터가 유용할 수 있는 영역에는 탈편광된 산란을 야기하는 비등방성 구조, 예를 들어 막대 형태 미셀의 자가 조립체의 형성, 및 형광 방출 비등방성을 야기하는 대칭 또는 비대칭의 프로브 함유 구조의 억제된 회전 등이 포함되나 이들로 한정되지 않는다[참조: Tusa, S.I; Sakakibara, a.; Yamammoto, T.; Morishima, Y. "Fluorescence Studies of pH-responsive unimolecular micelles formed from amphiphilic polysulfonates possessing long chain alkyl carboxyl pendants", Macromolecules (2002), 35, 10182- 10288].
다른 양태의 고 처리량 능력
유사하게, 이러한 단일 예에서, 합성 동안 동시적 측정이 가능하게 하는 많은 다른 방법이 구상될 수 있다. 예를 들어, 하나의 반응기 스트림에 의해, 관련되는 중합체 파라미터가 진화됨에 따라 이러한 모든 중합체 파라미터(조성, 질량, 전환율, 선형 전하 밀도 등)를 측정하기 위해 대표적인 ACOMP 검출 트레인이 공급될 수 있는 반면, 개별 스트림(들)이 추출된 다음, 예를 들어 다중 채널 연동식 펌프를 사용하여 독립적으로 일련의 다양한 희석제로 희석될 수 있었고, 각각의 스트림은 하나 이상의 SMSLS 셀을 통해 유동할 것이다. 그러한 다중 채널 펌프는 광범위하게 이용가능하다; 예를 들어, 레이닌(Rainin) 7103-058 RP-18-채널 연동식 펌프. 또한, SMSLS 셀이 저렴하며 이의 다수가 단일 컴퓨터의 제어 아래에서 도입될 수 있고, 각각의 혼합된 용매 스트림은 또한 상이한 온도에서 일련의 SMSLS 셀을 가질 수 있으므로 현재 LCST 문턱값에 대한 중합체 특성은 용매 혼합물의 함수로서 추가적으로 측정될 수 있었다. 문턱값 현상이 용액 내 중합체의 농도에 의존하는 경우에는, 이러한 동일한 이중 또는 다중 추출 스트림은 또한 LCST 및 다른 유형의 자극 반응성에 대한 그러한 농도 의존적인 효과를 측정하기 위해서 다수개의 하위 스트림에서 중합체 농도를 변화시키는데 사용될 수 있었다.
동시에 검정될 수 있었던 다수 희석제의 유형에는 제한이 없다. 이들 희석제는 상이한 용매, 용매 혼합물, 다양한 pH, 이온 강도, 금속 이온 강도, 1가 또는 다가 이온 강도를 갖는 용액, 방향족 분자, 약물 또는 이들의 유사체를 함유하는 용액, 진화되는 중합체와 상호작용할 수 있는 리포좀, 에멀젼, 소낭, 미셀, 다른 합성 또는 천연 중합체일 수 있었다.
광 산란, 흡광도 및 형광 검출 이외에도, 광학적 회전 분산 및 원편광 이색성(예를 들어 나선 코일 전이(helix to coil transition), 탈변성 등을 검출하는데 유용함), 컨덕턴스 등, 요컨대 중합체 전이, 회합 등을 관찰하는데 유용한 수단 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
LCST 이외에 제시될 수 있는 다수 예가 있다. 예를 들어, 공중합체는 이들의 조성, 분자 질량 등에 따라 다르지만, 미셀형성하거나 다른 형태의 단일- 또는 다중-사슬 응집체를 형성할 수 있다. 예를 들어 ACOMP 희석 스트림에서 형광성 염료를 사용함으로써 언제 미셀형성이 일어나서 중합체 최적 이용에 대한 신속한 경로가 제공되는 지에 대한 정확한 정보가 제공될 수 있었다.
다른 예는 캡슐화이다. 목적하는 제제, 또는 목적하는 제제의 유사체는 ACOMP 희석 스트림 내에 및/또는 반응기 내에 주입될 수 있었고, 이의 캡슐화가 형광 또는 다른 방법에 의해 모니터될 수 있었다. 이와 관련하여, 정확히 어떤 중합체 특성 하에서 캡슐화가 일어나는 지가 밝혀질 것이다. 동일한 실험에서, 다중 스트림 방법을 또한 사용하고 그에 따라 용매 극성(예를 들어, 혼합물을 통해), pH, 이온 강도, 캡슐화되는 상이한 유형의 제제(예를 들어, 일련의 제제) 등을 시험할 수 있었다. 더욱 다른 예는, 중합체 사이에서의 초분자(비-공유) 회합을 생성시키기 위한, 다가 또는 금속 이온과 같은 제제를 사용하는 것이다.
ACOMP 및 SMSLS에 대한 관련성의 다른 특성
이 방법의 흥미로운 특징은, 리드에게 이미 특허되고 튜레인이 보유한 장치 및 방법을 빌드-오프(bulid-off)시킨다는 것이다. 적어도 본원에서 약술된 본 발명을 이용하는 것은 바람직하게는 특허받은 ACOMP 플랫폼의 사용을 포함할 것이다. 단일 스트림에 대해 또는 다중 스트림 방법으로 여러 온도를 사용하는 것은 바람직하게는 특허받은 SMSLS 장치의 사용을 포함할 것이다.
상기 주지된 SMSLS 장치는 동시적 다중 샘플 형광 검출, 동시적 다중 샘플 흡수 검출 등이 되도록 변형될 수 있다. 이러한 셀에는 또한 검출 이외의 다른 기능, 예를 들어 광분해, 광활성화, 광회합, 광산성화 등이 형성되도록 광원이 구비될 수 있다. 즉, 예컨대 산란 또는 형광을 위해 오로지 프로브로서만 사용된 전자기 복사선으로 셀을 조사하는 것 대신에, 입사되는 복사선은 실제로 중합체의 기능적인 특성, 예컨대 광자가 광자극되어 이의 모 분자를 남기는 광활성화를 자극할 수 있었다. 일반적으로 본 발명은 복사선이 가시광, 자외선, X선 등과 같이 전자기적이든지, 또는 전자와 같이 하전된 입자이든지 간에 중합체의 복사선 감도를 모니터할 수 있다. 각각의 샘플 셀은, 각각이 예를 들어 흐름 채널과 접촉하는 윈도우를 통해 그 위에 입사되는 상이한 세기 또는 유형의 복사선(예를 들어, 상이한 파장 또는 색채의 빛)을 갖도록 구성될 수 있었다.
사실상, 본 발명은 "제 1 세대" ACOMP에 의해 제공된 정보(분자 질량, 전환율, 조성 등)를 이용하며, 상 전이의 검출과 그와 관련된 회합을 상관시키도록 상기 정보를 이용한다는 점에서 "차세대 ACOMP 시스템"으로 간주될 수 있다. 이는 또한 21세기 주요 재료 과학의 혁신의 중심에 있을 폭발적으로 증가하는 수의 "영리한" 중합체의 기능적인 거동을 맵핑하는 중요한 실체로 이동한다는 점에서 차세대이다.
천연 생성물로의 확장
상기 약술된 원리는 광범위한 천연 생성물 개질 및 사용으로 용이하게 변형될 수 있다. 용해도, 생체친화성, 미셀형성, 나노-구조화 등과 같은 특성을 달성하기 위해 천연 생성물은 화학적, 효소적 또는 광변형에 의해 빈번하게 변형된다. 이와 동일한 유형의 방법은 천연 생성물의 이러한 특성들이, 이들이 추출되고 변형되고 가공됨에 따라 어떻게 진화하는지를 모니터하기 위한 고 처리량 플랫폼으로서 사용될 수 있었다.
중합 반응 제어로의 확장
ACOMP는 반응이 예측적으로(즉, 최적 반응 과정을 예측하기 위해 ACOMP에 의해 제공된 정확한 반응 동역학 및 특징들을 사용하여) 그리고 종국적으로는 피드백에 의해 제어될 수 있는 지점까지 발달되었다. 그러한 시나리오에서, 목적하는 분자량 및 조성 분포, 이식 정도 등의 생성을 안내하는데 모니터를 사용한다.
도 1은 상 전이 및 회합 현상의 다중 온도 모니터의 개략도를 도시한다. 다중 검출기는 특히 트레인에 사용될 수 있는 임의의 조합을 포함하여 광 산란 형광, 흡광도 유형의 것일 수 있다. 개별 추출/희석/컨디셔닝 단계가 실선으로 이 도면에 도시되어 있다. 다중 전이/회합 모니터 검출기가 간단하게 ACOMP 검출기의 나머지와 연속되도록 직접 (파선) ACOMP 스트림을 사용한다.
도 2는 상 전이 및 회합 현상의 다중 조성 모니터에 대한 개략도를 도시한다. 다중-헤드 연동식 펌프 또는 다른 장치(들)은 "선택된 희석제"로 개별 및 동시적 희석을 위한 다수개의 작은 샘플 스트림을 추출하는데 사용될 수 있다. 이러한 후자의 것은 목적하는 임의 인자의 분류일 수 있다; 예를 들어, 혼합된 용매, 상이한 용매, 상이한 pH, 이온 강도, 금속 이온, 1가 또는 다가 이온, 중합체, 효소, 폴리펩타이드 등의 결합 또는 "인지"에 대해 특이적인 분자를 함유하는 희석제. 상기 다중 검출기는 특히 트레인 내에 사용될 수 있는 임의의 조합을 포함하여 모세관 점도계와 같은 광 산란, 형광 및 흡광도 유형의 것일 수 있다.
도 3에는 기계적으로 교반되고 입구/출구 접근 포트 및 임의적인 응축기(예를 들어, 에이스 유리(Ace Glass))를 구비한, 바람직하게는 온도제어 장치에 의해 제어가능한 온도를 갖는 중합 반응기(1)가 도시되어 있다. 여기에는 임의적인 반응기 프로브(2), 예컨대 pH 및/또는 전도율 센서, 및/또는 근적외선 및/또는 중적외선 프로브, 및/또는 라만 프로브가 구비될 수 있다. ACOMP 프론트 엔드(3)는 하기 성분(참조: Polymer International, 57, 390-396, 2008) 중 하나 이상을 포함한다 - 하기 리스트는 반드시 총망라된 것은 아니다:
- 반응기로부터의 추출을 위한 펌프, 예를 들어 제니쓰 코포레이션 제품인 기어 펌프;
- 반응기로부터 추출 펌프를 통해 그리고 다시 반응기로의 임의적인 재순환 루프;
- 반응기 내용물의 점도를 측정하는 재순환 루프에서의 임의적인 압력 변환기;
- 재순환 루프로부터 저압 혼합 챔버(LPMC)(예를 들어 브롱크호스트 제품)로의 제어가능한 안정한 픽-오프(pick-off)를 제공하는 임의적인 물질 흐름 제어기;
- LPMC, 예컨대 유체 유입 및 유출을 위한 입구 및 출구 연결부를 구비한 반되고 온도제어된 유리병으로서, 반응기 유체가 LPMC 내에서 임의의 목적하는 수준으로 희석되고, 이 유체는 바람직하게는 반응기 중에서 생성된 임의의 가스 거품을 방출시킬 수 있도록 대기로 배기되고;
- LPMC 수준 제어기, 예컨대 LPMC 내에서 고정된 높이에 있는 추출 튜브를 구비한 보조 펌프;
- 임의적인 고압 혼합 단계 및 펌프, 또는 필요에 따라 더욱 높은 수준의 희석을 달성하기 위한 LCMP 및 펌프;
- 검출 트레인으로 이어지는 모세관 튜브.
