JP2011516425A - ベンゾジアゼピン組成物の投与 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 経鼻投与用の医薬組成物であって、組成物は、患者の1以上の鼻粘膜への投与用の薬学的に許容可能な製剤中に、ベンゾジアゼピン薬と、1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せと、1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せと、を備える。
Description
本明細書中に用いられるように、語句「治療的に効果的な量(又はより単純に「効果的な量」)」は、特定の治療応答を提供するのに十分な量を含み、この特定の治療応答を得るために、特定の処置を必要とする患者に薬が投与される。一般的な技術を有する臨床医は、薬の治療的に効果的な量は、患者、指示、及び投与される特定の薬に左右されることを認めるであろう。
本発明の文脈において、用語「ベンゾジアゼピン薬」は、任意の治療上効果的なベンゾジアゼピン化合物、又は薬学的に許容可能な塩、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム及び薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組合せから成る群の部材を備える。
ベンゾジアゼピンは、概して式Iの塩基性構造を有する。
ビタミンEは、脂溶性のメチル化されたフェノールである。この分類を備える少なくとも8つの天然由来の化合物が存在し、それらは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、及びδ−トコトリエノールで、これらの全ては本発明の組成物及び方法において用いられ得る。これらの化合物のそれぞれに多数の異性体が存在し、それらの全ては本発明の組成物及び方法において用いられ得る。これらの化合物のそれぞれにまた、トコフェルソランを含む、多数のエステルが存在し、それらのすべては本発明の組成物及び方法において用いられ得る。本明細書中に用いられるように、ビタミンEは、任意の天然又は合成トコフェロール、トコトリエノール、それらの任意の異性体、それらの任意のエステル、それらの任意のアナログ又は誘導体、又はそれらの任意の組合せを指す。
ビタミンEを備える化合物は抗酸化剤である。それらは、心臓病、癌、白内障、黄斑変性、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病の症状を予防し、それらの発病を遅らせ、又は改善することができるという証拠もまた存在する。
いくつかの実施形態において、組成物はベンゾジアゼピン薬、天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、及びアルコール又はグリコールに加えて、少なくとも1つの透過賦活剤を備える。いくつかの実施形態において、透過賦活剤は少なくとも1つのアルキルグリコシドである。いくつかの実施形態において、アルキルグリコシドは、任意の疎水性アルキルにつなぎ合わされる任意の糖を指し、このことは米国特許第5,661,130号に記されており、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。疎水性アルキルは、任意の適切な長さであることができ、例えば、炭鎖長が約9から約24の炭素、特に炭鎖長が約10から約14の炭素であり得る。疎水性アルキルは、分岐であり得、及び/又は部分的に又は全体的に不飽和であり得る。アルキルは例えばカルボニル基を介してサッカライドコアにつなぎ合わされ得、それによってエステル基が形成され得る。適切なアルキルグリコシドは、無毒性であり、非イオン性であり、本明細書中に記載されるように鼻腔内に投与されるとベンゾジアゼピン薬の吸収を増大させることができるという特徴を有する。本発明に係るアルキルに共有結合的につなぎ合わされ得る例示的な糖類は、グルコース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトロース、スクロース、及びトレハロースを含む。使用され得る例示的なアルキルグリコシドは、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシルα−又はβ−D−マルトシド、−グルコシド、又はスクロシドを含む。いくつかの実施形態において、好ましいグリコシドは、9、10、12、14、16、18、又は20炭素原子のアルキル鎖にグリコシド結合により連結される、マルトース、スクロース、又はグルコースを含む。本発明に従って経鼻組成物に使用され得る特定の賦形剤は、アルキルサッカライド(alkylsaccharide)を含み、アルキルサッカライドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノエイト、スクロースモノステアリン、スクロースジステアリン、及び/又は2又はそれより多いそれらの組合せを含む。本発明の実施形態において特に有用であるとみなされるアルキルグリコシドは、Aegis Therapeutics,LLC、サンディエゴ、カリホルニアよりIntravail(登録商標)の名で販売されているものを含む。他のアルキルグリコシドは、親水性親油性バランス(HLB)数が約10から20、特に約11から15を有するものから選択され得る。HLB数は2009年2月19日に公開された、米国公開公報2009/0047347号に説明されるように決定され、この公報の全体、及び特に段落[0075]から[0079]は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。存在する場合、組成物中のアルキルグリコシドの量は、鼻腔内経路により投与されるベンゾジアゼピン薬の吸収を高めるために十分な量である。いくつかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、ベンゾジアゼピン薬の吸収を高めるために選択され、同時に鼻粘膜を著しく刺激しない。いくつかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、約0.01%(W/V)から約1%(W/V)までの範囲内である。いくつかの実施形態において、組成物中のアルキルグリコシドの量は、約0.05%(W/V)から約0.5%(W/V)まで、又は約0.125%(W/V)から約0.5%(W/V)までの範囲内である。
