JP2011518791A5 - - Google Patents
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Claims (22)
- ａ）配列番号１のポリペプチド；および／または
ｂ）前記ポリペプチドの配列変異体であって、前記配列番号１に対して少なくとも６０％の配列相同性を有する変異体
を含み、
少なくとも１つのリガンドが結合部位１、２および／または３に結合しており、
ここで、結合部位１は、配列番号１のアミノ酸残基Ｒ３２５、Ｓ３１６、Ｙ３５１、Ｉ３５３、Ｋ２６０、Ｉ３２７、Ｆ３１４、Ｆ３５０〜Ｍ３６３、Ｓ３０５、Ｆ３０６、Ｔ３９８〜Ｇ４００、Ｉ３０３〜Ｇ３０９、Ｑ３４９〜Ａ３５６、Ｙ３９５、およびＴ４０２を含み、
結合部位２は、配列番号１のアミノ酸残基Ｌ５７２、Ｌ１１４、Ｖ１１２、Ｒ１０９〜Ｓ１１１、Ｓ１１５〜Ｇ１１８、Ｔ５７０、Ｇ５７１、Ｗ５８６、Ｗ５９７、Ｔ１６８〜Ｉ１７４、Ｌ５７２、Ａ５７３、およびＳ５８４〜Ｆ５８８を含み、
結合部位３は、配列番号１のアミノ酸残基Ｄ４０３、Ｓ４２０、Ｄ４２２、Ｎ４２３、Ｓ４２４、Ｉ４２５、Ｅ４２６、Ｔ４５１、Ｙ４６６、Ｅ４７０、Ｉ４９８、Ｓ４９９、およびＶ５００を含む、
結晶。 - 請求項１に記載の結晶を成長させる方法であって、
ａ．緩衝液に４．５〜５．５ｍｇ／ｍＬの配列番号１のポリペプチドまたはその断片もしくは変異体を含む組成物を得る段階
ｂ．前記組成物をリガンドと混合する段階、ならびに
ｃ．所定の容量の前記組成物および結晶化溶液を曝す段階、ならびに
ｄ．配列番号１またはその断片もしくは変異体を含む結晶を得る段階
を含む方法。 - 前記緩衝液が５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．９および１５０ｍＭのＮａＣｌを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記リガンドが、配列番号６のアミノ酸残基１９〜２４１（ｐｒｏＮＧＦ）、配列番号６のアミノ酸残基１９〜１２１（ＮＧＦプロドメイン）、配列番号７のアミノ酸残基１９〜２４６（ｐｒｏＢＤＮＦ）、配列番号７のアミノ酸残基１９〜１２７（ＢＤＮＦプロドメイン）、配列番号８のアミノ酸残基１７〜２５７（ｐｒｏＮＴ３）、配列番号８のアミノ酸残基１７〜１４０（ＮＴ３プロドメイン）、配列番号９のアミノ酸残基２５〜２１０（ｐｒｏＮＴ４／５）、配列番号９のアミノ酸残基２５〜８０（ＮＴ４／５プロドメイン）、配列番号１０（ニューロテンシン）、配列番号１１（ＰＹＩＬ）、配列番号１０のアミノ酸残基１１〜１３（ＹＩＬ）、および配列番号１２（ＮＴ６９Ｌ）を含む群から選択される、請求項２に記載の方法。
- 前記結晶化溶液が１８〜２１％ｗ／ｖのＰＥＧ ６０００を含む、請求項２に記載の方法。
- 前記結晶化溶液がＴｒｉｓ−ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２〜７．８（４０〜９３ｍＭのＴｒｉｓおよび１００ｍＭのＨＥＰＥＳ）または１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．９を含む、請求項２に記載の方法。
- 前記結晶化溶液が３〜６％のグリセロールを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記結晶化溶液が、３００〜９００ｍＭのＮａＣｌ、またはマロン酸でｐＨ６〜７．５に調整されている１５０〜４００ｍＭのＣ３Ｈ２Ｎａ２Ｏ４、または３００〜５００ｍＭのＬｉＳＯ４、または５００〜７００ｍＭのＫＣｌを含む、請求項２に記載の方法。
- 配列番号１のメチオニン残基がセレノ−メチオニンに置き換えられている、請求項２に記載の方法。
- ａ．最初の沈殿物を単離する段階と、
ｂ．懸滴（ハンギングドロップ）から蒸気拡散によってこれらを成長させる段階と