용매 저장소(4)는, 선택된 희석 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 용기(예를 들어, 4L 용량)일 수 있고, 상기 용기 내에 샘플 흐름을 희석시키고 혼합하고 검출기 트레인으로 공급하기 위한 다양한 펌프에 의한 추출을 위한 튜브를 구비하고 있다. ACOMP 검출기 트레인(5)은 바람직하게는 하기 장치 중 하나 이상을 포함한다:
- 다중 각 정적 광 산란 검출기, 예를 들어 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션 BI-MwA;
- 동적 광 산란 검출기, 예를 들어 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션 나노DLS;
- 미 광 산란 검출기, 예를 들어 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer);
- 예를 들어 발리다인(Validyne) 압력 변환기를 이용하는 단일 또는 다중 모세관 점도계;
- 자외선/가시광 분광광도계, 예를 들어 시마주 다이오드 어레이 SPD-M20A;
- 시차 굴절계, 예를 들어 시마주 RID-10A;
- 근 적외선 적색 또는 중-적외선 적색 검출기, 예를 들어 시마주 제품.
데이터 수집 및 분석을 위한 마이크로컴퓨터 제어기(6)는 하기 것들을 포함할 수 있다:
- 검출기 트레인 신호에 대한 통합된 기기 제어 장치, 및 신호 프로세서, 예를 들어 내서널 인스트루먼츠 NI 컴팩트 필드 포인트 모델 CFP-2020 파트 #: 188539G-03;
- 기기의 제어, 및 유입되어 분석된 데이터의 그래픽 표시를 가능케하는 소프트웨어 프로그램(들), 예를 들어 랩뷰 소프트웨어 모듈;
- 예를 들어 C++ 또는 다른 프로그래밍 언어(파워 베이직, 비쥬얼 베이직, 포트란)로 쓰여지고 제어 프로그램 내로 매립되거나 이와 동시에 작동하는 신호의 수치 데이터 분석을 위한 소프트웨어;
- 제어된 데이터 수집 및 분석 소프트웨어를 작동시키기 위한 컴퓨터, 예를 들어 임의의 표준 데스크탑 또는 랩탑 컴퓨터, 예컨대 게이트웨이, 휴렛 패커드, 애플 또는 델 제품의 것들.
임의적인 자동-SEC(크기 배제 크로마토그래피)(7)가 ACOMP 검출기 트레인(5)으로부터 폐 스트림으로, 또는 어떠한 연속적인 트레인(5)도 사용되지 않는 경우 ACOMP 프론트 엔드(3)의 유출 스트림으로 직접 연결된다. 상기 자동-SEC(7)에는 하기 것들이 구비될 수 있다:
- 상기 언급된 스트림에 연결되고 목적하는 간격(예를 들어, 10분 마다)에서 SEC 컬럼 내로 작은 부피(예를 들어, 100 ㎕)의 주입이 자동적으로 가능하도록 설정된 자동-주입기 밸브;
- 고압 액체 크로마토그래피 펌프; 예를 들어 시마주 LC10-AD;
- 필요하고 및 적합한 경우에, 용매 저장소(4)와 동일할 수 있는 용매 저장소;
- 하나 이상의 SEC 컬럼;
- 주기적으로 주입된 샘플로부터 데이터를 수집하고 분석하기 위한 소프트웨어 프로그램;
- 하기 검출기의 임의의 조합: 다중-각 정적 광 산란 검출기, 예를 들어 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션 제품인 BI-MwA; 동적 광 산란 검출기, 예를 들어 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션 제품인 나노-DLS; 미 광 산란 검출기, 예를 들어 말번 마스터사이저; 예를 들어 발리다인 압력 변환기를 사용하는 단일 또는 다중 모세관 점도계; 자외선/가시광 분광광도계, 예를 들어 시마주 다이오드 어레이; 시차 굴절계, 예를 들어 시마주 제품; 근 적외선 적색 또는 중-적외선 적색 검출기, 예를 들어 시마주 제품.
폐 용기(8)는 바람직하게는 시스템에 의해 생성된 샘플 및 용매의 폐 스트림을 축적시키도록 제공되며, 이는 예를 들어, 안전하게 밀봉된 금속 드럼일 수 있다. 목적하는 희석/컨디셔닝(9)은 ACOMP 프론트-엔드(3)와 동일한 기능을 지닐 수 있다. 몇몇의 응용에서 이는 ACOMP 프론트-엔드(3) 자체일 수 있고, 다른 응용에서 이는 중합체의 자극 반응성을 모니터하는데 필요한 희석/컨디셔닝을 제공하는데 필수적인 ACOMP 프론트-엔드(3)의 그러한 요소를 함유할 수 있다. 다중 검출기 모듈(10)은 바람직하게는 예를 들어, 온도, 조도 등에 대해 독립적으로 제어되고 모니터되며, 이는 다중의 개별적인 모세관 점도계, 정적 광 산란 셀(예를 들어, SMSLS(미국 특허 번호 6,618,144호) 참조), 동적 광 산란, 형광 및 혼탁도 셀을 포함할 수 있다. 임의적인 다중 검출 모듈(11)은, 흐름을 모듈(10)과 모듈(11) 사이에서 분할시키기 위한 밸브 또는 "T"를 포함하는 모듈(10)과 평행하다. 이들은 더욱 많은 열(bank)의, 개별적으로 제어되고 모니터된 검출기를 혼입시키는데 사용될 수 있다.
리빙 이블록
도 4는 미셀형성의 염 감도, 중합체 치수, 및 공중합체 고분자전해질 합성 동안의 블록, 랜덤 또는 경사 유형(이는 단지 본 발명의 많은 응용예 중 단 하나의 예임)의 상호작용를 특성화하는데 본 발명을 사용하기 위한 특정 구체예이다.
도 3에 있는 요소(1 내지 8, 10)는 도 4에도 동일할 수 있다. 도 3으로부터의 요소(9)는 펌프(12)로 대체된다. 도 3으로부터의 요소(11)는 생략되고 검출기(14)로 대체된다. 요소(12, 13 및 14)에 대해 하기되어 있다. 이러한 특정 구체예에 대해서, 도 3에서의 요소(1 내지 10)에 상응하는 그러한 요소는 너무 많은 임의적인 특징들을 회피하기 위해 도 3에서보다 더욱 정확하게 특정되어 있다. 사용된 특정 아이템 및 조합은 제한으로 이해되지 않는다. 재킷형 중합 반응기(101)는 바람직하게는 온도제어된 배치로부터의 재순환되는 오일을 사용하여 2℃ 내지 220℃로 온도 제어된다. 반응기(101)는 바람직하게는 10 내지 1000 RPM으로 제어가능한 기계적인 교반 패들, 질소 또는 다른 가스로 퍼지시키고 주사기 또는 펌프를 사용하여 시약을 도입시키기 위한 유입 튜브, 반응기 내용물을 추출하기 위한 포트, 센서(102)에 대한 접근 포트, 및 최상부에 장착된 응축기를 구비한다. 반응기(101)가 일반적으로 밀봉되고 대기압보다 약간 높은 압력에서 질소 블랭킷 아래에서 유지된다. 공중합 고분자전해질 합성 반응이 이 실시예에서 선택되고, 긴 전기적으로 하전된 중합체 사슬이 반응 동안에 생성된다. 반응기 전도도 센서(102)는 예를 들어, 젠웨이(Jenway) 전도율 프로브 및 pH 프로브를 포함할 수 있다. 이러한 구성에서 ACOMP 프론트 엔드(103)는 바람직하게는 하기 성분들을 포함한다. 하기 리스트는 반드시 총망라된 것은 아니다:
반응기로부터의 추출을 위한 시마주 HPLC 펌프;
희석되지 않는 반응기 내용물 점도를 측정하는 HPLC 펌프의 유출 흐름에서 모세관을 구비한 압력 변환기;
점성 액체의 분산을 촉진시키기 위한 천공된 출구 오리피스를 갖는, HPLC 반응기 추출 펌프로부터의 유입 튜브, 및 희석된 LPMC 내용물의 연속 추출을 위한 유출 튜브로 구성되는 LPMC로서, 반응기 유체는 LPMC 내에서 임의의 목적하는 수준으로 희석되고 상기 LPMC는 바람직하게는, 반응기 중에서 생성된 임의의 가스 거품을 방출시킬 수 있도록 대기로 배기되고;
LPMC 내 고정된 높이에서 추출 튜브를 구비한 HPLC 또는 연동식 보조 펌프로 구성되는 LPMC 수준 제어기로서, 이에 의해 반응 내내 LPMC 내에서의 동일한 수준 및 부피가 유지되고, 이 수준 제어 펌프의 출구는 폐 용기(108)로 이어지며;
고압 혼합 단계, 웁쳐치 코포레이션(Upchurch Corporation) 제품인 10 ㎕의 고압 혼합 "T"로서, "T"의 한 말단은 개별 HPLC 펌프를 사용하여 LPMC를 떠나는 희석된 유체에 의해 제공되고, 다른 개별적인 HPLC 펌프는 "T"의 다른 말단을 제공하며, 목적하는 최종 희석 수준이 제공되고 또한 고압 혼합 "T" 챔버를 떠나는 모세관 튜브를 통해 검출기 트레인을 공급한다.
용매 저장소(106)는 희석 용매를 함유하는 용기(예를 들어, 4L 유리 용기)일 수 있고, 상기 용기 내에는, 샘플 흐름을 희석 및 혼합시키고 검출기 트레인을 공급하기 위한 다양한 펌프에 의한 추출을 위한 튜브가 구비된다. ACOMP 검출기 트레인(105)은 바람직하게는 하기 기기들을 포함한다:
다중 각 정적 광 산란 검출기; 예를 들어 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션 제품인 BI-MwA로서, 이 위에서의 팽창판은 바람직하게는 모든 다른검출기로부터의 신호를 수용하며;
동적 광 산란 검출기, 예를 들어 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션 제품인 나노-DLS;
미 광 산란 거물기, 예를 들어 말번 마스터사이저;
노르우드(Norwood) 및 리드의 설계(참조: Int. J. Polym. Ana. and Char., 4, 99-132, 1997)에 따른 발리다인 압력 변환기를 사용하는 단일 모세관 점도계;
2개 파장 자외선/가시광 분광광도계, 예를 들어 시마주 다이오드 어레이;
시차 굴절계, 예를 들어 시마주 제품.
