JP2011519586A - 生体再吸収性材料 - Google Patents

Abstract

本発明は最初の局面では、非多孔質中空体および充填材を有する要素であって、その非多孔質中空体は生体再吸収性マグネシウムおよび／または生体再吸収性マグネシウム合金から形成され、その充填材は生体複合材料を有し、この生体複合材料は少なくとも一つの生体適合性ポリマー成分Ａならびに少なくとも一つのセラミック成分Ｂを含むことを特徴とする要素に関する。本発明は更なる局面では、特に整形外科的適用に相応しい前記要素の製造方法に関する。
【選択図】 図１

Description

本発明は最初の局面では、非多孔質中空体および充填材を有する要素であって、非多孔質中空体は生体再吸収性マグネシウムおよび／または生体再吸収性マグネシウム合金から形成され、充填材は生体複合材料を有し、生体複合材料は少なくとも一つの生体適合性ポリマー成分および一つのセラミック成分を含む要素に関する。本発明は更なる局面では、特に整形外科的適用に相応しい前記要素を製造するための方法に関する。

例えば整形外科領域においてインプラント類として使用される要素類には、更なる用途が見出されている。その際に一方で、生体再吸収性材料群からなる要素類、非再吸収性材料群からなる要素類またはその組み合わせが、適用分野に応じて使用される。

特に生体再吸収性インプラント類または部分的生体再吸収性インプラント類は、整形外科での使用が増している。これらの生体再吸収性材料群は、ヒトの体内で腐蝕するか又は分解され、ほぼ跡形もなく溶解することを特徴とする。

前述のような医療用インプラント類は、多様な形状のものが知られている。それらは、骨の固定用要素類、例えば、様々な板状、螺旋状もしくは小釘状の要素類であっても、外科用縫合材料であっても、各種の外科用網もしくは箔であっても、または人口装具類であってもよい。

マグネシウムおよびマグネシウム合金を生体再吸収性材料群として適用するという着想は、かなり前から知られている。例えばマグネシウムおよびマグネシウム合金からなる外科的縫合材料はＤＥ６７６０５９、ＤＥ６６５８３６およびＤＥ６８８６１６の各明細書に記載された。ただし、それらに記載されたマグネシウムおよびマグネシウム合金製の縫合材料群には、気体の発生および不均一な腐蝕攻撃といった点で大きな短所もある。

ＥＰ１３９５２９７明細書においても、ヒトまたは動物の体内で分解するマグネシウム合金からなる、体内型医療用インプラント類が記載されている。特にマグネシウム含有の吸収性材料は、そういったインプラント類に相応しいと考えられる。ただし、このようなマグネシウムを基材とするインプラント類は、体内での使用に際して短所もある。これらの短所としては、単位時間当たり比較的大量の気体産生、特に水素の産生が挙げられる。従って生体内に気体の空洞が生じ、それらの材料自体が不均一に分解される。

インプラントとして使用される材料群は一方で、生物の体内において拒絶または炎症反応が全く生じないか又は材料が組織もしくは全身の治癒に対して悪影響を及ぼさない程度に、不活性でなければならない。それらのインプラント材料群は他方で、高い耐久性などの様々な機械的要件を満たさなければならない。特に、例えば骨小釘または骨髄内釘として骨への使用に際してインプラントは一方で、骨を充分に固定させるために大きな剛性を有する必要がある。しかしインプラントは他方で、負荷に際しての骨折を防止するため充分な柔軟性を示す必要がある。言い換えれば脆すぎてはいけないのである。

長期にわたって継続的に負荷がかかる場合、前記材料はその形状を失わないほど充分な可撓性、延性がなければならない。

現在、再吸収性インプラント類に適する要素類は、様々な再吸収性の機能性物質群から製造されている。そこで生体再吸収性ポリマー類が、生体再吸収性インプラント類へ適用されている。これらのポリマー類は優れた生体適合性を有すが、わずかな機械的耐久性および硬さしか持たないので、骨置換材料としての使用は限定的である。大きな機械的負荷がかかる部位にこれらのポリマー類を移植することはできないだろう。

また、セラミック製インプラント類も提案されてきた。セラミックは一般に大きな硬さを有する。当然、セラミックのほとんどは脆くて壊れやすい。特に、この壊れやすさが様々な問題につながるが、組織中で断片の移動を抑制することができないので合併症を生じかねない。その上、セラミック製インプラントの溶解は一層緩やかに進行する。天然の骨が再形成されるまでに何年もかかることがある。