粘膜調製物は、250μL未満の、好ましくは150μL未満の、及び理想的には25から100μLまでの容量を有する、計量スプレーで一般的に投与される。本発明で禁じられるものではないが、投与量当たり約300μLより大きい容量の投与は通常、膜の吸収能力を超える。これにより、薬学的に活性な成分の大部分が失われることとなる。
アルプラゾラムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.5から約4まで、好ましくは約1から約2mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。アルプラゾラムは、米国特許第3,987,052号に開示される工程を用いて製造され、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
ジアゼパムの投薬量は、指示により異なり得るが、しかしながら、治療量は投与量あたり約1から約20まで、好ましくは約2から約10mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。ジアゼパムは、米国特許第3,371,085号、第3,109,843号、第3,136,815号、又は第3,102,116号の1つに開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
フルラゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約5から約40まで、好ましくは約20から約35mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。フルラゼパムは、米国特許第3,567,710号、又は第3,299,053号の1つに開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
ロラゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約10まで、好ましくは約0.2から約1mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。ロラゼパムは、米国特許第3,296,249号に開示される工程を用いて製造され、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
メダゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約10まで、好ましくは約0.2から約1mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。メダゼパムは、米国特許第3,243,427号に開示される工程を用いて製造され、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
メキサゾラムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約10まで、好ましくは約0.2から約1mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。メキサゾラムは、米国特許第3,722,371号に開示される工程を用いて製造され得、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
ミダゾラムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約20まで、好ましくは約0.2から約10mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。ミダゾラムは、米国特許第4,280,957号、又は第5,831,089号の一つに開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
テマゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約1から約50まで、好ましくは約5から約30mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。テマゼパムは、米国特許第3,340,253号、又は第3,374,225号に開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
いくつかの実施形態は、患者の1以上の粘膜に、治療的に効果的な量の1以上のベンゾジアゼピン薬、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを備える。組成物のいくつかの実施形態は、1以上のベンゾジアゼピン薬、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、約600mg/mLまでの濃度で備える組成物を開示する。他の組成物は、1以上のベンゾジアゼピン薬、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、約10mg/mLから約250mg/mLまでの濃度で備える組成物を開示する。更に、いくつかの実施形態は、1以上のベンゾジアゼピン薬、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、約20mg/mLから約50mg/mLまでの濃度で備える組成物を開示する。
いくつかの実施形態において、経鼻投与用の組成物は、ベンゾジアゼピンミクロ粒子、ナノ粒子、又はそれらの組合せを実質的に有さない。いくつかの実施形態において、組成物はビタミンEを液化するまでゆっくり温める又は熱することにより作られる。次に、1以上のベンゾジアゼピン薬が加えられる。混合物は、1以上のベンゾジアゼピン薬が溶解する又は実質的に溶解されるまで、撹拌され、熱せられる。次に、1以上のアルコールまたはグリコール、もしくはそれらの任意の組合せが、組成物に加えられる。組成物は、粘性の低い組成物が得られるまで撹拌される。