데이터 수집 및 분석을 위한 마이크로컴퓨터 제어기(106)는 바람직하게는 하기 성분들을 포함한다:
BI-MwA 검출기 상의 A/D 확장판을 통해, 유입되고 분석된 데이터를 수집하고 그래픽으로 표시하는, 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션의 소프트웨어 프로그램;
예를 들어 파워 베이직으로 쓰여진 신호의 수치 데이터를 분석하기 위한 소프트웨어;
인텔 코어 2 듀오 프로세서 및 USB 연결을 갖는 델 마이크로컴퓨터. 자동-SEC(크기 배제 크로마토그래피)(107)은 ACOMP 검출기 트레인(105)으로부터 폐 스트림으로 연결된다. 상기 자동-SEC(107)에는 바람직하게는 하기 것들이 구비되어 있다:
100 ㎕ 샘플 루프가 부착되어 있는 레오다인(Rheodyne) MXP 7900 자동-주입기 밸브;
주기적 주입용 밸브를 제어하는데 사용되는 앰퍼라이트(Amperite) 고체 상태 DFA 시리즈 조정가능한 재이용 타이머;
쇼덱(Shodex) 804 SEC 컬럼;
시마주 고압 액체 크로마토그래피 펌프;
저장소(104)와 동일할 수 있는 용매 저장소;
주기적으로 주입된 샘플로부터 데이터를 수집하고 분석하기 위한 BI-MwA에 기초한 프로그램;
하기 검출기: 다중 각 정적 광 산란 검출기; 예를 들어, 부룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션 BI-MwA, 브룩하벤 인스트루먼츠 코포레이션에 의한 동적 광 산란 검출기 나노-DLS, 즉 말번 마스터사이저에 의한 광 산란 검출기, 단일 모세관 점도계;
시마주 이중 파장 자외선/가시광 분광광도계;
시마주 시차 굴절계.
용매 및 샘플의 폐 스트림을 채우기 위한 (예를 들어, 4L 유리) 폐 용기(108)가 시스템에 제공되었다. 여기에는 바람직하게는 동시적 다중 샘플 광 산란에 관한 리드의 특허 (미국 특허 번호 6,618,144)에서와 유사하게, 10개의 맞춤식 제작된 개별 정적 광 산란 셀(110)이 연속적으로 배열되어 있다. 각각의 셀에는 바람직하게는 산란된 빛의 90도 광섬유 검출 및 이 자신의 펠르티에(Pelletier) 온도 제어 요소가 구비되어 있다. 635 nm에서 다이오드 레이저(레이저 맥스)가 셀을 조명하기 위해 빔 분할기(beam splitter)와 함께 바람직하게 사용된다. 각각의 광섬유에 의해 검출된 산란된 빛은 바람직하게는 개별 광다이오드로 공급된다. 이러한 셀에는 혼합 "Ts"(13)로부터의 희석된 출력물이 제공되며, 상기 Ts(13)에는 각각, 다중 헤드 펌프(12, 15)로부터의 하나의 모세관이 공급된다. 희석/컨디셔닝을 위한 상기 다중 헤드 연동식 펌프(12)는 예를 들어 마스터플렉스(Masterflex)(콜-파머(Cole-Parmer) 모델 7523-30을 포함할 수 있다. 헤드로부터의 각각의 모세관 튜브는 바람직하게는 반응기 내로 침지되고 바람직하게는 분당 약 50 ㎕에서 개별 미세스트림을 추출한다. 혼합 "Ts"(13)는 펌프(12)로부터 반응기 유체를 수용하고 제 2의 다중 헤드 연동식 펌프(15)로부터는 희석 유체를 수용한다. 10개 검출기 각각의 2개의 열(14)은, 바람직하게는 10개의 광 산란 셀(110) 중 하나로부터의 유출 스트림에 의해 각각 연속적으로 공급된 10개의 단일 모세관 점도계를 포함하는 10개 검출기의 제 1 열을 포함할 수 있다. 제 2 열은 바람직하게는 10개의 맞춤 제작된 형광 검출 셀을 포함하는데, 상기 셀의 각각은 온도제어 장치에 의해 온도 제어되고, 상기 각 셀에는 SMSLS-유형 셀(110)에 따라서 셀에 일체형으로 장착된 2개의 90°광섬유가 구비되어 있다. 상기 셀들은 바람직하게는 레이저로 조명되고, 뉴포트 코포레이션 제품인 광학 노치 필터가 형광을 검출한다. 그러나 각각 모세관을 구비한 제 2 연동식 펌프(15), 예컨대 펌프(12)는 바람직하게는 상이한 희석제 저장소(16)로부터 용매를 추출한다. 희석제 저장소(16)는 바람직하게는 상이한 이온 강도에서 수성 용매를 함유하며, 바람직하게는 고분자전해질이 미셀형성되는 경우 형광 특성이 변화되는 적절한 피리딘 염료 또는 유도체를 함유한다.
전체 시스템이 어떻게 작동할 수 있는 지에 대한 시나리오에 대해 하기한다: 구체적으로 본 발명자들은 하전된 단량체(예를 들어, 스티렌 설포네이트, 4차화된 아크릴아미드 등) 및 중성 단량체(예를 들어, 아크릴아미드, 비닐 피롤리돈 등)로 랜덤 공중합체를 합성한다. 이들은, 전체 부피가 750 ml이고 0.005M NaCl을 함유하는 수성 반응기 용액 중에서 합산 중량으로 2.1중량%로 존재한다. 적합한 자유 라디칼 개시제(예를 들어, 칼륨 퍼설페이트)가, 60℃에서 N2 하에서 반응기(101)중에서 실시된 반응을 개시하기 위해 사용된다. 전도율 및 pH 프로브가 반응 내내 반응기 내의 이러한 특징들을 모니터한다(제 2 실험에서, 본 발명자들은 제어된 라디칼 중합을 이용하여 이블록 공중합체를 합성한다).
프론트 엔드(103)는 0.05 mL/분의 속도에서 반응기 액체를 추출하고, 이 반응성 액체는 LPMC로 이어지고, 1.0 mL/min에서 LPMC로 유입되는, 저장소(104)로부터의 0.1M NaCl 수성 용매와 혼합되어, 21배 희석을 생성시킨다. LPMC 액체는 0.5 mL/min에서 추출되고 또한 고압 혼합 "T"에서 0.5 mL/min에서 저장소(104)로부터의 0.1M NaCl 수성 용매와 혼합되어, 총 42배의 희석을 생성시키고, 1 mL/min에서 검출기 트레인(105)를 통해 연속적으로 유동하는 조합된 단량체 및 중합체의 0.0005 mL/min를 생성시킨다. LPMC로 유입되는 전체 약간 과량의 0.05 mL/min가 연속적으로, LPMC에 대한 수준 제어 펌프에 의해 폐기물로 추출된다. 상기 0.1 M NaCl 용액은 공중합체 정전기 효과를 크게 억제한다.
검출기(105) 내 신호는 리드 등에 의한 다수의 공개된 방법에 따라 조합되어 하기 수량을 생성시킨다: 누적 및 순간 중량 평균 분자 중합체 중량, 누적 및 순간 중량 평균 중합체 감소된 점도, 누적 및 순간 z-평균화된 중합체 회전 반경, 각 단량체의 누적 및 순간 전환율, 및 평균 조성 동향 및 분포. 시스템의 이 부분은 또한 임의의 특별한 과정이 일어나면 실험자를 변경시킬 것이다; 예를 들어, 광 산란은 마이크로겔화의 시작을 즉각적으로 검출할 것이다. 반응기내 전도율 프로브는 고분자전해질 사슬의 반대이온 축합 정도를 모니터하는 것을 돕는다.
한편, 펌프(12)는 반응기(101)로부터 0.01 ml/min의 10개의 개별 스트림을 추출하여 "Ts"(13)에서 0.5 ml/min의 속도에서 제 2의 다중 헤드 펌프(15)를 통해 "Ts"(13)로 공급된 개별 수성 용매(16)와 혼합되어, 51배 희석을 생성시킨다. 상기한 10개의 수성 용매는 모두 밀리몰 이하 농도의 피리딘을 함유하며, 각각은 NaCl을 첨가함으로써 생성된 하기 범위 내의 상이한 이온 강도를 갖는다: 0.0001 M, 0.0005 M, 0.001 M, 0.005 M, 0.010 M, 0.050 M, 0.1 M, 0.25 M, 0.5 M, 1.0 M. 최종 이온 강도가 변화되는 51배 희석된 용액(51배 희석 전에 0.005 m 이온 강도인 것으로 간주됨) 각각은, 이들 각각의 검출기 트레인(110, 14); 90도 광 산란, 모세관 점도계, 형광 셀을 통해 유동한다.
이러한 검출기로부터 얻어진 정보에 의해, 어떻게 감소된 점도 및 광 산란 세기(이온 강도에 매우 민감한 제 2 비리얼 계수 A2의 함수임)가 합성의 각 순간에 상이한 이온 강도와 반응하는 지가 그리고 미셀형성이 일어나는 경우에만 형광 검출기가 정보를 산출한다. 광 산란 및 점도 검출기는 또한 상이한 반응 상태에서 그리고 상이한 이온 강도 하에서 일어나는 임의의 현격한 구조적 변화, 임의의 응집, 미셀형성을 감지할 것이다.
그러므로, 반응 상태- 조성, 분자량, 및 ACOMP 프론트 엔드(103) 및 ACOMP 검출기 트레인(105)을 통해 생성되는 사슬의 다른 특징-에 대한 그리고 외부 자극(이온 강도)에 대한 그리고 미셀 내로 또는 다른 유형의 응집체 내로 자가 조직화되는 중합체 자체의 경향에 대한 중합체 거동에 대한 통합된 교차 상관된 데이터가 얻어진다. 그 후 이러한 거대하고 통합된 데이터에 의해 특정한 중합체 자극 반응성 및 자가 조직화되는 거동을 얻는데 필요한 특징이 무엇인지를 더욱 잘 이해하고, 표적화된 중합체 특성을 생성시키기 위한 반응을 최적으로 활용할 수 있을 것이다.
고분자전해질의 합성 및 관련된 최종 생성물 특징을 신규한 방법으로 모니터함으로써 고분자전해질을 이해하기 위한 단일화된 방법
ACOMP
배경 및 결과의 요약
중합 반응의 자동 연속 온라인 모니터 (Automatic Continuous Online Monitoring of Polymerization reactions; ACOMP)은 모델-독립적 단량체 전환율, 중량 평균 질량 Mw 및 고유 점도[η]w, 단량체 전환율, z-평균 중간 제곱 회전 반경 <S2>Z, 다분산성의 크기, 및 평균 조성 동향 및 분포, 및 공중합을 위한 반응성 비(RR)를 연속적으로 산출한다. 이는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 또는 다른 분리 기술들을 필요로 하지 않지만, 이러한 것들은 특정 적용을 위해 포함된다. ACOMP 원리는 반응기로부터 작은 스트림을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 회수하고 검출된 신호가 상호작용하지 않는 개개의 중합체 분자의 성질을 나타내도록 이를 희석시키는 것이다. 검출 전 샘플 스트림 컨디셔닝은 거품제거(debubbling), 여과, 상 전이, 단량체 휘발화 등을 포함할 수 있다. 검출은 통상적으로 다중각 광 산란(MALS), 점도, 굴절률 (RI) 및 자외선/가시광선 흡수(UV/Vis)를 포함하며, 또한 미(Mie) 및 동적 광 산란 (DLS), 전도율 σ 등을 검출하기 위한 검출기와 같은 다른 검출기들을 사용할 수 있다. 대량의 데이터 세트가 획득되고 분석되며, ACOMP는 현대 컴퓨터 및 인터넷 플랫폼에서 이용가능한 대용량 저장, 계산(computational), 및 데이터 전송 능력을 이용한다.