をさらに含む、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。 - ソルチリンまたはその断片もしくは変異体の３次元構造の決定のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結晶の使用。
- ａ．結合部位１、もしくは
ｂ．結合部位２、もしくは
ｃ．結合部位３、
またはａ〜ｃの断片もしくは変異体
の１つまたは複数に結合する能力があるリガンドを同定するための方法における、図１７〜２０のいずれかに提示されている原子座標、または３Å以下のタンパク質バックボーン原子に関する二乗平均平方根偏差だけ、図１７〜２０のいずれかに提示されている３次元構造から偏位する３次元構造から選択される原子座標の使用。 - 配列番号１（ソルチリン）の結合部位１および／もしくは結合部位２および／もしくは結合部位３、またはそれらの断片もしくは変異体に結合する能力があるリガンドを同定する方法であって、
ａ．図１７〜２０のいずれかに提示されている原子座標、または３Å以下のタンパク質バックボーン原子に関する二乗平均平方根偏差だけ、図１７〜２０のいずれかに提示された３次元構造から偏位する３次元構造から選択される原子座標を用いてコンピュータスクリーン上で結合部位の空間的構造を作成する段階と、
ｂ．コンピュータスクリーン上で空間的構造を有する潜在的なリガンドを作成する段階と、
ｃ．立体障害なしにセットの結合相互作用部位の少なくとも１つのアミノ酸残基に結合することができるリガンドを選択する段階と
を含む方法。 - リガンドを同定するための方法であって、
ａ．コンピュータモデリングと連動した原子座標を用いて、コンピュータモデリングによって作成された、配列番号１（ソルチリン）の結合部位１および／もしくは結合部位２および／もしくは結合部位３、またはそれらの断片もしくは変異体における１セットの結合相互作用部位へ可能性のあるリガンドを結合し、ソルチリンの前記セットの結合相互作用部位における少なくとも１つのアミノ酸に結合する能力がある可能性のあるリガンドを選択することにより、可能性のあるリガンドを選択する段階であって、前記原子座標が、図１７〜２０のいずれかに提示された原子座標であり、または原子座標が、３Å以下のタンパク質バックボーン原子に関する二乗平均平方根偏差だけ、図１７〜２０のいずれかに提示された３次元構造から偏位する３次元構造から選択される段階と、
ｂ．前記可能性のあるリガンドおよび前記受容体ソルチリンを供給する段階と、
ｃ．可能性のあるリガンドを前記受容体ソルチリンと接触させる段階と、
ｄ．前記受容体ソルチリンの可能性のあるリガンドによる結合を検出する段階と
を含む方法。 - 可能性のあるリガンド分子の結合が、図１７〜２０のいずれかに提示された３次元構造の原子座標によって定義された３次元構造を用いることによって、かつ前記可能性のあるリガンドが配列番号１（ソルチリン）の結合部位１および／もしくは結合部位２および／もしくは結合部位３、またはそれらの断片もしくは変異体における少なくとも３つのアミノ酸に結合する能力があるように実行される、請求項１５に記載の方法。
- ソルチリンの結合部位１および／もしくは結合部位２および／もしくは結合部位３、またはそれらの断片もしくは変異体の可能性のあるリガンドを同定する方法であって、
ａ．３次元構造決定に基づいた、配列番号１（ソルチリン）の結合部位１および／もしくは結合部位２および／もしくは結合部位３、またはそれらの断片もしくは変異体の立体構造を定義する原子座標から引き出される情報をコンピュータへ導入する段階であって、それにより、コンピュータプログラムが前記立体構造の構造をコンピュータスクリーン上で利用またはディスプレイし、前記原子座標が図１７〜２０のいずれかに提示されている３次元構造から選択され、または原子座標が３Å以下のタンパク質バックボーン原子に関する二乗平均平方根偏差だけ、図１７〜２０のいずれかによって表された３次元構造のいずれか１つから偏位する３次元構造から選択される段階と、