更に、組成物、及び組成物を使用する方法のいくつかの実施形態は、活性成分から選択される組成物中の追加の成分を備える。制約のない例として、このような活性成分は、インスリン、カルシトニン(例えば、豚の、ヒトの、サケの、ニワトリの、又はウナギの)及びそれらの合成修飾物、エンケファリン、LHRH及びアナログ(ナファレリン、ブセレリン、ゾリデックス(Zolidex))、GHRH(成長ホルモン放出ホルモン)、ニフェジピン、THF(胸腺液性因子)、CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)、心房性ナトリウム利尿ぺプチド、抗生物質、メトクロプラミド、エルゴタミン、ピゾチジン(Pizotizin)、経鼻ワクチン(特にHIVワクチン、麻疹、ライノウイルス13型及び呼吸器合胞体ウイルス)、ペンタミジン、CCK(コレシストキニン)、DDVAP、インターフェロン、成長ホルモン(ソラトトロピア(solatotropir)ポリペプチド又はそれらの誘導体(好ましくは1000から300000までの分子量を有する)、セクレチン、ブラジキニンアンタゴニスト、GRF(成長放出因子)、THF、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、ACTHアナログ、IGF(インスリン様成長因子)、CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)心房性ナトリウム利尿ペプチド、バソプレシン及びアナログ(DDAVP、リプレシン)、メトクロプラミド、偏頭痛処置(ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジン(Pizotizin))、経鼻ワクチン(特にエイズワクチン)第VIII因子、コロニー刺激因子、G−CSF(顆粒球コロニー刺激因子)、EPO(エリスロポエチン)PTH(副甲状腺ホルモン)又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの組合せを含む。
いくつかの実施形態において、組成物の投与は、治療的に効果的な量の組成物の少なくとも一部を、少なくとも1つの粘膜上に投与することを備える。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、治療的に効果的な量の組成物の少なくとも一部を、少なくとも1つの鼻孔中に噴霧することを備える。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、治療的に効果的な量の組成物の少なくとも一部を、それぞれの鼻孔中に噴霧することを備える。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、組成物の第1の量を第1の鼻孔中に噴霧すること、組成物の第2の量を第2の鼻孔中に噴霧すること、及び任意に事前に選択した時間遅延の後、組成物の第3の量を第1の鼻孔中に噴霧することを備える。いくつかの実施形態は、任意に事前に選択した時間遅延の後、少なくとも組成物の第4の量を第2の鼻孔中に投与することを更に備える。
アルプラゾラムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.5から約4まで、好ましくは約1から約2mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。アルプラゾラムは、米国特許第3,987,052号に開示される工程を用いて製造され、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
ジアゼパムの投薬量は、指示により異なり得るが、しかしながら、治療量は投与量あたり約1から約20まで、好ましくは約2から約10mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。ジアゼパムは、米国特許第3,371,085号、第3,109,843号、第3,136,815号、又は第3,102,116号の1つに開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
フルラゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約5から約40まで、好ましくは約20から約35mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。フルラゼパムは、米国特許第3,567,710号、又は第3,299,053号の1つに開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
ロラゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約10まで、好ましくは約0.2から約1mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。ロラゼパムは、米国特許第3,296,249号に開示される工程を用いて製造され、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
メダゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約10まで、好ましくは約0.2から約1mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。メダゼパムは、米国特許第3,243,427号に開示される工程を用いて製造され、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
メキサゾラムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約10まで、好ましくは約0.2から約1mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。メキサゾラムは、米国特許第3,722,371号に開示される工程を用いて製造され、これは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
ミダゾラムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約0.1から約20まで、好ましくは約0.2から約10mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。ミダゾラムは、米国特許第4,280,957号、又は第5,831,089号の一つに開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
テマゼパムの投薬量は、指示により異なるが、治療量は投与量あたり約1から約50まで、好ましくは約5から約30mgまでの範囲内で、1日あたり1から8、好ましくは2から8、いくつかの好ましい実施形態においては約4から約6回の範囲内であることが予期される。テマゼパムは、米国特許第3,340,253号、又は第3,374,225号に開示される工程を用いて製造され、これらのそれぞれは全体として参照することにより本明細書中に組み込まれる。