ACOMP는 3개의 주요 영역에서 고려된다: 1) 신규한 물질, 반응물, 합성 경로, 및 공정들을 개발하기 위한 포뮬레이션 및 시험 동력학 및 기계적 모델. 2) 벤치(bench) 및 파일롯 플랜트 수준에서의 규모확장 및 공정 최적화. 3) 모니터를 위해 지금까지 사용되던 ACOMP는 중합 반응의 제어를 위해 준비된다. 이는 신규한 중합체의 발견 및 개발을 가속화시킬 수 있으며, 산업 수준에서, 비-재생가능한 자원, 에너지, 플랜트 및 작업 시간의 보다 효율적인 이용, 개선된 생성물 품질, 및 보다 적은 오염에 있어 경제적인 이점을 가능하게 한다. 이상적으로, ACOMP는 21세기 중합체 제조 산업을 위한 신규한 세계적 표준을 선도할 것이다.
ACOMP는 1998년에 개발되기 시작하였다. "중합 반응의 절대적, 실시간 모니터"는 ACOMP의 확장 및 공동-개발된 방법들에 이르게 하였다: 자동 연속 혼합 (Automatic Continuous Mixing; ACM) 및 동시 다중 샘플 광 산란 (Simultaneous Multiple Sample Light Scattering; SMSLS). ACOMP는 자유 라디칼 공중합2 ,3,4, 단계-성장, 분기 반응5, 제어된 라디칼 공중합 (CRP); 니트록사이드 매개 중합 (NMP)6,7, 원자 이동 라디칼 중합 (ATRP)8, 및 가역적 첨가 단편화 사슬 이동 (RAFT)9; 에멀젼10, 및 역 에멀젼 중합11, 공-고분자전해질(copolyelectrolyte) 합성12 ,13, 및 반-회분식14 ,15 및 연속 반응기16에 적용되었다. 결론적으로 이러한 공정들의 기본적 양태에 대한 새로운 이해가 얻어졌다. 검증은 다중-검출기 SEC 및 다른 전통적인 평형 측정에 의해 각 단계에서 반응 분취액 및 최종 생성물에 대해 이루어진다.
ACM은 중합체 및 다른 용액 성분들의 구배를 이용하여, 평형상태의 복잡한 다성분 시스템에서 중합체의 형태적 상호작용 및 점도 거동을 특징 분석하며17; 예를 들어, ACM은 이온 강도(IS)에 대한 공-고분자전해질 성질들, 및 부가된 전해질의 원자가, 대칭성 및 화학 종의 의존성을 규명할 수 있다18 ,19.
2005년 9월의 허리케인 카트리나의 여파로, 본 발명자 그룹은 미국 메사추세츠 애머스트에 있는 Polymer Sci. & Eng. Dept.를 방문하였다. 이곳에 완전한 ACOMP 실험실이 셋업되어 있었고, 매우 상호보완적인 협력이 이루어졌으며, 이러한 방법은 여러 최신 반응 타입 및 단량체로 빠르게 확장되었다.
툴란(Tulane)으로 본 발명자 그룹이 '귀환'한 후에 최종 재개발은 공중합체 고분자전해질의 성질들을 이해하기 위해 ACOMP를 이용하거나 이들의 합성을 모니터함으로써 '공-고분자전해질'의 성질들을 이해하기 위해 ACOMP를 이용하는데 초점을 맞추었다. 이러한 재개발로부터의 업적은 하기 개략되어 있다.
기본적인 결과 및 적용된 결과 (로마 숫자는 이러한 논의 바로 아래의 리스트로부터의 문헌에 관한 것이다)
공중합체 합성 화학의 종래 다른 분야 및 고분자전해질의 물리 화학적 성질과 관련하여 본 프로젝트가 성공적으로 (최종일 2009년 7월 31일) 이루어졌다(v, vi, xii, xvii, xviii). 전영역 스펙트럼 UV를 이용하여 공단량체 전환율을 모니터하기 위한 ACOMP에 대한 새로운 수단이 개발되었으며(i), 하나의 용매 중에서 광 산란에 의해 공중합체 분자량을 결정함에 있어서의 전통적인 문제점들은 ACOMP의 연속 공단량체 농도 데이터를 이용하고 상응하는 수학식을 개발하여 해결되었다 (vii). 용액 전도율 σ의 진화는 공-고분자전해질 선형 전하 밀도 ξ와 관련되어 있다 (vi, xii, xvii); 예를 들어, 도 10은 여러 초기 공단량체 조성 (상단)에 대한, 아크릴아미드를 지닌 공중합체에 도입됨에 따라, 순간 분수 조성량의 양이온 공단량체 (비닐 벤젠 설폰산 Na+ 형태, VB) Finst,VB를 도시한 것이며; ξ 데이터와 전환율을 조합함으로써 얻어진, ξ 대 Finst,VB (하단)는 Finst,VB가 증가함에 따라 반대이온 축합의 완만한 증가를 나타낸다. ACOMP는 또한 염기 가수분해에 의해 폴리아크릴아미드를 공-고분자전해질로 전환시키는 중합후 반응20을 모니터하기 위해 사용되었다 (vi).
이러한 공-고분자전해질 작업의 필수 부분으로서, 중합의 비-이상적인 양태를 모니터함에 있어 새로운 영역이 열렸다: ACOMP는 니트록사이드 매개 중합 (NMP) (iii) 및 가역적 첨가 단편화 사슬 이동 (RAFT) (ix)에서 '생존(livingness)'으로부터 편차를 정량화하는데 적용된다. 도 11은 RAFT 제제의 양이 증가함에 따라 리빙 거동에 대한 제어되지 않은 자유 라디칼로부터의 진행을 도시한 것으로서, 다른 모든 반응 조건은 동일하다. CRP 작업은 보다 정확하게 구성된 공-고분자전해질을 생산하기 위해 CRP를 사용하기 위한 단계를 셋팅한다 (xviii). 새로운 방법들은 반응성 비(RR)의 결정을 포함하는, 중합후 개질에 대해 적합한, 활성 에스테르를 지닌 '신종의(exotic)' 단량체에 적용되었다 (ii). 매우 빠른 개환 복분해 중합 (ROMP)21 반응이 가장 먼저 모니터되며, 놀랍게도 시클로옥타디엔과 노르보르넨 유도체 사이의 '리빙' 거동에 있어 대조적이다 (iv). 고해상도의 신규한 공중합체 모니터 방법은 단일 반응내에서, 및 반응의 세트들 중에서 확산 제어된 라디칼 개시에 대해 제어된 분해로부터 크로스-오버(cross-over)의 최초 모니터 및 정량화를 가능하게 하였다 (xiii).
에멀젼 중합 모니터에 있어서 획기적인 진보는 ACOMP에서 동시 이중 스트림 추출의 신규한 개념으로서, 여기서 한 스트림은 수성 상으로 희석되어 온라인 미 산란/DLS 분석에 위한 라텍스 입자 구조를 보존하는 반면, 다른 스트림은 수성 양립가능한 유기 용매 (THF)로 희석되어 중합체, 단량체, 및 계면활성제의 균질한 용액을 형성시키며, 전환율, Mw 등의 측정이 이루어진다 (xi). 도 12는 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 에멀젼 중합에 대한 중합체 및 입자 크기 분석에 대한 데이터 풍부한 결과의 일 예이다. 최대 35% 고형물의 산업 수준 농도가 사용되었다. 이는 라텍스 입자와 구성성분 중합체 성질들 간의 직접 교차 상관관계를 허용한다. 다른 ACOMP 진보는 비-크로마토그래피, 연속 검출기 스트림에 다중-검출기 SEC의 커플링이다 (xiv). ACOMP의 '전단부'가 컨디셔닝된 희석 스트림을 전달하기 때문에, 다중-검출기 SEC 시스템을 공급하는 자동-주입기는 검출기 스트림의 배출구에 커플링되어 있다. 도 13은 부틸 아크릴레이트의 RAFT 중합을 위한 자동-수집된 별도의 크로마토그래피 데이터와 커플링된 연속 ACOMP 데이터의 일 예를 도시한 것이다. 이는 반응의 '생존성' 및 분자량 분포(MWD)의 전개 둘 모두를 동시에 모니터할 수 있도록 한다.
ACOMP를 이용한 중합 반응의 제어에 있어 주요한 현재 제안적인 예비 작업이 수행되고, 진행되고 (xv, xvi), 하기에 추가로 논의된다.
ACOMP의 장점은 Polymer Science & Engineering community에서 보다 잘 알려져 있으며, 이러한 분야를 고찰하는 두개의 초청 논문이 이러한 시기 동안에 만들어졌다 (viii, x).
문헌
제안된
작업에 대한 완성된 작업의
관련성
완성되고 진행중인 작업은 ACOMP 적용을 대부분의 주요 중합 부류로 확장시키며, 최근에는 공-고분자전해질, 및 활발하고 이종 상 반응으로의 확장에 대해 초점을 맞추고 있다. 각각의 신규한 적용은 기본적인 중합체 과학 문제점을 해소하는데 도움이 된다. 제안된 작업은 하기의 전체적으로 새로운 과제에 직면함에 따라 '2세대 ACOMP'를 발달시킬 것이며: 반응 제어에 대한 모니터 이상으로 이동하여, 중합체 '온-커맨드'를 형성시키고, 중합체의 자극-반응을 모니터한 후 제어하기 위해 ACOMP 플랫폼을 확장시킴. 이러한 작업은 특히 균질한 에멀젼 상 반응에서와 상반되게, 중합 반응의 속도 및 메카니즘, 및 중합체의 용액에서 자가-조직화의 열역학, 및 추가의 신규한 기기 사용 및 방법 개발을 요구하는 적용된 양태를 다루는 기본적인 차원을 갖는다. ACM은 공중합체 최종산물의 상 전이 및 자가-조직화 특징을 특징분석하는데 있어 중요할 것이다.
프로젝트 설명
자극 반응성 중합체에 적용하는 중합 반응의 온라인 모니터 및 제어
도입부
중합 물질의 정교화(sophistication)는 신규한 합성 경로 및 공정이 개발됨에 따라 빠르게 증가하고 있다. 개선되고 흔한 변형 중합체는 고성능 항공 및 해양 코팅, 연료전지 막, 센서, 나노구조 구성요소, 약제, 생의학 물질, 수처리, 제지, 오일 회수, 및 생체모방 제제, 및 자가-치유 물질에서 발견된다. 이러한 수많은 중합체는 자극 반응적이다.