前記の両材料、生体再吸収性ポリマーとセラミック製インプラントとを混合すると、インプラント材料群としても使用される、いわゆる複合材料群が得られる。ＥＰ２８９５６２明細書には、バイオセラミック部分および生体再吸収性のポリマー部分からなる、整形外科的適用に相応しい生体複合材料群が記載されている。ただし、このような材料群は特に、前記領域において骨小釘、特に骨髄内釘のような骨置換材料群としてインプラント類に関する機械的要件が充分ではない。

このような適用における更なる可能性として、生体再吸収性材料群からなる金属インプラントが提供された。ここでは特に、マグネシウムからなる生体再吸収性の金属インプラント類が挙げられる。マグネシウム含有インプラント類の更なる長所は、マグネシウムによる骨成長の刺激にある。そのような金属インプラント類は例えば、ＥＰ１３３８２９３またはＥＰ１３９５２９７明細書に記載されている。インプラント類の本質的な短所は、骨内での腐蝕に際して生じる水素であり、この問題を解決するためにマグネシウム含量を少なくすることが熟慮された。例えば、マグネシウムスポンジを使用することが提案された。ここでは当然、表面積が大きくなるために加速度的腐蝕が生じるので、その硬さは保証されない。スポンジまたは他のオープンセル型もしくは多孔質構造の更なる短所は、同時に水素の遊離が高まることである。従って例えば、後から公開された出願ＷＯ２００８／０６４６７２Ａ２に記載され、オープンセル型金属構造を有するようなインプラントもまた不適切である。

本発明は、前述した短所を回避してヒトまたは動物の体内で使用可能であり、生体内での副作用を全く若しくはわずかしか起こさずに分解可能な要素、特に医療用インプラント、器具または助剤であって、特にインプラントの適用に際してかかる機械的負荷に耐える要素を提供するという課題に基づいている。

記載なし 記載なし

発明の記述
前記の課題は、非多孔質の、特に非オープンセル型中空体、および充填材を有する本発明の要素によって解決される。その際、中空体は生体再吸収性マグネシウムおよび／または生体再吸収性マグネシウム合金から形成され、充填材は生体適合性材料を有し、生体適合性材料は少なくとも一つの生体適合性ポリマー成分およびセラミック成分を含むことを特徴とする。更には、本発明の要素類を製造し得る方法が提供される。

本発明は最初の局面では、中空体および充填材を有する要素であって、中空体は生体再吸収性マグネシウムおよび／または生体再吸収性マグネシウム合金から形成され、充填材は生体適合性材料を有し、生体適合性材料が少なくとも一つの生体適合性ポリマー成分ならびに少なくとも一つのセラミック成分を含む要素に関する。

部材とも称される本発明の要素は、好ましくは非多孔質中空体および生体適合性材料からなる。本発明の要素は、好ましくはインプラント、器具または助剤であり、特に骨小釘または骨髄内釘のようなインプラントである。

特にインプラント、なかでも骨置換材料として相応しい要素は生体再吸収性があり、例えば骨小釘または骨髄内釘などの骨置換材料として使用されるべく、個々の成分の優れた機械的特性とそれらの生体再吸収能とを兼ね備えている。マグネシウムおよび／またはマグネシウム合金から形成された中空体は、生体再吸収性、被膜性、分解性のマグネシウムおよび／またはマグネシウム合金である。その際に好ましい実施態様では、中空体はマグネシウム合金から形成されている。ここで中空体とは、マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる、非多孔質および特に非オープンセル型中空体である。マグネシウムまたはマグネシウム合金が非多孔質であることにより、表面積が小さくなるので水素の遊離が減少する。同時に中空体の厚さは、その安定性へ著しい影響を与えずに低下させることができる。中空体は、少なくとも一つの面が開いた中空体であってもよい。好ましくは、生体適合性材料を含む中空体は閉じたものである
好ましくは、マグネシウム含量が５０重量％、例えば６０重量％、７０重量％、８０重量％および特に好ましくは９０重量％を超えるマグネシウム合金からなる非多孔質中空体である。好適な合金類は、例えばＬＡＮｄ４４２（リチウム、アルミニウム、ネオジウム：それぞれ４重量％、４重量％、２重量％）またはＺＭ２１（亜鉛、マンガン：それぞれ２重量％、１重量％）である。