本発明はこれより、以下の例示的な、非限定の実施例を参照して示される。
ジアゼパムを備える医薬組成物が調製される。それは経鼻送達装置を介して送達されるための溶液として処方される。組成物は、成人のてんかんと関連する発作を処置又は予防するために用いられる。処置は、発作が始まった前又は後のいずれかで実施される。患者が発病している場合、それは、任意の経鼻送達装置からの1パフ(5.0mg/パフ(5.0mg/0.1mL、及び、0.1mL/パフ)で1パフ)として、5分毎に、発作の停止まで投与される。しかしながら、それは、それぞれの鼻孔中に鼻孔当たり1パフ(2.5mg/パフ(5.0mg/0.1mL、及び、0.05mL/パフ)で2パフ)として、5分毎に、発作の停止まで与えられ得る。この実施例による組成物は、以下の表に示される。
ジアゼパムを備える医薬組成物が調製される。それは、経鼻送達装置を介して送達されるための溶液として処方される。組成物は、小児のてんかんと関連する発作を処置又は予防するために用いられる。処置は発作が始まった前又は後のいずれかで実施される。患者が発病している場合、それは、経鼻送達装置からの1パフ(2.0mg/パフ(2.0mg/0.1mL、及び、0.1mL/パフ)で1パフ)として投与される。発作が中止しない場合、5分後もう1投与量が投与され得る。しかしながら、それは、それぞれの鼻孔中に鼻孔当たり1パフ(1.0mg/パフ(2.0mg/0.1mL、及び、0.05mL/パフ)で2パフ)として与えられることができる。発作が中止しない場合、5分後もう1投与量が投与され得る。この例による組成物は以下の表に示される。
一般的に、ベンゾジアゼピン溶液は、1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノールと1以上の低級アルコール又はグリコールを混合して、均一混合物が形成されるまで混ぜ合わせ、その均一混合物にベンゾジアゼピン薬を加え、ベンゾジアゼピン薬が均一混合物中に完全に溶解するまで成分を熱し及び混ぜ合わせ、混合物を冷却し、混合物を低級アルコール又はグリコールで、最終質量又は容量へともたらすことにより処方され得る。
一般的に、ベンゾジアゼピン懸濁液は、ベンゾジアゼピンを微粒子化し、ベンゾジアゼピンを担体と混合することにより処方される。担体は、1以上の低級アルコール又はグリコールを水と混合し、天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノールを加え、トコフェロール又はトコトリエノールが溶解するまで混合物を熱し、1以上のパラベンを加えてパラベンが溶解するまで混ぜ合わせ担体を冷却することにより、調製される。ベンゾジアゼピンが担体に加えられるとすぐに、界面活性剤などの追加の賦形剤が任意に加えられ、担体中に溶解されることができる。懸濁液はその後、水を用いて最終質量又は容量へともたらされる。
溶液00及び02(実施例3)及び懸濁液01及び03(実施例4)が、25℃/60RH、30℃/65%RH、及び40℃/75%RHで安定した状態で提示された。4つの異なる製剤のそれぞれ1回分が、3mlのねじ蓋式の蓋を有するバイアルに入れられ、対応するアクチュエーターとともに、3つの保存条件で提示された。それらは、それらの対応するParticle Scienceの初期サンプル管理番号とともに、表1に列挙される。
実施例3及び4に記載される溶液及び懸濁液の全ては、本明細書中に記載される追加の適当量のアルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースドデカノエイト、スクロースモノステアリン、スクロースジステアリン、及び/又は2又はそれより多いそれらの組合せ、あるいはAegis Terapeutics,サンディエゴ、カリホルニアにより市販されているIntravail(登録商標)等と共に製剤される。添加されたアルキルグリコシドを備える溶液及び懸濁液は、変更すべきところは変更して、実施例5に記載されるように安定性を加える。
実施例3、4及び6の溶液及び懸濁液は、適切な動物モデル例えば、マウス、ラット、ウサギ又は犬等で薬物動態を評価される。先ず、夫々の動物(例えば、ウサギ)がベンゾジアゼピン薬の量を静脈内投与される。静脈内投与されたベンゾジアゼピン薬の量は、より少ない量が選択され、例えば、鼻腔内投与に効果的な投与量と判断される量のおおよそ半分が選択される。例えば、ウサギに投与されるジアゼパムの静脈内投与量は、約0.05から0.2mg/kg、例えば、約0.1mg/kgである。投与前及び投与後特定時間で血液が直ちに採血される。血漿中の薬物レベルが、夫々の血液サンプルでアッセイされる。少なくとも1日の休薬期間の後、夫々の動物は、実施例3、4及び6に記載される溶液又は懸濁液の量を静脈内に投与される。血液は、投与前及び静脈内投与後と略同じ特定時間に、直ちに採血された。薬物動態曲線は(時間に対する薬物の血漿中濃度)、投与の静注経路で構成されるとともに、鼻腔内投与経路で投与される溶液及び懸濁液の夫々で構成される。
実施例3、4及び6の溶液及び懸濁液は、適切な動物モデル例えば、マウス、ラット、ウサギ又は犬等での血液脳関門を越えて薬物を送達する能力が評価される。夫々の動物は、血液脳関門を通過する薬物の能力を決定するために、代用品として使用される造影剤例えば色素を任意に含む溶液又は懸濁液で、実施例3、4及び6に記載の溶液又は懸濁液の量を鼻腔内に投与される。薬物又は造影剤がどのように血液脳関門を通過するのかを決定するために、懸濁液又は溶液の投与後、溶液又は造影剤が選択時間点で検出される。これらの結果は、薬物又は造影剤を含む静脈注射用の溶液で得られた類似の結果と比較された。
上記の溶液及び/又は懸濁液は、ヒトにおける薬物動態で評価され得る。通常、健康なヒト被験者は、薬物の量を静脈内投与される。静脈内投与に選択される量は、任意の量であるが、人の発作を処置するのに効果的と考えられるに都合のよい投与量である。ヒトに投与されるジアゼピンの静脈内投与は、1から15mgの範囲であり、例えば約7.5mgである。血液は、投与前及び投与後の選択時間点で直ちに採血される。薬物の血漿中濃度が、血液試料の夫々でアッセイされる。少なくとも1日の休薬期間の後、夫々の被験者は、本明細書中に記載される溶液又は懸濁液の量を、静脈内に投与される。血液は、投与前及び静脈内投与後の略同じ特定時間に、直ちに採血される。静脈注射時点と略同じ投与後時点で直ちに採血される。薬物動態曲線は(時間に対する薬物の血漿中濃度)、静脈投与経路及び鼻腔内投与経路で構成される。