동시에, 신규한 분석 방법들은 기본적인 및 적용된 문제점들을 해소하고, 공정들을 최적화하고, 반응 제어의 수단을 제공하는 것이 요구된다. 또한, 조성 및 분자량 분포22 ,23,24, RR25,26,27 및 중합체와 관련된 복잡한 현상, 예를 들어 미셀형성, 응집 및 다른 초분자 어셈블리, 및 상 및 표면 거동28 ,29,30,31,32,33,34, 35을 포함하는 중합체 특징들을 모니터하기 위한 수단이 요구된다. 현재, 합성후 분석은 지루한 교차-분별화 및 다른 커플링된 기술들에 의존한다. 이러한 것들은 열량측정, 밀도측정36, 액체 크로마토그래피37, 온도 상승 용출 분별화38 ,39,40,41, 결정 분별화42, SEC 단독43 ,44, SEC/NMR45, SEC/MALDI46 및 SEC/박막 크로마토그래피47 ,48,49 및 온도 구배 상호작용 크로마토그래피50를 포함한다. 중합체 특징의 진화와 관련한 적은 정보는 이러한 방법들에 의해 수집될 수 있고, 제어를 위한 어떠한 기회도 존재하지 않는다. ACOMP는 속도, 조성 경향, 및 평균 조성 분포, 분자량 및 [η] 분포의 진화를 따른다. 이에 따라, 중합체는 '타고난' 특징을 나타낸다. 중요하게, 정보 풍부한 ACOMP 결과는 또한 모델링 및 반응 공학에 종사하는 보다 넓은 위원회의 중합체 과학작들에게 더욱 복잡한 데이터베이스를 제공한다.
확보된 이의 광범위한 모니터 적용능력과 관련하여, 2세대 ACOMP는 예측 및 활성 피드백 방법 모두에 의해 반응을 제어하고 중합체의 모니터 및 제어를 확대하거나 합성 동안 특정 자극 반응성을 획득하게 할 것이다. 이러한 중합체는 이러한 중합체의 성질들이 온도, 빛, pH, 용매의 품질, 특정 분자의 존재 등과 같은 환경 인자들 변화에 따라 변화함을 포함한다. 이러한 물질들의 가능한 적용은 이러한 물질들이 화학적 및 생명 공학, 화학, 및 물리학 간의 흥미로운 공유 영역을 형성시키는 것이다. 구조적 변환, 표적 분자와 상호작용하는 능력, 공중합체 미셀형성 등과 같은 자극 반응성의 개시 또는 변화는 중합체 질량, 구조, 공중합체 분포, '블록화(blockiness),' 순서 길이 등에 대한 복잡한 관계를 갖는다. 이러한 작업은 자극 반응성의 개시 또는 변화가 합성 동안 일어날 때를 모니터하고 기본적인 중합체 물리학을 이해하기 위한 강력한 새로운 도구를 제공하고, 중합체 구조/기능 관계를 제어하고 조작하는 신규한 방법을 얻는다.
본 발명자는 '2세대 COMP'라는 용어를 사용하는데, 왜냐하면 이는 합성 동안 자극 반응성 중합체의 진화를 모니터하고, 해석하고 제어하기 위한 새로운 반응 제어력 및 확장된 플랫폼을 개발함으로써, 진보하는 ACOMP에서의 다음 단계들을 취하기 때문이다. 기본적인 과학적 질문을 다루기 위한 ACOMP 능력이 성장함과 동시에, 대용량 데이터 저장, 분석, 및 전송이 상응하게 보다 정교하게 되고 있다. 본 발명자는 특이성이 본 발명의 기본적인 과학 범위를 보완하는 산업분야 프로젝트의 범위에서 종사하고 있다. 프로젝트는 반응 동력학 및 합성 폴리펩티드, 엘라스토머, 그라프트 공중합체, 수처리를 위한 공-고분자전해질, 에멀젼 중 아크릴레이트 공중합체 등의 성질들을 결정하는 것을 포함한다.
본 발명자는 CRP 방법; NMP6 ,7 ATRP8 및 RAFT9를 포함하는, 수많은 타입의 중합체 합성을 수행함에 있어 넓은 경험을 가지고 있다. 본 발명자는 FTIR, DSC, NMR, 및 극저온 이미지화 기기의 전체 제품군과 같은 전통적인 방법을 이용한다. 신규한 ACOMP 결과는 다중-검출기 SEC 및 다른 방법으로 항상 확인된다.
중합 반응 제어에 대한 방법의 배경
보다 정교한 중합체의 개발은 특히 중합체 분자량, 공중합체 조성, 구조 및 자극 반응성의 제어과 관련하여, 중합 반응을 자체적으로 제어하기 위한 상응하는 향상을 요구한다.
중합체 성질들의 온-라인 측정의 부족은 대개 중합 반응의 닫힌 루프 제어(closed-loop control)에서 주요한 문제점이다. 이에 따라, 개방-루프 방법이 흔히 사용된다. 폐쇄-루프 방법에서 사용되는 제어기는 몇몇 온-라인 측정을 이용하지만, 동시-전환, 분자량 및 이용가능한 다른 관련 데이터의 연속적이거나 실질적으로 연속적인 스트림, 정확하게 ACOMP에 의해 제공된 대용량 데이터 스트림의 타입을 가지지 않는다.
이는 보다 견고한 중합 반응기를 측정하고, 제어하고, 처리에 있어 광범위하게 작용한다51. 반응기에서 압력, 온도, 수준 및 흐름을 유지하는데 많은 주의가 기울어진다52,53,54. 온라인 조성 측정 기술은 FTIR55, NIR, 라만56, 열량측정57, 및 가스 크로마토그래피를 포함한다. 통상적으로 데이터 해석을 위해 사용되는 경험적 및 추론적 모델의 경향 및 성향, 및 인-시튜 프로브의 부착물과 관련하여 심각한 문제점을 지니고 있다. 공중합 동안 조성을 제어하는 것은 비선형 공정의 선형 근사화58를 기초로 한 칼만 필터 방법을 포함하지만, 이는 안정성 및 집중성의 문제점을 지니고 있다59 , 60. 이에 따라, 비선형 방법61 ,62,63,64,65, 뿐만 아니라 선형 및 비선형 모델 예측 제어 알고리즘66 ,67,68,69,70,71,72,73, 74이 개발되었다.
반응기에 대한 선택적 시약 공급 방침에 대한 반-회분식 방법은 특히 CRP81 ,82를 포함하는 에멀젼 중합 및 공중합 조성76 ,77,78,79,80에 대해 광범위하게 검토되었다75. 조성 및 MWD 제어는 공단량체의 비율을 유지하는, 개방-루프 방법에서의 에멀젼 공중합에 있어 달성되었다83 ,84.
Mw를 제어함에 대한 성과가 보고되었다59 ,78,85, 86. 대개, Mw를 제어함에 있어서 주된 어려움은 온-라인 센서의 부족이다. 일반적으로, 분자량은 단량체, 개시제, 또는 사슬이동제, CTA의 농도를 조작함으로써 제어된다87 ,88,89,90,91,92.
자극 반응성 중합체에 대한 배경
통상적인 중합체에 비해 더욱 '영리한' 기능을 달성할 수 있는 정밀하게 처리된 복합하고 구조적으로 정교한 중합체는 21세기에 진보된 중합체 물질의 한계를 특징지을 것이다. 이러한 것들은 온도, 빛, 용매 극성, 상이한 용매 및 용매 혼합물, 특정 시약, 다가 이온, 단백질, 항체, 수용체의 존재 등과 같은 자극에 대해 미셀형성하고, 응집하고, 반응할 수 있다93 ,94,95,96, 97. 적용들은 시약(예를 들어, 약물)의 감지, 캡슐화 및 방출, 의학 적용을 위한 생접합된 중합체의 마이크로패턴화 등을 포함한다98 ,99, 100. '미세 조정' 중합체에서 잘 거동되는 상 전이 및 상호작용 성질을 갖는 것이 상당한 관심을 갖는다101 ,102, 103. 이러한 전이는 기본적인 및 응용된 관심을 갖게 한다. 이러한 것들은 종종 협력 거동을 수반하는, 복잡한 시스템의 열역학으로부터 발생한다. 이러한 전이는 pH, IS, 용매 타입 및 극성, 용매 카오트로피시티 또는 코스모트로피시티, 온도, 빛의 조사, 및 상호작용 시약(예를 들어, 소분자, 염료 등)의 추가와 같은 여러 인자들, 뿐만 아니라 중합체 자체의 분자량 분포(MWD) 및 공중합 조성 및 미세구조에 의존적이다. 다른 예들은 중합체와, 다른 중합체, 미셀, 에멀젼, 소낭, 리포좀, 단백질, 폴리펩티드 등 간에 일어날 수 있는 여러 타입의 연합과 관련되어 있다. 이러한 것들은 종종 정전기성, 소수성, 소모, 및 다른 힘에 의해 촉진된 초분자 구조의 형성을 포함한다104 ,105,106,107,108,109,110,111,112,113.
자극 반응성에 대한 중합체 특징과 관련된 현 방법은 성가시고 비효율적이다. 이러한 것들은 일반적으로 자극 반응성에 대해 시험되는 일련의 최종 생성물의 합성을 포함한다. 중합체 시험 생성물의 단순한 제조는 과도한 시간-소비적일 수 있고, 침전, 정제, 냉동-건조, 재용해, 투석 등과 같은 단계들을 필요로 한다. 상반되게, ACOMP 방법은 매우 다양한 정황에서 성공적인 것으로 입증되었고 '유체-유체' 샘플 조작을 대체함으로써 이러한 공정 단계들을 방지하였다; 반응기 유체는 연속적으로 추출되고, 희석되고, 컨디셔닝되어 연속적으로 측정가능한 샘플 스트림을 형성시킨다. 이러한 중간 고체 상도 사용되지 않고, 종종 높은 수준의 희석(최대 104배)이 심지어 용매를 효과적으로 변경시킬 수 있다. 이러한 추출/희석/컨디셔닝은 통상적으로 수십 내지 수백 초의 시간에 일어난다.
자극 반응성 시험은 다중 벽, 채널 플레이트, 또는 연속 구배 장치와 같은, 최종 생성물의 고처리량 스크리닝을 포함할 수 있다. 전이의 분광학적 또는 다른 검출이 이루어질 수 있다114 , 115. 그러나, 이러한 방법들은 합성 동안 중합체의 자극 반응성이 나타나기 시작할 때 결정하는 수단을 가지고 있지 않다. 이는 심지어 유한한 수의 조성 및 MWD를 조사하기 위해 더욱 많은 반응을 수행할 것이지만, 합성 동안에 하기에 제안된 방법은 단일 실험에서, 자극 반응성에서 뚜렷한 변화 또는 진화에 대해 요구되는 중합체 특징들의 연속적 결정을 가능하게 한다.
주요 프로젝트 차원의 개요
하기에는 본 발명의 일 구체예를 개략한 것이다. 숫자가 매겨진 섹션은 단지 편의를 위한 것으로서, 프로젝트가 고도로 통합적이며 이슈가 전체적으로 상호 조화를 이루기 때문이다. 예시를 위하여, n-이소프로필 아크릴아미드 (NIPAM) 및 공단량체는 자극 반응성에 대해, 중합의 상이한 메카니즘 후기에 대해, 비교 원리로부터 상호연관성을 나타내기 위해 기준 시약으로서 사용될 것이다. 그러나, 본 프로젝트는 NIPAM 및 이의 공단량체로 제한되지 않는다. 프로젝트의 하나의 중요한 차원은 신규한 분석, 방법 및 기준 시약과의 기기 사용의 실행능력을 확립시키는 것이다.
