JP2011521919A - Jnkシグナル伝達経路の細胞透過性のペプチド性阻害剤の、慢性または非慢性の炎症性消化器疾患の治療のための、使用 - Google Patents
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Abstract
Description
好ましくは、本明細書において用いられるJNK阻害剤配列は、全部で、150個よりも短い長さのアミノ酸残基、好ましくは、5〜150個の範囲の長さのアミノ酸残基、より好ましくは10〜100個の範囲のアミノ酸残基、さらにより好ましくは10〜75個の範囲の長さのアミノ酸残基、および最も好ましくは10〜50個の範囲の長さのアミノ酸残基、例えば、10〜30、10〜20、または、10〜15個の長さのアミノ酸残基を含む。
好ましくは、同じグループに分類され、典型的には、保存的アミノ酸置換によって交換可能である類似アミノ酸残基を、表2に規定する。
(i)放射性ラベル、すなわち、放射性リン酸化、または硫黄、水素、炭素、窒素などによる放射性ラベル、
(ii)着色された色素(例えば、ジゴキシゲニン(digoxygenin)など)、
(iii)蛍光基(例えば、フルオレセインなど)、
(iv)化学発光基、
(v)固相上の固定化のための基(例えば、Hisタグ、ビオチン、strepタグ、flagタグ、抗体、抗原など)、および、
(vi)上記(i)〜(v)に記載したラベルのうちの2つ以上のラベルの組み合わせ。
好ましくは、本明細書において使用されるキメラペプチドの第1のドメイン内に含まれる、このようなトラフィッキング配列の修飾は、安定性が増大された、または低減されたトラフィッキング配列を導く。
具体的な一実施形態によれば、本明細書において使用されるキメラペプチドは、ジェネリックL−TAT−IBペプチドNH2−Xn b−RKKRRQRRR−Xn b−Xn a−RPTTLXLXXXXXXXQD−Xn b−COOH(L−TAT−IB(ジェネリック)(s))[配列番号10]に記載のL−アミノ酸キメラペプチドを含むか、またはこれから構成されている。
さらに、本明細書において規定される発現ベクターは、増幅マーカーを含んでいてよい。この増幅マーカーは、例えば、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)、多剤耐性遺伝子(MDR)、オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)、およびN−(ホスホンアセチル)−L−アスパラギン酸塩耐性(CAD)から成る群から選択され得る。
従って、この投与量の範囲は、好ましくは、約1pmol/kg〜約1mmol/kg、約10pmol/kg〜約0.1mmol/kg、約10pmol/kg〜約0.01mmol/kg、約50pmol/kg〜約1μmol/kg、約100pmol/kg〜約500nmol/kg、約200pmol/kg〜約300nmol/kg、約300pmol/kg〜約100nmol/kg、約500pmol/kg〜約50nmol/kg、約750pmol/kg〜約30nmol/kg、約250pmol/kg〜約5nmol/kg、約1nmol/kg〜約10nmol/kg、またはこれらの値のうちの任意の2つの値の組み合わせであってよい。
実施例1:JNK阻害剤配列の同定
JNKとの効果的な相互作用のために重要なアミノ酸配列を、公知のJNK結合ドメインJBD間の配列アラインメントによって同定した。IB1[配列番号13]、IB2[配列番号14]、c−Jun[配列番号15]、およびATF2[配列番号16]のJBD間の配列を比較することにより、低度に保存された8つのアミノ酸配列(図1A)を規定した。JNKを結合させることにおいて、IB1およびIB2のJBDが、c−JunまたはATF2のJBDよりも約100倍効果的であるため(Dickens et al. Science 277: 693 (1997))、最大の結合を与えるためには、当然、IB1とIB2との間に保存された残基が重要であることは間違いない。IB1のJBDとIB2のJBDとの間の比較により、これら2つの配列間で高度に保存された、2つのブロックの、7つおよび3つのアミノ酸を規定した。