充填材を囲み、非多孔質中空体を形成し、塗布可能な前記マグネシウムおよび／またはマグネシウム合金は幾つかの課題を満たす。優れた機械的特性のために、インプラントの形状にある要素は容易に移植することができる。従ってこれらのインプラントは、強い機械的負荷のかかる部位にも使用することができよう。マグネシウムの存在は、インプラント部位での骨新生を更に促進する。マグネシウムは、周囲の骨に対するインプラントの急速な融合をもたらす。インプラント部位における新しい骨の急速な成長は、骨の治癒および急速な耐久性の再獲得に重要な点である。

好ましい実施態様において中空体は、組織に面する外側においてコーティングされている。

このコーディングは、特に骨代替物および／または薬理学的有効成分を含有していてもよい。それらは、例えば自ら分解する要素のところで骨の成長を促進する多能性細胞、骨髄細胞または骨片を意味する。

特に好ましくは中空体は少なくとも一部、骨の成長を促進する成長因子がコーティングされている。また、中空体は少なくとも一部、組織再生を改善する作用物質がコーティングされている。

更に好ましい実施態様において、中空体は、骨成長が更に促進されるように、粗い表面で覆われている。

本発明要素の充填材は生体適合性材料を含む。この生体適合性材料は、少なくとも一つの生体適合性ポリマー成分および少なくとも一つのセラミック成分から構成されている。

前記充填材は、中空体の機械的耐久性を高め、特に中空体の剛性および強度、ならびに延性を改善させる。同時に、マグネシウムまたはマグネシウム合金の腐蝕に際して生じる過剰な水素発生の危険性が減少する。本発明に基づく要素の分解により、その機械的特性を本質的に損なわずに要素中のマグネシウム含有量を少なくすることができる。充填材として多種類の材料が可能である。一般に充填剤としては、生体適合性の、緊密な又は多孔質の複合作用物質、骨セメントおよび機能性材料群が使用可能である。好ましくは生体適合性ポリマー成分は、多糖類、ポリグリコリド；ポリラクチド、グリコリド／ラクチド共重合体、グリコリド／トリメチレンカーボネート共重合体、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリ−β−ヒドロキシプロピオン酸、ポリ−β−ヒドロキシ吉草酸、ＰＨＢＡ／ＰＨＶＡ共重合体類、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ−１ ，４−ジオキサノン−２，５−ジオン、ポリエステルアミド、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ−δ−バレロラクトン、ポリカーボネート、シュウ酸のポリエーテルエステル類、グリコールエステル類、ジヒドロピランポリマー類、ポリエーテルエステル類、シアノアクリレート、コラーゲンならびにその誘導体類、セルロース誘導体類、またはキチンポリマーから選ばれる。

ポリマー成分は、例えば、糸状であってもよい。特に好ましくは生体適合性ポリマー成分はキチンまたはキトサンから選ばれる多糖類であり、例えば糸状に形成されている。

充填剤は、更なる部材として生体適合性セラミック成分を含む。生体適合性セラミック成分は好ましくは、アパタイト、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸マグネシウムカルシウム、ヒドロキシアパタイトとリン酸三カルシウムとの混合物、酸化アルミニウム-セラミック、 バイオグラス、アパタイト含有のガラスセラミック、または炭酸カルシウムから選ばれる。

特に、充填物質としてキトサン・ヒドロキシアパタイト複合材料の適用が好都合である。充填物質は生体適合性があって中空体に顕著な機械的耐久性を与える。充填物質の強度が例えば健常な骨の範囲にあるので、これらの物質は骨インプラントおよび特に骨髄内釘として抜群に適している。

本発明の更に好ましい実施態様において充填物質は、骨形成促進因子、特に成長因子を含む。この充填物質に骨または組織の再生を支持する他の要因が存在することもある。充填材は場合により、多孔質物質からなっていてもよい。

そのような要素類は中空体としてマグネシウム合金および充填材としてキトサン・ヒドロキシアパタイト複合材料から製造され、例えば骨置換材料または骨小釘として形成される要素はヒトおよび動物の体内で完全に再吸収可能である。更にそれらの要素類は、金属インプラントの明確な特性と再吸収可能な複合材料の特性を兼ね備えている。