A. 제어
반-회분식 동종- 및 공중합 반응에서 예측 제어
i. 균일상 자유 라디칼 동종중합에서 M w 의 제어 및 상응하는 에멀젼 상 반응에서 Mw 및 입자 크기의 제어
본 단계는 반응기에 반-회분식 시약 공급 하에서 자유 라디칼 동종중합 동안에 타겟화된 전환 동력학 및 Mw의 정량적 예측 및 온라인 확인에 대해 초점을 맞춘 것이다. ACOMP에 의해 제공된 상세한 동력학 파라미터는 예측 제어를 위한 정력적 기준을 제공하고, 이후에 ACOMP는 바로 예측된 반응 궤도의 온라인 확인의 수단으로 제공한다. 시약 공급은 일정할 필요가 없고 계산가능한 방식으로 점점 작아지고 모듈화되어 중합체 '온-커맨드'를 획득한다. 중요한 주제는 균일상과 상응하는 에멀젼 상 반응 사이의 기본 동력학 및 메카니즘에 있어 대조적이다. 입자 크기 분포에 비해 에멀젼 중합에서의 Mw의 제어에 대해 훨씬 적게 공개되었다.
본 발명자 및 다른 발명자들은 반응 동력학과 반응기로의 시간 의존 반응물 흐름을 조합하는 형식주의를 확립하였다. 도 14는 아크릴아미드의 용액 중합을 위한 예측 제어의 일 예를 도시한 것으로서, 여기서 단량체 추가 속도는 계산되고 요망되는 Mw 경향을 달성하기 위해 셋팅된다[Kreft, Reed, European Polymer Journal, in press]. 실험적 및 예측된 Mw 경향은 반-회분식 반응에 대해 나타난 것으로서, 여기서 Mw는 하나의 반응에서 증가되었고 다른 하나에서 일정하게 유지되었다. Mw는 회분식 반응에서 감소한다. 이러한 예측 방법은 반응 궤도 추정을 위한 Ansatz로서 사용될 것이다. NIPAM은 이러한 부분을 위한 제 1 후보들 중 하나 일 것이다.
나노기술, 생체의학 및 다른 영역에서 중합체 라텍스의 광범위한 적용능력을 고려하여, 요망되는 크기 및 Mw를 갖는 락텍스의 합성에 있어서 예측 제어에 대해 초점을 맞출 것이다116 ,117,118,119,120,121,122, 123. 균일상에 대해 확립된 제어 전략의 일부는 이러한 성질들을 얻기 위해 에멀젼 반-회분식 반응으로 구성될 것이다.
상기 에멀젼 반-회분식 방법은 고유 전환 동역학, 시약 유속, 및 반응기 부피의 조합에 의해 좌우되는, '결핍(starved)' 및 '풍부(flooded)' 단계,124 ,125,126의 단량체의 조작에 입각한 것이다. 다중 검출 ACOMP 플랫폼은 더욱 정제된 모델이 구성될 수 있는 정보 풍부한 결과를 산출한다.
이러한 섹션에서, 입자 크기 분포, Mw 및 전환을 동시에 모니터하기 위한 Alb 및 Reed10의 방법은 이러한 특성의 예측적인 제어에 적용될 것이다. 1-1000 nm 범위에서 좋은 크기 해상도를 지니는, 온라인 모니터를 위한 동적 광 산란(DLS) 검출(BIC 나노-DLS)의 첨가는 >100nm 범위에서 현재 사용중인 미 산란을 보완할 것이다.
MMA-결핍 반 회분식 중합에 대한 Mw 및 단량체/중합체 농도의 예비 결과(Alb/Reed)가 획득되었고, 상이한 흐름 계획 하에서 반응기 내로 시약을 공급하는 동안 단량체 결핍 및 풍부 단계 사이의 전환이 직접적으로 모니터되었다.
이 부분에서, 준-정상 상태로의 접근, 라텍스 입자 특성, 및 중합체 Mw 및 [η]w 및 단량체 전환 동역학에 대한 이들의 상관성에 미치는 공급 속도의 영향이 정량화될 것이고, 기존 모델과 비교될 것이며,118 ,120,121,124,125 이러한 그룹의 고유 모델링 노력을 위한 플랫폼 역할을 할 것이다. 속도, 입자 크기 분포 및 중합체 MWD의 상세한 상호관계에 대한 이러한 유형의 접근은 표적화된 라텍스 및 중합체 특성에 대한 예측 경로를 설계하기 위한 플랫폼을 형성할 것이다. 이러한 부분은 또한 매우 상이한 수성 용해도를 지닌 단량체, 예컨대, BA 및 메틸 아크릴레이트(MA)를 연구하여, 입자 크기, 중합체 Mw 및 전환 동역학으로 분할한 단량체의 효과를 정량화할 것이다.
ii. 공중합에서 조성물 및 Mw 제어
파트 i를 플랫폼으로, 반-회분식 작업은 공중합의 경우에 조성물 분포 및 Mw의 제어까지 확대될 것이다. 공단량체 전환 동역학 및 ACOMP로부터의 RR에 의해 정해져, 목적하는 조성 동향(drifts) 및 그에 따른 조성 분포를 생산하기 위해 요구되는 시약 공급을 계산하는 것을 가능케 할 것이다. 좋은 후보자는 NIPAM 및 VB이다. 보통 조성 및 반응 조건과 관련된 Mw 의존성(dependence)이 존재하기 때문에, Mw 범위 및 조성물 분포 둘 모두를 표적화하는 것이 가능할 것이다. 초기 작업은 균질 상에 존재할 것이다.
반-회분식을 에멀젼 공중합 반응에 적용하는 것은 근본적이고 실용적인 이유 둘 모두로 훨씬 더 어렵다; 예를 들어, 상이한 정도의 공단량체 수 용해도는 동적으로 발생한 수성, 미셀성(micellar), 액적 및 라텍스 상 중에서 상이한 분할을 야기시키는 반면, 하이 솔리드(high solids)에서의 발열성은 비-등온 중합 동역학을 야기시킨다. 도 15는 40/60 BA/MMA 용액상 공중합(상단)으로부터의 데이터와 비교된, 34/66 BA/MMA 에멀젼 공중합(하단)으로부터의 공단량체 ACOMP 전환 정보의 예이다(Alb, Reed, 예비 결과). 용액 중 첫번째 순서 공동-전환은 에멀젼 중 굴절된 다중-상 공동-전환에 극적인 대조를 이룬다. 이러한 복잡한 시스템에서, 반응 중 각각의 성분의 진화는 중요한 역할을 하며, 다성분 시스템의 동적 균형을 변화시킬 수 있다.
목적하는 공단량체 조성물을 달성하기 위해, 공중합 반응은 상이한 공급 방침 하에 수행될 것이다. 상이한 RR 및 소수성 정도를 지닌 공단량체, 예컨대, NIPAM 및 스티렌이 이러한 반응에 이용될 것이다. 생성된 라텍스 입자는 온도 반응성(responsiveness)을 나타낸다.127 본원 발명자의 연구 그룹은 NIPAM/스티렌 솝-프리 에멀젼 공중합으로부터 유망한 예비 결과를 획득하였다. ACM 및 DLS은 콜로이드 특성, 안정성 대 pH, 이온 강도 및 온도의 관점에서 최종 생성물의 완전한 검증에 이용될 것이다.
Mw 및 입자 크기의 동시 제어를 다루는 연구는 거의 존재하지 않는다.128 , 129 여기에서, 반응 동역학, 입자 핵 형성(nucleation), 라디칼 분할에 미치는 CTA의 영향, 및 그에 따른 Mw 분포 및 중합 속도에 미치는 영향이 조사될 것이다. 배치에서의 실험으로부터 획득한 반응 파라미터의 데이터베이스는 목적하는 조성물 및 MWD 공중합체를 달성하기 위한 반-회분식 반응 동안 후속될, 공단량체 및 CTA(예를 들어, 터트도데실 멀캅탄 및 도데칸티올)에 대한 최적의 공급 계획의 계산에 이용될 것이다.
iii. 리빙 공중합(RAFT)의 조성물 및 Mw 제어
파트 ii에서 발전된 예측 반-회분식 제어의 결과는 CRP에 의해 생산된 중합체의 조성물 구배를 제어하는데 도움을 줄 것이다. 전환 동역학 및 RR이 보통 '리빙' 및 자유 라디칼 공중합에 상응하는 주어진 공단량체 쌍에 대해 유사하다는 사실은 CRP 작업이 후자에 플랫폼하도록 만든다.
CRP는 상기 조성물 프로파일이 사슬에 따라 변화하는, 고전적 라디칼 중합에서 가능하지 않은 구배 공중합체가 생성되게 하며, 이는, 특유의 물질 특성을 유발한다.130 ,131,132,133,134,135,136 ACOMP는 상이한 조건하에 RAFT 동역학에서 '생명성(livingness)'으로부터의 유도체를 연구하고 정량화하는, 다른 방법들137 ,138,139,140,141과 결합한다. 예를 들어, 도 16은 RAFT에 의한 BA/MMA 공중합 동안 Mw 양태에서 공단량체 통합(삽입) 및 유도체를 나타낸다(Alb, Reed, 예비 결과). 중요 물리적 양, Mw, 조성물 분포 등은 단일 실험에서 제공된다.
넓게 분리된 RR을 지니는 공단량체 쌍(예를 들어, N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드 및 N-메타크릴로일옥시숙신이미드)이 활용되어 광대한, 예상된 조성물을 지닌 공중합체를 합성할 것이다. 더 반응적인 공단량체의 첨가의 계산된 속도를 이용한 반-회분식 접근법은 일정한 공중합체 조성물이 유지되도록 하거나 다른 목적하는 조성물 프로파일이 생산되도록 할 것이다. 다시 말해, 양적인 예측을 위한 동역학 플랫폼을 정립하고 후속 반응 동안 예측의 즉각적 온라인 검증을 제공하는 ACOMP의 능력은 이러한 접근의 결정적인 중요성 중 하나이다.
RAFT 에멀젼 중합
CRP을 에멀젼에 적응시키는 것은 다양한 정도의 성공을 거두었다.142 ,143, 144 RAFT는 특히 불균질 수성계에 적합한데, 이는 이의 반응 조건이 전형적인 자유 라디칼 중합과 같이 매우 강력하기 때문이다.145 ,146,147,148,149,150,151, 152 이러한 군에서의 유망한 예비 ACOMP 연구는 CSIRO에서 성립된 절차를 플랫폼으로 하여, 에멀젼 중 BA의 RAFT 중합을 모니터하면서 이뤄졌다.146 여기서의 작업은 반응 중에 가능한 대부분의 리빙 특성을 성취하도록 시도하는 것과, 그에 따른 MWD의 제어에 초점을 맞출 것이다. 이러한 접근은 상이한 인자, 예컨대, 사슬 차원, 단량체 수성 용해도, 단량체 공급 속도, 중합 지점에 대한 RAFT제의 전달, 라텍스 입자로부터 및 라텍스 입자 내 라디칼 유입 및 유출, 콜로이드성 안정성이 반응의 리빙 특성 및 입 자 크기에 얼마나 영향을 미치는지 연구하는 동안, 상이한 단량체(예를 들어, MA, BA, 스티렌)에서 사용될 것이다.