ｂ．コンピュータスクリーン上で前記コンピュータプログラムによってソルチリンの結合部位１および／または結合部位２および／または結合部位３の３次元表示を作成する段階と、
ｃ．前記結合部位１および／または結合部位２および／または結合部位３の表示上に可能性のあるリガンドのモデルを重ねる段階と、
ｄ．結合部位１および／または結合部位２および／または結合部位３との可能性のあるリガンドの結合の可能性および立体障害の非存在を評価する段階と、
ｅ．前記受容体ソルチリンの結合アッセイにおいて前記可能性のあるリガンド化合物を組み入れる段階と、
ｆ．配列番号６のアミノ酸残基１９〜２４１（ｐｒｏＮＧＦ）、配列番号６のアミノ酸残基１９〜１２１（ＮＧＦプロドメイン）、配列番号７のアミノ酸残基１９〜２４６（ｐｒｏＢＤＮＦ）、配列番号７のアミノ酸残基１９〜１２７（ＢＤＮＦプロドメイン）、配列番号８のアミノ酸残基１７〜２５７（ｐｒｏＮＴ３）、配列番号８のアミノ酸残基１７〜１４０（ＮＴ３プロドメイン）、配列番号９のアミノ酸残基２５〜２１０（ｐｒｏＮＴ４／５）、配列番号９のアミノ酸残基２５〜８０（ＮＴ４／５プロドメイン）、配列番号１０（ニューロテンシン）、配列番号１１（ＰＹＩＬ）、配列番号１０のアミノ酸残基１１〜１３（ＹＩＬ）、および配列番号１２（ＮＴ６９Ｌ）からなる群から選択される競合するリガンドの結合を前記可能性のあるリガンドが阻害するかどうかを決定する段階、または
ｇ．前記可能性のあるリガンドが、配列番号１の結合部位１および／もしくは結合部位２および／もしくは結合部位３、またはそれらの断片もしくは変異体への結合によってアゴニスト効果を示すかどうかを決定する段階と
を含む方法。 - 前記情報が、請求項１に記載の結合部位１、２および／または３のアミノ酸残基の少なくとも１つの原子座標から引き出される、請求項１６または１７のいずれか１項に記載の方法。
- Ｖｐｓ１０ｐ−ドメイン受容体タンパク質分子の原子モデルを構築するための方法であって、
ａ．配列番号１と少なくとも２０％の配列相同性を有する、Ｖｐｓ１０ｐ−ドメイン受容体またはその断片もしくは変異体を同定する段階、および
ｂ．図１７〜２０のいずれかに提示されている原子座標、または３Å以下のタンパク質バックボーン原子に関する二乗平均平方根偏差だけ、図１７〜２０のいずれかに提示された３次元構造から偏位する３次元構造から選択される原子座標を利用して、相同性モデリングによって同定されたＶｐｓ１０ｐ−ドメイン受容体の原子モデルを得る段階
を含む方法。 - 前記Ｖｐｓ１０ｐ−ドメイン受容体が、配列番号２（ＳｏｒＬＡ）、配列番号３（ＳｏｒＣＳ１）、配列番号４（ＳｏｒＣＳ２）、および配列番号５（ＳｏｒＣＳ３）、またはそれらの断片もしくは変異体からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
- 配列番号１の結合部位１の少なくとも１つのアミノ酸残基および／もしくは結合部位２の少なくとも１つのアミノ酸残基および／もしくは結合部位３の少なくとも１つのアミノ酸残基、またはそれらの断片もしくは変異体に結合する能力がある抗体。
- 配列番号１のＳ４２０〜Ｉ４２５、Ａ４９７〜Ｖ５０２、Ｓ４６９〜Ｐ４７５、およびＤ４４９〜Ｎ４５４からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基またはそれらの断片もしくは変異体に結合する能力がある抗体。
- ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、組換え抗体からなる群から選択される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の抗体。
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