本発明は更なる局面では、本発明の要素を製造するための方法に関する。この方法は、少なくとも１面に、例えば２面に開いた中空体を調製する工程を含む。中空体はマグネシウムおよび／またはマグネシウム合金類から形成されている。中空体は続いて、生体適合性材料を含む前記充填材で充填される。中空体中の填材は場合により、適切な材料で更に凝縮される。続いて中空体の開口部（単数または複数）に挿入片が導入される。前記のような充填材を中空体中で凝縮させるには、例えば挿入片を適用することができる。同様にマグネシウムおよび／またはマグネシウム合金から形成される挿入片は、それが中空体の開口部に導入された後、中空体の中から外へ突出するような形態を呈する。

中空体から突出した挿入片は次いで、この挿入片が生体内に導入される断片において中空体と接合される。接合とは、例えばハンダ付け、接着または溶接を意味する。好ましくは誘導溶接またはレーザー溶接であり、特に好ましくはWIG-溶接法である。接合に際して、挿入片は中空体から外へと突出する。その突出により、例えば溶接の場合に発生する熱が奪われる。さもないと、充填剤は、過剰な熱にさらされると分解するか又は生体適合能が失われるまで変化する。従ってキトサン・ヒドロキシアパタイト充填材の適用に際して、充填材の温度は８０℃を超えてはならない、さもないと充填材は生体適合能が失われるまで変化するからである。

本発明に基づく挿入片の突出は必ず熱の散逸を起こし、充填物質の過熱が妨げられる。同時に接合に際して挿入片は中空体と緊密に結合される。

接合の後、挿入片の中空体から突出した領域は場合により、例えば単純な切断によって切り離されてもよい。また、その突出領域は、小釘の形状または望ましい他の形状を生じるように改造されてもよい。次いで得られた要素は用途に応じて更に加工することができ、例えば骨髄内釘または骨小釘としての挿入片では要素は相応しく処理することができる。

この方法の好ましい実施態様において、中空体は対面する２つの開口部を有し、充填材は両挿入片への加圧衝撃により凝縮または圧縮される。

以下に本発明の一実施態様を図１に従って詳述する。よって図１は、本発明の方法に基づいて異なる時点における要素の様々な加工形態を示す。

図１ａは、中空体１および充填材２を有する本発明の要素を示す。中空体は例えば、挿入片３が導入される２つの開口部を有する（断片３ｂ）。挿入片３は中空体１中で充填物質２を凝縮する。従って挿入片３は中空体から突出している（断片３ａ）。その配置においては、断片３ｂ領域での挿入片３は、例えばＷＩＧ−溶接法によって成形体１と接合される。続いて成形体１から突出する、挿入片３の断片３ａは、図１ｂに示されるような要素を得るために、例えば突出領域の切断によって全部または一部切り離される。

図１ａまたは１ｂに基づく要素は次いで、例えば図１ｃに示されるような小釘に更に加工することができる。

次に、本発明の要素のための充填材として相応しい生体適合性材料の製造を例示的に記載する。

キトサン（低、中および高粘度、Ｆｌｕｋａ）２ｇを２％酢酸（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎ、ｐｕｒｉｓｓ．）に溶解する。そこに０．１０８ＭのＣａ（Ａｃ）_２（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎ、ｐｕｒｉｓｓ．）溶液２００ｍｌ、０．０６４８ＭのＫＨ_２ＰＯ_４（Ｍｅｒｃｋ、ｐ．ａ．）溶液２００ｍｌおよびＫ_２ＣＯ_３（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ．）２ｇを順次添加する。ｐＨ値は１ＭのＫＯＨ（Ｆｌｕｋａ、Ｕｌｔｒａ）でｐＨ９に調節する。その溶液を一晩撹拌してから遠心分離し、水で洗浄する。沈殿した複合体をガラス管中で機械的凝縮にかけ、室温にて乾固させる。

キトサン・ヒドロキシアパタイト混合物からなる充填材を次いで低温押出成形し、中空体または成形体１を形成することができる。次いでキトサン・ヒドロキシアパタイト充填材を含む成形体は図１で記述したように更に処理される。