호모- 및 공중합 반응에서의 활성 제어
활성 제어가 이 제한의 초기 요점은 아니라고 할지라도, 발달될 일부 양태는 중합체 합성의 명령의 경우 및 하기 상술된 중합체 자극 반응성 연구에서 중요한 결과를 가질 것이다.
iv. 전환 종료점/트리거(trigger) 제어
정확한 모니터 및 반응 전환의 제어(특히 최종 상에서)가 종종 필요하고: 환경적 및 안정적 제한은 종종 중합체 로트 중 잔여 단량체의 함량을 제한하며(<10 ppm이 일반적임); 다중-블록 공중합체에서 후속 블록을 형성하도록 진행하기 이전에 매우 높은 전환이 종종 요구되고; 반응기의 효과적인 이용은 정확한 반응 시간을 필요로 하고; 반-회분식 또는 연속 반응기에서, 생산 속도에 대한 안정한 상태 전환 수준 및 시약 재사용이 공지되어야 하며; 연속 반응기에서 한 생성물 조성물에서 다른 것으로의 전환시, 언제 새로운 조성물에 도달했는지 공지되어야 한다.
자유 라디칼 동종중합의 자동화된 제어에서 첫번째 단계와 같이, 회분식 및 반-회분식 둘 모두에서, 전환율이 모니터될 것이며, 상기 반응은 종료점에 도달시 자동적으로 종결될 것이다. 잔여 단량체 상의 타이트한 한계가 하기 제안된 전략을 이용해 표적화될 것이다; 탠덤 풀 스펙트럼 UV 검출기(Tandem full spectrum UV detectors), 즉, 전환을 최대 99%까지 정량화하는 0.01cm의 경로길이(pathlength) 셀(cell)을 지닌 한 검출기에 이어서, 대부분의 전환 중에 포화될 것이나, 그 다음 >99% 전환에서 스케일에 도달할 것이며, 10's의 ppm에 이르기까지 잔여 단량체를 모니터하는, 1cm 셀을 지니는 또 다른 검출기가 사용될 것이다. 상기 풀 스텍트럼은 잔여 흡수 및 산란의 소량의 혼합물 사이의 구별을 가능케 할 것이다. 자동적 제어는 반응의 켄칭, 온도의 감소, 임의의 시약 공급의 정지(halting), 및 검출기 흐름을 순수 용매로 되돌림을 포함할 것이다. 본원 발명자의 실험실은 장치 제어, 컴퓨터 프로그래밍 및 이러한 목적을 위한 그래픽 사용자 인터페이스 개발을 위한 다양한 자원을 갖추고 있다.
이러한 전략은 리빙 다중블록 공중합까지 확대될 것이다. 공중합체의 제 2 블록은 전환 설정점에 도달시 자동적으로 시작될 것이며, 그 결과, 신호가 제 2 단량체의 흐름을 시작시키고 임의의 다른 필요 조건을 변화시킬 것이다; 예를 들어, 여분의 개시제, RAFT제, 용매 등. 이러한 과정은 다중-블록에까지 확대될 수 있다.
ACOMP 데이터는 언제 제 2 블록이 적절히 제 1까지 중합되는지 또는 거의 동종중합하는지 구별할 수 있다. 예를 들어 도 17(Alb, Reed, 예비 결과)에서, 실험적 및 이론상(회색 곡선) 광 산란 신호가 비교된다.
MMA 제 1 블록은 전달 또는 종결 측면 반응 없이, 리빙 예측을 따르며, 제 2 BA 블록은 성공적이며 이는 실제 이블록(diblock)에 대한 예측을 따른다. 하기 회색 선은 pMMA 블록에 첨가되지 않은 경우, BA 동종중합에 의해 무엇이 획득되었는지를 나타낸다.
B. 중합체 합성 동안 자극 반응성의 모니터 및 제어 진화
자극 반응성의 진화는 중합체가 이들의 합성 동안 진화하기 때문에, Mw, 조성물, 및 다른 특성(예를 들어, 고분자전해질 ξ, 중합체 분지, 가교, '클릭'반응 등)의 계속적인 변화에 비해서 모니터될 수 있다는 사실이 본원에서 제안된다. 이러한 접근은 자극 반응성이 등가의 최종 생성물의 연속체에 대해 평가되도록 가능케 할 것이다. 상기 제안된 새로운 2번째 생성 ACOMP 구성은 바람직하게는 Mw, 공중합체 전환 등을 측정하기 위해 기본 검출기 트레인을 여전히 포함할 것이나, 고성능 다중-검출기가 첨가되어 자극 반응성 효과를 규명할 것이다.
이러한 작업은 자극 반응성의 단일 유형, 하부 임계 공용 온도(Lower Critical Solution Temperature, LCST)에 초점을 맞춘 제안된 방법을 개발할 것이다. 그 다음 기본 물리적 및 많은 인자 제어 폴리메릭 LCST를 조사하는데 강력하게 이용될 것이다.
성공할 경우, 이 방법은 자극 반응성 중합체의 발견 및 개발을 가속화하도록 광범위한 영향을 보장한다. 이것은 광범위하게 적용가능하며 대부분의 반응에 적합할 것이다: 리빙, 포스트-중합 개질, 단계 성장, 자유 라디칼 사슬 성장, 그래프팅, 브랜칭, 생접합(bioconjugation) 등. 이것은 회분식, 반-회분식 및 연속적 반응에도 유용할 것이다. 얼마나 자극 반응성이 진화하는지 정량화함으로써, 중합체 특성이 목적하는 자극 반응성 임무를 수행하도록 최적화시키는 빠른 수단을 제공해야 한다. 일단, 합성 동안, 중합체가 목적하는 자극 반응성을 달성하는 때가 공지되면, 합성의 시점에서 정확하게 이러한 특성의 중합체가 그 다음 후속 실험 또는 제조에서의 최종 생성물로서 표적화될 수 있다.
상술하였듯이, 자극 반응성을 다양한 방법으로 나타낼 수 있다; 형태적 변화, 예컨대, 코일에서 구형(예를 들어, LCST) 및 나선에서 코일, 미셀성, 단일이거나 다분자(plurimolecular), 응집, 가역이거나 비가역, 특정 시약과 연관될 수 있는 능력 등. 중합체 자극 반응성, 예를 들어, 탁도, 형광성, 전도성, 표면 장력, 광 산란, 원편광 이색성, 및 복굴절101 ,153,154, 155을 관찰하기 위한 방법들은 존재하지만, 자극 반응성 및 중합체 특성, 예컨대, MWD 및 조성물을 동시에 측정하는, 본 발명자의 인식을 위한, 합성 중 방법은 존재하지 않는다.
이러한 작업에 초점을 맞추어, 고성능 광 산란 검출기는 다중, 동시성 측정을 이루는 시스템에 결합될 것이다. SMSLS,156 ,157 본 발명자에 의해 개발된 상대적으로 저렴한 산란 장치의 유연한 부류가 이러한 목적에 이상적으로 적합하며 그에 알맞게 개발될 것이다. SMSLS 셀은 자체적으로 제작될 수 있다. 상이한 연속에 각각의 유동 셀을 홀딩하고, 온도를 증가시키는 것은 SMSLS 유동 셀이 존재하기 때문에, 많은 Mw 및 중합체의 조성물에 대한 LCST의 측정을 가능케 할 것이다. 광 산란은 LCST가 높게 희석된 샘플 스트림에서 즉각 검출가능하도록 매우 소량의 응집에도 아주 민감하다.
또 다른 접근에서, 합성 동안 진화하는 중합체의 LCST에 상이한 용매가 미치는 영향은, 다중 용매 저장소로부터 다중-해드 연동 펌프 드로잉을 이용하여 개별 혼합 챔버에서 희석하면서, 반응기로부터 다중, 작은 추출 흐름을 위한 다중-해드 연동 펌프를 이용하여 동시에 테스트될 것이다. 현재 동일한 온도에 홀딩된, SMSLS 유동 셀은 그 후 각각의 상이한 용매가 LCST에 미치는 영향을 탐지할 것이다. 예를 들어, IS가 NIPAM LCST에 미치는 영향이 잘 알려져 있다.101 더욱 복잡한 경우, NIPAM-플랫폼 공중합체 및 공-고분자전해질, 용매 영향은 더욱 강해질 것이다.
방법을 개발하고 근원적 중합체 물리학을 연구하기 위한 특정 실험
LCST를 지닌 중합체는 우선 상기 방법을 개발하기 위해 이용될 것이다. NIPAM의 LCST는 약 32℃이다. 상이한 기술이 사용되어 LCST158 ,159 및 다른 자극 반응성; pH, IS, UV, 등을 지닌 중합체를 생성시킨다.160,161
자유 라디칼 동종중합 하에서 NIPAM을 이용한 방법의 실행 가능성을 증명한 후, RAFT 중합 하에서 저분자량 중합체에 대한 LCST 의존성을 정량화할 것이다. LCST는 최대 상당히 낮은 값(DP~102와 비슷함)으로 중합(DP)의 중합체 정도에만 의존한다. RAFT는 DP의 제어된, 선형 증가(예를 들어, 도 11)를 가능케 하므로, 상기 방법이 낮은, 연속적으로 변하는 DP에 대한 LCST 의존성을 면밀하게 테스트하게 한다.
다음으로, 공-고분자전해질 LCST 연구는 흥미로운 새로운 특성 및 물리학을 제공할 것이다. 본 발명자가 작업하는 현재 프로젝트는 합성 중에 완전한 고분자 전해질 특성화를 위해 개발된 도구를 가지며 이는 ξ 분포를 포함한다. 상기 제어시 제안된 부분은 광범위하게 상이한 조성물 및 합성 중 특성 경로를 생성하기 위해 조성 동향을 예측적으로 이용하는 것을 가능케 할 것이다. 상기 부분에서 VB(하전됨) 및 NIPAM(중성)을 위한 제어 패러다임을 결정하여, 거대 조성 동향 및 LCST 상의 ξ 분포 둘 모두의 영향을 탐구할 수 있다. VB의 분획 증가는 더 높은 공-고분자 전해질 용해도에 의해 LCST를 증가시킬 것이다. 추가적으로, 용매 이온성 IS의 감소는, 부피에서 배제된, 증가된 사슬간 정전에 의해 이와 유사하게 LCST를 증가시킬 것이다. LCST vs ξ 분포 및 IS의 양상은 거의 탐구되지 않은 분야이지만, 근원적 LCST 물리학 및 표적화된 합성을 통해 어떻게 LCST가 조작될 수 있는지 더 좋은 이해를 가능케 할 것이다.