上記溶液及び/又は懸濁液は、適切な動物モデルで有効性が評価される。手短に言うと、試験される溶液又は懸濁液の各投与量に対して、試験動物が、発作誘発刺激で刺激される。刺激は、光刺激、音刺激、化学刺激又は他の刺激であり、効果的にモデル動物において発作を誘導する。動物は、発病するとすぐに、本明細書中に記載される溶液又は懸濁液が、動物に鼻腔内投与される。溶液及び/又は懸濁液の投与量の有効性は、試験投与量に対する動物の反応に基づいて評価される。この手段は、十分量の反復を介して繰り返され、十分な数の投与で繰り返され、薬物の鼻腔内投与により発作を処置するに効果的と考えられる投与量が確認される。
Claims (47)
- 経鼻投与用の医薬組成物であって、
該組成物は、患者の1以上の鼻粘膜への投与用の薬学的に許容可能な製剤中に、
(a)ベンゾジアゼピン薬と、
(b)約30%から約95%(W/W)までの量の1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せと、
(c)約10%から約70%(W/W)までの量の1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せと、を備えることを特徴とする医薬組成物。 - 前記ベンゾジアゼピン薬は、約30%から約95%(W/W)までの量の1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せ、及び約10%から約70%(W/W)までの量の1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せに溶解されることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの任意の薬学的に許容可能な塩、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、ジアゼパム又はその任意の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、ベンゾジアゼピンミクロ粒子、ナノ粒子、又はそれらの組合せを備えることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンナノ粒子は、約5000nm未満の有効平均粒径を備えることを特徴とする請求項5記載の医薬組成物。
- 前記1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、それらの任意の異性体、それらの任意のエステル、それらの任意のアナログ又は誘導体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、それらの任意の異性体、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記1以上のグリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、それらの任意の異性体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、約1mg/mLから約600mg/mLまでの濃度で、前記医薬組成物中に存在することを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、約10mg/mLから約250mg/mLまでの濃度で、前記医薬組成物中に存在することを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ベンゾジアゼピンは、約20mg/mLから約50mg/mLまでの濃度で、前記医薬組成物中に存在することを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 前記1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せは、約45%から約85%(W/W)までの量であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せは、約60%から約75%(W/W)までの量であることを特徴とする請求項13記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せは、約15%から約55%(W/W)までの量であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せは、約25%から約40%(W/W)までの量であることを特徴とする請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、医薬品有効成分、賦活剤、賦形剤、及びpHを調節し、組成物を緩衝し、分解を防ぎ、そして外観、匂い、又は味を改善するために用いられる薬剤からなる群から選択される、少なくとも1つの付加的成分をさらに備えることを特徴とする請求項1乃至16いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な製剤は、少なくとも約0.01%(W/W)のアルキルグリコシドを備えることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な製剤は、約0.01%から約1%(W/W)までのアルキルグリコシドを備えることを特徴とする請求項18記載の医薬組成物。
- ベンゾジアゼピン薬で治療可能な疾患のある患者を処置する方法であって、
該方法は、
