JP2011513368A - 鏡像異性的に純粋なインドロピリジンの調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、Eg5抑制剤として使用することができる、基本側鎖に結合した四環系テトラヒドロ−β−カルボリン−ヒダントインを含む、薬理学的に興味深いインドロピリジン誘導体及びその対応する塩の新規の調製方法であって、非常に高い全体としての化学収率かつ鏡像異性的純度での調製方法に関する。
【選択図】なし

Description

発明の応用分野
本発明は、Ｅｇ５抑制剤として使用することができる、基本側鎖に結合した四環系テトラヒドロ−β−カルボリン−ヒダントインを含む、薬理学的に興味深いインドロピリジン誘導体及びその対応する塩の新規の調製方法であって、非常に高い全体としての化学収率かつ鏡像異性的純度での調製方法に関する。

公知の技術背景
国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０９６３９３Ａ１号明細書（出願人：Nycomed）は（とりわけ）ハロエチルイソシアネートを用いて、ピクテスペングラー(Pictet-Spengler)β−カルボリンをヒダントイン環化させ、次いで、ハロエチル−側鎖をアミノ化反応させることによる、基本側鎖に結合したラセミ体テトラヒドロ−β−カルボリン−ヒダントインの調製を記載している。ハロエチル−イソシアネート（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）を二官能試薬として適用し、ヒダントイン部分を導く複素環化工程においてビルディングブロックとして、かつ、テトラヒドロ−インドロピリジン−コア構造に付加された広範な異なる残基への結合剤として作用させる。この概念により、広く多様性をもった化合物ライブラリーを有効に構築することが可能である。

米国特許第６，１４３，７５７Ａ号明細書（出願人：ICOS Corp.）は、新規のクラスの高度に効力がありかつ選択的なＰＤＥ５抑制剤としてのシス−及びトランス−縮合テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン類似体の調製を記載している。ヒダントイン単位への複素環化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを含む第一級アミンのカルボニルジイミダゾール−活性化によって達成される。

A. DauganらのJ. Med. Chem., 2003, Vol. 46, 4525-32は、また、トランス−置換ラセミ体β−カルボリンの反応のための米国特許第６，１４３，７５７Ａ号明細書の方法を記載しており、結晶化後に６４．５％で２−（ジメチルアミノ）エチル−誘導体を得ている。

M.F. BranaらのLieb. Ann. Chemie, 1992, 867-869は、「２−ジアルキルアミノアルキル−置換テトラヒドロ−β−カルボリン−ヒダントイン系のワンポット合成」（"one-pot synthesis of a 2- dialkylaminoalkyl-substituted tetrahydro-β-carboline-hydantoine system"）を、基本鎖に結合したテトラヒドロ−β−カルボリン−ヒダントイン部分を含む薬理学的に興味深い化合物の新規かつ便利な合成方法として記載している。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノ−エタンを含む、様々なジアミノ置換アルキルスペーサーを環化工程の前にカルボニルジイミダゾールで処理した。ラセミ混合物として、中程度の収率（３８〜５０％）で環化生成物を得た。

Sunder-PlassmannらのBioorg. Med. Chem. 13(22), 2005, 6094-6111は、１−（３−ヒドロキシフェニル）−カルボリン−３−カルボン酸及び種々のアルキル−イソシアネート−ビルディングブロックから出発した「新規のテトラヒドロ−β−カルボリンの有糸分裂キネシンＥｇ５の抑制剤としての合成及び生物学的評価」（"Synthesis and Biological evaluation of new tetrahydro-β-carbolines as inhibitors of the mitotic kinesin Ｅｇ５"）を記載している。

上記の方法のいずれも、要求される全体としての効率でもって、基本鎖に結合した、鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）四環系テトラヒドロ−β−カルボリン−ヒダントインを工業規模で調製するには適切ではないようである。

上記のとおり、基本側鎖を有するヒダントイン環を形成する複素環化反応のための従来技術の方法は３−位にアルキル置換を有しないラセミ体β−カルボリン化合物についてのみ利用可能であり（すなわち、β−カルボリンフレームワークで立体障害が低められている）、不十分な化学収率である。ＷＯ２００７／０９６３９３に記載されているハロエチル−イソシアネート−カップリング、次いで、ハロゲン−アミン−置換を用いた２工程アプローチは、その２工程法についての追加の操作要求とともに、ハロエチルイソシアネート、すなわち、ブロモ−もしくはクロロエチルイソシアネートの重大な毒性のために、代替方法を探求することが必要である。それ以外に、環化反応を約５０％を超える十分な収率とすることが困難であり、生成されるハロエチルヒダントインが非常に低い溶解度であること、ならびに、加圧反応器中で低い沸点のジメチルアミンを用いる方法を実施する安全及び環境上の問題により妨げられる、アミノ化工程の間の追加の問題を無視することができない。