RAFT와 더불어 상기 기술된 예측적 및 자동화된 종료점 제어 방법의 이점이 본원에서 개발되어, 블록 및 LCST를 지닌 구배 공중합체, 예컨대, 다른 아크릴아미드 유도체(예를 들어, N,N'-디메틸아크릴아미드, DMA)를 지닌 NIPAM 둘 모두를 합성할 것이다.162 목표는 중합체 구조 및 상대 블록 및 구배 조성물의 변화가 LCST에 어떻게 영향을 미치는지 더 잘 이해하는 것이다. 선택적 용매가 공중합체에서 두가지 종의 양태를 구별하는데 이용될 수 있다.
NIPAM가 어떻게 이 프로젝트의 다양한 부분과 서로 관련되는지에 대한 개념적 흐름도
파트
번호 설명
1 중합 반응기
2 선택적 반응기 프로브
3 ACOMP 프론트 엔드
4 용매 저장소
5 ACOMP 검출기 트레인
6 마이크로컴퓨터 제어
7 임의적 자동-SEC
8 폐기물 용기
9 요망되는 희석/조절
10 다중 검출 모듈
11 다중 검출 모듈
12 다중-헤드 연동식 펌프
13 혼합 'Ts'
14 다중 검출 모듈
15 제 2 연동식 펌프
16 희석액 저장소
101 재킷형(Jacketed) 중합 반응기
102 반응기 전도성 센서
103 ACOMP 프론트 엔드
104 용매 저장소
105 ACOMP 검출기 트레인
106 마이크로컴퓨터 제어
107 자동-SEC
108 폐기물 용기
110 정적 광 산란 셀
본원 및 상세한 설명에서 사용된 약어가 하기에 나열되어 있다:
약어 설명
A/D 아날로그에서 디지털
ACM 자동적 연속적 혼합
ACOMP 중합 반응의 자동 연속 온라인 모니터
ATRP 원자 이동 라디칼 중합
BA 부틸 아크릴레이트
BIC 브룩하벤 인스트루먼트사(Brookhaven Instruments Corp.)
CCD 전하 결합 소자
CRP 제어된 라디칼 공중합
CSIRO 오스트레일리아 연구 센터
CTA 사슬 전달제
DLS 동적 광 산란
DMA N,N'-디메틸아크릴아미드
DP 중합도
DSC 시차 주사 열량계
FTIR 퓨리에 변환 적외선 분광법
GPC 겔 투과 크로마토그래피
GUI 그래픽 사용자 인터베이스
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IS 이온 강도
LCST 하부 임계 용액 온도
LPMC 저압 혼합 챔버
MA 메틸 아크릴레이트
MALDI 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화
MALS 다중각 광 산란
MMA 메틸 메타크릴레이트
MWD 분자량 분포
NIPAM n-이소프로필 아크릴아미드
NMP 니트록시드 매개 중합
NMR 핵자기 공명
PolyRMC 고분자 반응 모니터 및 특성화를 위한 튜레인 센터
RAFT 가역적 첨가 단편화 사슬 이동
RI 굴절률
ROMP 개환 복분해 중합
RR 반응성 비율
SEC 크기 배제 크로마토그래피
SG-ACOMP 제 2 세대 ACOMP
SMSLS 동시적 다중 샘플 광 산란
THF 테트라히드로퓨란
UV/Vis 자외선/가시광선 흡수
VB 비닐 벤젠 설폰산 Na+ 형태
본원에 개시된 모든 측정은 다르게 지칭되지 않는 한, 지구상의 해수면에서의, 표준 온도 및 압력에서 측정된다. 인간에게서 이용되도록 의도되거나 사용된 모든 물질은 다르게 지칭되지 않는 한, 생체친화적이다.
전술한 구체예는 단순한 예시로서 제시되며; 본원 발명의 범위는 단지 하기 청구항에 의해 제한되는 것이다.
Claims (29)
- (a) 중합체를 합성하기 위한 반응기;
(b) 둘 이상의 검출기로서, 각각 중합체의 특성을 검출하며, 각 검출기가 동일한 종류의 검출기이고, 각 검출기가 상이한 조건에서 중합체의 동일한 특성을 검출하는, 검출기; 및
(c) 둘 이상의 검출기 중 하나 이상의 검출기로의 전달을 위해 반응기로부터 중합체를 포함하는 샘플을 추출하는 추출 단계를 포함하는 부품(component)을 포함하는, 중합체의 합성을 모니터링하는 장치. - 제 1 항에 있어서, 부품이, 추출 후에 샘플을 희석시키는 희석 단계를 추가로 포함하는, 모니터링 장치.
- 제 1 항에 있어서, 부품이, 추출 후에 샘플을 컨디셔닝하는 컨디셔닝 단계를 추가로 포함하는, 모니터링 장치.
- 제 3 항에 있어서, 컨디셔닝 단계가 추출 및 희석 후에 샘플을 컨디셔닝하는, 모니터링 장치.
- 제 1 항에 있어서, 크로마토그래픽 분리기를 추가로 포함하는, 모니터링 장치.
- 제 5 항에 있어서, 크로마토그래픽 분리기는 둘 이상의 검출기 중 적어도 하나의 검출기 후에 위치하는, 모니터링 장치.
- 제 6 항에 있어서, 크로마토그래픽 분리기는 둘 이상의 검출기의 각각의 후에 위치하는, 모니터링 장치.
- 제 1 항에 있어서, 둘 이상의 검출기는 서로 간에 연속적인(serial), 모니터링 장치.
- 제 1 항에 있어서, 둘 이상의 검출기는 서로 간에 평행한(parallel), 모니터링 장치.
- 제 1 항에 있어서, 셋 이상의 검출기를 포함하는, 모니터링 장치.
- 제 10 항에 있어서, 각 검출기는 동일한 종류의 검출기이며, 각 검출기는 상이한 조건에서 중합체의 동일한 특성을 검출하는, 모니터링 장치.
- 제 10 항에 있어서, 적어도 하나의 검출기는 중합체의 다른 특성을 검출하는, 모니터링 장치.
- 제 10 항에 있어서, 검출기들 중 두 개는 서로 간에 연속적이거나, 검출기들 중 두 개는 서로 간에 평행한, 모니터링 장치.
- 제 1 항에 있어서, 둘 이상의 검출기 각각이 검출하는 중합체의 특성이, 광 산란, 자외선/가시광선 흡수, 굴절률 측정, 점도 측정, 전도율, pH, 편광 분석, 혼탁도, 형광성, 원편광 이색성 및 복굴절로 이루어진 군으로부터 선택되는, 모니터링 장치.
- 제 1 항에 있어서, 각각의 조건은, 온도, 이온 강도, pH, 용액 조성(composition) 및 복사선으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 모니터링 장치.
- 제 15 항에 있어서, 용액 조성은 염, 염료, 소분자, 안료, 나노입자, 계면활성제 및 제 2 중합체 중 하나 이상을 포함하는, 모니터링 장치.
- (a) 반응 파라미터의 제 1 세트 하에 반응기 내에서 중합체를 합성하는 단계;
(b) 합성 동안 반응기로부터 중합체의 샘플을 추출하는 단계;
(c) 둘 이상의 검출기를 통해 샘플을 유동시키는 단계;
(d) 2 이상의 신호를 생성하기 위해 둘 이상의 검출기 각각에서 중합체의 특성을 검출하는 단계로서, 각 검출기는 동일한 종류의 검출기이고, 각 검출기는 상이한 조건에서 동일한 중합체 특성을 검출하는 단계; 및
(e) 각 조건에서 중합체의 특성을 측정하기 위해 신호를 분석하는 단계를 포함하는, 중합체의 중합을 모니터링하는 방법. - 제 17 항에 있어서, 샘플은 둘 이상의 검출기를 통해 연속적으로 유동하는, 모니터링 방법.
- 제 17 항에 있어서, 유동시키는 단계 전에, 샘플을 제 1 부분 및 제 2 부분으로 분리시키는 단계를 추가로 포함하며, 상기 제 1 부분은 둘 이상의 검출기 중 제 1 검출기를 통해 유동하고, 제 2 부분은 둘 이상의 검출기 중 제 2 검출기를 통해 유동하며, 제 1 검출기 및 제 2 검출기는 평행한, 모니터링 방법.
- 제 17 항에 있어서, 각 검출기로부터의 신호의 분석에 기초하여, 반응 파라미터의 제 1 세트를 반응 파라미터의 제 2 세트로 변경하는 단계; 및 반응 파라미터의 제 2 세트 하에 반응기 내에서 중합체를 합성하는 단계를 추가로 포함하는, 모니터링 방법.
- 제 17 항에 있어서, 둘 이상의 검출기를 통해 샘플을 유동시키기 전에, 샘플을 희석시키는 단계; 샘플을 컨디셔닝하는 단계; 또는 샘플을 희석시키고 컨디셔닝하는 단계를 추가로 포함하는, 모니터링 방법.
- 제 17 항에 있어서, 검출하는 단계 후에, 샘플을 크로마토그래픽 분리기로 처리하는 단계를 추가로 포함하는, 모니터링 방법.
- 제 17 항에 있어서, 셋 이상의 검출기를 통해 샘플을 유동시키는 단계를 추가로 포함하는, 모니터링 방법.
- 제 23 항에 있어서, 각 검출기는 동일한 종류의 검출기이고, 각 검출기는 상이한 조건에서 중합체의 동일한 특성을 검출하는, 모니터링 방법.
- 제 23 항에 있어서, 적어도 하나의 검출기는 중합체의 다른 특성을 검출하는, 모니터링 방법.
- 제 17 항에 있어서, 둘 이상의 검출기 각각이 검출하는 중합체의 특성은, 광 산란, 자외선/가시광선 흡수, 굴절귤 측정, 점도 측정, 전도율, pH, 편광 분석, 혼탁도, 형광성, 원편광 이색성 및 복굴절로 이루어진 군으로부터 선택되는, 모니터링 방법.
- 제 17 항에 있어서, 각각의 조건은 온도, 이온 강도, pH, 용액 조성 및 복사선으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 모니터링 방법.
- 제 27 항에 있어서, 용액 조성은 염, 염료, 소분자, 안료, 나노입자, 계면활성제 및 제 2 중합체 중 하나 이상을 포함하는, 모니터링 방법.
- (a) 반응 파라미터의 제 1 세트 하에 반응기 내에서 중합체를 합성하는 단계;
(b) 합성 동안 반응기로부터 중합체의 샘플을 추출하는 단계;
(c) 둘 이상의 검출기를 통해 샘플을 유동시키는 단계;
(d) 2 이상의 신호를 생성하기 위해 둘 이상의 검출기 각각에서 중합체의 특성을 검출하는 단계로서, 각 검출기는 동일한 종류의 검출기이고, 각 검출기는 상이한 조건에서 동일한 중합체 특성을 검출하는 단계;
(e) 각 조건에서 중합체 특성을 측정하기 위해 2 이상의 신호를 분석하는 단계;
(f) 각 검출기로부터의 신호의 분석에 기초하여, 반응 파라미터의 제 1 세트를 반응 파라미터의 제 2 세트로 변경하는 단계; 및
(g) 반응 파라미터의 제 2 세트 하에 반응기 내에서 중합체를 합성하는 단계를 포함하는, 중합체의 특성을 제어하는 방법.
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