配列番号9に記載のJNK阻害剤融合蛋白質を、配列番号1のC−末端に共有結合にて連結することによって、HIV−TAT4g57に由来する配列番号5に記載のN−末端10アミノ酸ロング担体ペプチドに対して、2つのプロリン残基から成るリンカーを介して合成した(Vives et al., J Biol. Chem. 272: 16010 (1997))。このリンカーは、最大のたわみ性を可能にして、望ましくない2次的構造変化を回避するために用いたものである。この基本構造を調製して、L−IB1(s)(配列番号1)およびL−TAT[配列番号5]をそれぞれ指定した。
IB1(s)の19aaロングJBD配列が、JNK生物活性に与える影響を調査した。この19aa配列を、N−末端で、緑色蛍光蛋白質(GFP JBD19構成)に結合させ、この構成がIL1によって誘発された膵臓ベータ−細胞アポトーシスに与える効果を評価した。この形態のアポトーシスは、JBD1-280でトランスフェクションすることによって阻止されることが既に示されているが、ERK1/2またはp38の特異的阻害剤は、これを、保護しなかった(Ammendrup et al., supraを参照)。
TATおよびTAT−IB1(s)ペプチド(「TAT−IBペプチド」)のL−およびD−鏡像異性体の、細胞の中に侵入する能力を評価した。フルオレセインに接合されたグリシン残基のN−末端を付加することによって、L−TAT、D−TAT、L−TAT−IB1(s)、およびD−TAT−IB1(s)ペプチド[それぞれ、配列番号5、6、9、および12]を標識化した。
ペプチドが、これらの標的転写因子のJNK−媒介性リン酸化に与える影響を、インビトロで調査した。活性化されていない、組み換えJNK1、JNK2、およびJNK3を、転写および翻訳ウサギ網赤血球溶解物キット(TRANSCRIPTION AND TRANSLATION rabbit reticulocyte lysate kit)(Promega)を用いて産生し、c−Jun、ATF2、およびElk1の固相キナーゼアッセイにおいて、単独、または、グルタチオン−S−転移酵素(GST)に融合させて、基質として用いた。
本明細書において規定されたL−TATまたはL−TAT−IB1(s)ペプチドが、ストレス刺激によって活性化されたJNKに与える影響を、UV−光が照射されたHeLa細胞またはIL−1処理されたPTC細胞からJNKをプルダウンするGST−Junを用いて、評価した。
本明細書において規定された細胞透過性ペプチドが、JNKシグナル伝達をインビボで阻止するかどうかを判定するために、我々は、異種のGAL4システムを用いた。上述の通りに培養されたHeLa細胞を、5xGAL−LUCレポーターベクターと、GAL−Jun発現構造(Stratagene)とで同時にトランスフェクトした。
本発明のペプチドは、逆合成され、自然な蛋白質分解を妨げる全てのDアミノ酸ペプチド(すなわち全てのDレトロ−インベルソペプチド)であってよい。本発明の全ての−Dレトロ−インベルソペプチドは、ネイティブペプチドに似た機能的特性を有するペプチドを提供することになる。ここで、アミノ酸成分の側鎖は、ネイティブペプチドアラインメントに対応しているが、プロテアーゼ耐性の基幹を保持している。
ペプチドへテロ結合体(上述のキメラ配列を参照)を含むD−TAT−IB(s)レトロ−インベルソの、ネイティブL−アミノ酸類縁物質よりも長期の生物活性が示されている。これは、D−TAT−IB(s)ペプチドが、実施例5に示されるように、ネイティブプロテアーゼによる劣化から保護されているからである。
AP−1ダブル標識プローブ(5’−CGC TTG ATG AGT CAG CCG GAA−3’(配列番号101)を用いて、ゲルリターデイションアッセイを行った。5ng/mlのTNF−で1時間処理された、または処理されていないHeLa細胞の核が、示されているように、抽出された。
実験の前に、HepG2細胞を、1日当たり3’000細胞/ウェルで播種した。その後、濃度が増大されたインターロイキン−1[IL−1ベータ)]または腫瘍壊死因子[TNFアルファ)](a)を添加して、JNKを30分間活性化させた。細胞を、20mMのヘペス(Hepes)、0.5%のトゥイーン(Tween)(pH7.4)において溶解させ、アルファスクリーン(AlphaScreen)JNKを処理した。(b)10ng/mlのIL−1によって誘発され、384ウェル/プレート(n=96)においてJNK活性のために測定されたZ’。(c)化学的JNK阻害剤[staurosporinおよびSP600125]による内因性IL−1ベータ−誘発性JNK活性の阻害。(d)配列番号9に記載のペプチド性阻害剤L−TAT−IB1(s)[ここでは、L−JNKiと略されている)および配列番号11に記載のD−TAT−IB1(s)(ここではD−JNKiと略されている)およびJBD(L−JNKIに対応しているが、TAT配列を有さない)]の、IL−1に依存する、JNK活性に与える影響。全てのパネルは、3つの独立した実験(n=3)を示すものである。