図２では、各髄内釘における曲げ応力の測定結果を示す。従って、前記のキトサン・ヒドロキシアパタイト充填材を含むＺＭ２１中空体からなる本発明の髄内釘と、ＬＡＮｄ４４２規定材料からなる髄内釘とが比較される。差異は明らかであって、本発明の小釘の耐久性は、マグネシウム合金だけからなる小釘の耐久性より明らかに改善されている。曲げ応力は、３点曲げ試験を用いて行われた。試料ホルダー：３点曲げ天秤桿、試験速度：１ｍｍ／ｍｉｎ、切片の幅：１５ｍｍ、初期荷重：２．５Ｎ。

本発明の小釘の曲げ強度も同様に増大した（２７３Ｎ／ｍｍ^２対２４５Ｎ／ｍｍ^２）。

参照符号一覧
１．中空体
２．充填材
３．挿入片
３ａ．中空体から突出する挿入片３の断片
３ｂ．中空体に導入される挿入片３の領域

Claims (14)

1. 非多孔質中空体および充填材を有する要素であって、該非多孔質中空体は生体再吸収性マグネシウムおよび／または生体再吸収性マグネシウム合金から形成され、該充填材は生体複合材料を有し、該生体複合材料は少なくとも一つの生体適合性ポリマー成分ならびに少なくとも一つのセラミック成分を含むことを特徴とする要素。
2. 前記要素が、インプラント、医療用器具または医療用助剤である、請求項１に記載の要素。
3. 前記要素が、骨置換材料としての医療用インプラントである、請求項１または２に記載の要素。
4. 前記医療用インプラントが、骨小釘または骨髄内釘である、請求項３に記載の要素。
5. 前記非多孔質が、生体再吸収性マグネシウム合金からなる、前記すべての請求項のいずれか一項に記載の要素。
6. 前記生体適合性ポリマー成分が、多糖類、ポリグリコシド；ポリラクチド、グリコリド／ラクチド共重合体、グリコリド／トリメチレンカーボネート共重合体、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリ−β−ヒドロキシプロピオン酸、ポリ−β−ヒドロキシ吉草酸、ＰＨＢＡ／ＰＨＶＡ共重合体類、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ−１，４−ジオキサノン−２，５−ジオン、ポリエステルアミド、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ−δ−バレロラクトン、ポリカーボネート、シュウ酸のポリエーテルエステル類、グリコールエステル類、ジヒドロピランポリマー類、ポリエーテルエステル類、シアノアクリレート、コラーゲンならびにその誘導体類、セルロース誘導体類、またはキチンポリマーから選択される、前記すべての請求項のいずれか一項に記載の要素。
7. 前記生体適合性ポリマー成分が、キチンまたはキトサンから選ばれる多糖である、請求項６に記載の要素。
8. 前記セラミック成分Ｂが、アパタイト、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸マグネシウムカルシウム、ヒドロキシアパタイトとリン酸三カルシウムとの混合物、酸化アルミニウム-セラミック、バイオグラス、アパタイト含有のガラスセラミック、または炭酸カルシウムから選択される、前記すべての請求項のいずれか一項に記載の要素。
9. 前記中空体（単数または複数）の充填材が、該中空体の外面に骨形成を促進する因子類、特に成長因子類を有する、前記すべての請求項のいずれか一項に記載の要素。
10. 前記充填材が、多孔質材料からなる、前記すべての請求項のいずれか一項に記載の要素。
11. 以下の工程：
    ａ）少なくとも一面に開いた非多孔質中空体を調製すること、
    ｂ）生体適合性材料を含む充填材により前記非多孔質中空体を充填すること、
    ｃ）前記中空体中で前記充填材を凝縮すること、
    ｄ）前記中空体の開口部に挿入片を導入すること、
    ｅ）前記中空体に前記挿入片を接合すること、
    を含む、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の要素を製造する方法であって、接合に際して前記挿入片が前記中空体の中から外へ突出することを特徴とする製造方法。
12. f)前記中空体から突出した前記挿入片領域を除去すること、
    を更に含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記工程ｃ）における接合が、ＷＩＧ−溶接法であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 前記中空体が対面する２つの開口部を有し、前記充填材が加圧衝撃によって２つの挿入片に対して圧縮されることを特徴とする、請求項１１ないし１３のいずれか一項に記載の方法。

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