(a)ベンゾジアゼピン薬を含む経鼻投与用の医薬組成物と、約30%から約95%(W/W)までの量の、1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せと、及び約10%から約70%(W/W)までの量の1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せとを患者の1以上の鼻粘膜に投与する工程を含むことを特徴とする方法。 - 前記ベンゾジアゼピン薬は、約30%から約95%(W/W)までの量の1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せと、及び約10%から約70%(W/W)までの量の1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せに溶解されることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記患者がヒトであることを特徴とする請求項21記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの任意の薬学的に許容可能な塩、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、ジアゼパム又はその任意の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項23記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、ベンゾジアゼピンミクロ粒子、ナノ粒子、又はそれらの組合せを備えることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピンナノ粒子は、約5000nm未満の有効平均粒径を備えることを特徴とする請求項25記載の方法。
- 前記1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、トコフェルソラン、それらの任意の異性体、それらの任意のエステル、それらの任意のアナログ又は誘導体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記1以上のアルコールは、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンタノール、ベンジルアルコール、それらの任意の異性体、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記1以上のグリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、それらの任意の異性体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、約1mg/mLから約600mg/mLまでの濃度で、前記医薬組成物中に存在することを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、約10mg/mLから約250mg/mLまでの濃度で、前記医薬組成物中に存在することを特徴とする請求項30記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピン薬は、約20mg/mLから約50mg/mLまでの濃度で、前記医薬組成物中に存在することを特徴とする請求項31記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約45%から約85%(W/W)までの量の1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せを備えることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約60%から約75%(W/W)までの量の1以上の天然又は合成トコフェロールもしくは天然又は合成トコトリエノール、あるいはそれらの任意の組合せを備えることを特徴とする請求項33記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約15%から約55%(W/W)までの量の1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せを備えることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約25%から約40%(W/W)までの量の1以上のアルコール又はグリコール、あるいはそれらの任意の組合せを備えることを特徴とする請求項35記載の方法。
- 前記組成物は、医薬品有効成分、賦活剤、賦形剤、及びpHを調節し、組成物を緩衝し、分解を防ぎ、そして外観、匂い、又は味を改善するために用いられる薬剤からなる群から選択される、少なくとも1つの付加的成分を備えることを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記組成物は、薬学的に許容可能なスプレー製剤中に存在することを特徴とする請求項20記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピンが、約1mgから約20mgまでの治療的に効果的な量で、投与されることを特徴とする請求項38記載の方法。
- 前記医薬組成物は、約10μLから約200μLまでの量を有する薬学的に許容可能なスプレー製剤中に存在することを特徴とする請求項39記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与は、前記ベンゾジアゼピンの治療的に効果的な量の少なくとも一部を、少なくとも1つの鼻孔中に噴霧する工程を備えることを特徴とする請求項40記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与は、前記ベンゾジアゼピンの治療的に効果的な量の少なくとも一部を、夫々の鼻孔中に噴霧する工程を備えることを特徴とする請求項40記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与は、第1の量の前記医薬組成物を第1の鼻孔中に噴霧する工程と、第2の量の前記医薬組成物を第2の鼻孔中に噴霧する工程と、任意に、事前に選択した時間遅延の後、第3の量の前記医薬組成物を前記第1の鼻孔中に噴霧する工程を備えることを特徴とする請求項42記載の方法。
- 任意に事前に選択した時間遅延の後、少なくとも第4の量の前記医薬組成物を前記第2の鼻孔の中へ投与する工程をさらに備えることを特徴とする請求項43記載の方法。
- 前記医薬組成物の経鼻投与は、前記医薬組成物により処置可能となり得る疾患の症状の発病前又は発病後の任意の時点で開始することを特徴とする請求項43記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な製剤は、少なくとも約0.01%(W/W)のアルキルグリコシドを備えることを特徴とする請求項20記載の組成物。
- 前記薬学的に許容可能な製剤は、約0.01%から約1%(W/W)までのアルキルグリコシドを備えることを特徴とする請求項21記載の医薬組成物。
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