原理:アルファスクリーンとは、マイクロプレートフォーマットの生体分子相互作用を検査するために用いられる非−放射性ビーズ−ベースの技術である。頭文字ALPHAは、Amplified Luminescence Proximity Homogenous Assay(化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ)を表す。
a)試験システム
i)種/血統:マウス/BALB/c
ii)源:Harlan Israel社
iii)性:雌
iv)動物の総数:n=150
v)年齢:若い成人、検査開始時の年齢は7週間
vi)体重:治療開始時の動物の重量変動は、平均重量の±20%を超過しない。
以下の表は、検査をした実験のグループを列挙したものである。
50%のエタノール中に溶解されたTNBSを投与することによって、大腸炎を誘発させた。
i)臨床的徴候
上述の実験の持続時間にわたって、注意深い臨床的実験を行い、記録した。観察には、例えば、皮膚の、毛の、目の、粘膜の外観変化、分泌物および排泄物(例えば下痢)の発生、並びに自律的活性を含む。歩行、姿勢、および処理への反応における変化、並びに、突飛な行動、震え、痙攣、睡眠状態、および昏睡状態の存在も、記録した。
動物の個体の体重を毎日測定した。
体重、便の粘度、および直腸ごとの出血を、全て、毎日記録し、疾患の重篤度数値のパラメータとした。
実験の最終日に、動物を安楽死させ、次の数値に従った肉眼的病理検査評価のために、結腸を取り除いた。
i)臨床的徴候
XG−102(配列番号11)による治療後の臨床的検査中には、異常は検出されなかった。
死亡の記録無し。
TNBSが、日1において、著しい体重減少を誘発した。XG−102(配列番号11)の投与は、体重減少を妨げるか、または症候を改善し、回復を支援した。
TNBSを注入されたビヒクルで処理された動物は、検査1日目に、最大数値に達し、検査5日目またはその後にのみ完全に回復した。スルファサラジン治療を行った結果、臨床的数値が低減した。任意の投与量、投与経路、または上記で規定されたような投与回数スケジュール(単回投与または日用量)を用いて投与されたXG−102(配列番号11)は、結果的に、一般的に用いられる参照薬剤スルファサラジンの場合に観察されるものと同等またはこれよりも良好な効果を有していた。
検査終了時の肉眼的分析により、TNBSを注入されたビヒクルで処理された動物が、結腸に沿って、浮腫および潰瘍を患っていたことが明らかになった。スルファサラジンは、肉眼的病理検査を完全に低減することにおいて有効であった。
結腸の長さに対する、疾患の誘発または治療の影響は、観察されなかった。
結腸の重量に対する、疾患の誘発または治療の影響は、観察されなかった。
生存中のデータに限定される、上述の実験の状態下で得られた上述の検出事項に鑑み、SCまたはPOで投与された、配列番号11に記載の典型的な配列XG−102は、疾患の回復を強化することにおいて、アクティブであった。
以下に、本発明に係る幾つかの好ましい各実施形態を列挙する。
Claims (25)
- 150個よりも短い長さのアミノ酸を含むJNK阻害剤配列の、被験体における慢性または非慢性の炎症性消化器疾患を治療するための薬剤組成物を調製するための、使用。
- 請求項1に記載のJNK阻害剤配列の使用であって、上記JNK阻害剤配列は、5〜150個、より好ましくは10〜100個、さらにより好ましくは10〜75個、および最も好ましくは10〜50個のアミノ酸残基の範囲を含む、使用。
- 請求項1または2に記載のJNK阻害剤配列の使用であって、上記JNK阻害剤配列は、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)に結合する、使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のJNK阻害剤配列の使用であって、上記JNK阻害剤配列は、上記JNK阻害剤配列が、JNKを発現する細胞内に存在するときに、JNKを標的とする、少なくとも1つの転写因子の活性化を阻害する、使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のJNK阻害剤配列の使用であって、上記JNKを標的とする転写因子は、c−Jun、ATF2、およびElklからなる群から選択される、使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のJNK阻害剤配列の使用であって、上記JNK阻害剤配列は、JNKを発現する細胞内に存在するときに、JNK効果を変更する、使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のJNK阻害剤配列の使用であって、上記JNK阻害剤配列は、L−アミノ酸、D−アミノ酸、または、上記L−アミノ酸と上記D−アミノ酸との組み合わせから構成されており、好ましくは、少なくとも1または2個、好ましくは少なくとも3、4、または5個、より好ましくは少なくとも6、7、8、または9個、およびさらにより好ましくは少なくとも10個またはそれ以上の、D−アミノ酸およびL−アミノ酸の少なくとも一方を含み、上記D−アミノ酸およびL−アミノ酸の少なくとも一方は、上記JNK阻害剤配列において、ブロック状、非ブロック状、または上記ブロック状と上記非ブロック状とが交互になった状態で、配置されている、使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用であって、上記JNK阻害剤配列は、配列番号102、配列番号103、配列番号104、または配列番号105に記載の配列のいずれかによって規定またはコードされた、ヒトまたはラットのIB1配列の断片、改変体、または、上記断片の改変体を含む、使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のJNK阻害剤配列の使用であって、上記阻害剤配列は、配列番号1〜4、13〜20、および33〜100に記載の少なくとも1つのアミノ酸配列、または、上記アミノ酸配列の断片、誘導体、若しくは改変体を含むか、またはこれから構成されている、使用。
- 共有結合によって連結された、少なくとも1つの第1のドメインおよび少なくとも1つの第2のドメインを含むキメラペプチドであって、上記第1のドメインは、トラフィッキング配列を含み、上記第2のドメインは、請求項1〜9のいずれか1項において規定されたJNK阻害剤配列を含む、キメラペプチドの、被験体における慢性または非慢性の炎症性消化器疾患を治療するための薬剤組成物を調製するための、使用。
- 請求項10に記載のキメラペプチドの使用であって、上記キメラペプチドは、L−アミノ酸、D−アミノ酸、または、上記L−アミノ酸と上記D−アミノ酸との組み合わせから構成され、好ましくは、少なくとも1または2個、好ましくは少なくとも3、4または5個、より好ましくは少なくとも6、7、8、または9個、およびさらにより好ましくは少なくとも10個またはそれ以上の、D−アミノ酸およびL−アミノ酸の少なくとも一方を含み、上記D−アミノ酸およびL−アミノ酸の少なくとも一方は、上記キメラペプチドにおいて、ブロック状、非ブロック状、または上記ブロック状と上記非ブロック状とが交互になった状態で配置されている、使用。
- 請求項10または11に記載のキメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、ヒト免疫不全ウイルスTATポリペプチドのアミノ酸配列を含む、使用。
- 請求項10〜12のいずれか1項に記載のキメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、配列番号5、6、7、8、21、または22のアミノ酸配列から構成されているか、または上記アミノ酸配列を含む、使用。
- 請求項10〜13のいずれか1項に記載のキメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、上記ペプチドの細胞への取り込みを増大させる、使用。
- 請求項10〜14のいずれか1項に記載のキメラペプチドの使用であって、上記トラフィッキング配列は、上記ペプチドの核局在化を導く、使用。
- 請求項10〜15のいずれか1項に記載のキメラペプチドの使用であって、上記キメラペプチドは、配列番号9〜12および配列番号23〜32のいずれかに記載のアミノ酸配列、または上記アミノ酸配列の断片、若しくは改変体から構成されているか、またはこれを含む、使用。
- 請求項10〜15のいずれか1項に記載のキメラペプチドの使用であって、上記キメラペプチドは、配列番号9または配列番号11のアミノ酸配列から構成されるか、または上記アミノ酸配列を含む、使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項において規定されたJNK阻害剤配列、または請求項10〜17のいずれか1項において規定されたキメラペプチドをコードする、単離された核酸の、被験体における慢性または非慢性の炎症性消化器疾患を治療するための薬剤組成物を調製するための、使用。
- 請求項18において規定された核酸を含むベクターの、被験体における慢性または非慢性の炎症性消化器疾患を治療するための薬剤組成物を調製するための、使用。
- 実施形態19において規定されたベクターを含む細胞の、被験体における慢性または非慢性の炎症性消化器疾患を治療するための薬剤組成物を調製するための、使用。
- 実施形態1〜9のいずれか1項に記載のJNK阻害剤配列に免疫特異的に結合する抗体、または、実施形態10〜17のいずれか1項に記載のキメラペプチドに免疫特異的に結合する抗体の、被験体における慢性または非慢性の炎症性消化器疾患を治療するための薬剤組成物を調製するための、使用。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の使用であって、上記薬剤組成物は、非経口経路(静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路を含む)、経腸経路(経口経路、直腸経路を含む)、局所経路(経鼻経路、鼻内経路を含む)、および、他の経路(表皮送達またはパッチ送達)から構成される群から選択された1つの投与経路によって投与される、使用。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用であって、上記非慢性または慢性の炎症性疾患は、食道、胃、十二指腸の第1の部分、第2の部分、および第3の部分、空腸、回腸、回盲部の複合体、上行結腸、横行結腸および下行結腸S状結腸および直腸の大腸、慢性炎症性消化器疾患から選択される胃腸管の疾患であって、潰瘍性大腸炎、クローン病、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、激症大腸炎、化学的大腸炎、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、潰瘍性大腸炎、および非定型大腸炎から選択される大腸炎を含む、結腸の炎症によって特徴付けられる、使用。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用であって、上記JNK阻害剤配列および/または上記キメラペプチドの投与量(kg体重当たり)は、10mmol/kgまで、好ましくは1mmol/kgまで、より好ましくは100μmol/kgまで、さらにより好ましくは10μmol/kgまで、さらにより好ましくは1μmol/kgまで、さらにより好ましくは100nmol/kgまで、最も好ましくは50nmol/kgまでの範囲内である、使用。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の使用であって、上記JNK阻害剤配列および/または上記キメラペプチドの投与量は、約1pmol/kg〜約1mmol/kg、約10pmol/kg〜約0.1mmol/kg、約10pmol/kg〜約0.01mmol/kg、約50pmol/kg〜約1μmol/kg、約100pmol/kg〜約500nmol/kg、約200pmol/kg〜約300nmol/kg、約300pmol/kg〜約100nmol/kg、約500pmol/kg〜約50nmol/kg、約750pmol/kg〜約30nmol/kg、約250pmol/kg〜約5nmol/kg、約1nmol/kg〜約10nmol/kg、またはこれらの値のうちの任意の2つの値の組み合わせである、使用。
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