今般、基本側鎖に結合した四環系テトラヒドロ−β−カルボリン−ヒダントインが下記の方法において、高い収率をもって、高い鏡像異性的純度をもって調製されうることが判った。

本発明の方法は、鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体から出発し、そしてカルボニルイミダゾール誘導化アミノ化合物を用いることによってアミノ化工程を回避する（下記の本発明の利点を参照されたい）。

このように、本発明は、第一の態様において、式Ｉ

（上式中、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２によって置換された２−７Ｃ−アルキルであり、ここで、
Ｒ１１１は１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ―アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−２−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルキル、１Ｎ−（１−４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソキサゾリル、又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１２は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
又は、Ｒ１１１及びＲ１１２は、一緒に、そしてそれらが結合している窒素原子を含めて、環Ｈｅｔを形成し、ここで、
Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はテトラアゾ−ル−１−イルであり、ここで、
Ｒ１１３は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、アミジノ、又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルであり、
前記Ｈｅｔはフッ素及び１−４Ｃ−アルキルから独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって場合により置換されていてよく、
Ｒ２は水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル又は１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ５は１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル−２−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、又は、完全にもしくは支配的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６は水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンである）の化合物及びその化合物の塩の調製方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＶａ

（上式中、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりである）の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体を提供すること、
ｂ）式ＩＩＩ

（上式中、Ｒ２、Ｒ３は上記に規定されるとおりである）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドによる式ＩＶａの化合物のピクテスペングラー反応を行い、式ＩＩａ及びＩＩｂ

（上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりである）の化合物の混合物を得て、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物を分離して、式ＩＩａの化合物を得ること、
ｃ）場合により、式ＩＩａの化合物を３−ヒドロキシフェニル部分で保護し、式ＩＩａ^＊

（上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりであり、Ｚは保護基である）の化合物を得ること、
ｄ）カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物を溶剤に添加することにより、現場で調製されたイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによって、式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物を複素環化して、式Ｉａ

（上式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＺは上記に規定されるとおりである）の化合物を得るか、又は、式Ｉの化合物を得ること、
ｅ）式ＩＩａの化合物が工程ｃ）において３−ヒドロキシフェニル部分で保護されている場合には、式Ｉａの化合物の３−ヒドロキシフェニル部分で脱保護を行い、式Ｉの化合物を得ること、
ｆ）場合により、式Ｉの化合物を塩に転化させること、
の工程を含む。

その方法を以下のとおりに詳細に説明する。
出発材料化合物ＩＶａ（工程ａ）
鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）出発化合物ＩＶａは、たとえば、対応するラセミ体（下記の反応スキーム１に示すとおりの式ＩＶの化合物）から、たとえば、光学活性酸、好ましくは、カルボン酸（この関係で挙げることができる光学活性酸の例はマンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キナ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、３−ブロモカンファースルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸の鏡像異性形態である）を含むラセミ化合物の塩の生成、続いて行う塩の分離[たとえば、適切な溶剤からの（画分）結晶化]、及び、所望の化合物の塩からの開放；たとえば、適切なリパーゼを用いた、対応するラセミアミノ酸エステルの酵素ケン化の間の酵素ラセミ化合物分離（たとえば、HoungらのChirality 1996, 8, 418-422による手順と類似して）などのラセミ化合物の速度論的分離；又は、たとえば、適切なキラル助剤を用いた立体選択的アミノ酸合成、又は、キラル分離カラム上でのラセミ化合物のクロマトグラフィー分離などによる技術的に知られた方法によって得ることができる。このように、鏡像異性的に純粋なトリプトファンは、たとえば、Tetrahedron Letters 39 (1998), 9589-9592において記載されるとおりに、又は、それと類似的に又は同様に得ることができ、たとえば、鏡像異性的に純粋なα−メチル−トリプトファン、α−エチル−トリプトファン又はα−イソプロピル−トリプトファンは、それぞれ、その中に記載されるとおりに、Ｎ−Ｂｏｃ−（３−ブロモメチル）−インドール及び鏡像異性的に純粋なアラニン、２−アミノ−酪酸又はバリンから出発して得ることができる。

鏡像異性的に純粋な５−メトキシ−α−メチル−トリプトファンメチルエステルは、キラル分離カラム、たとえば、Daicel CHIRALPAK AD-RH又はDaicel CHIRALPAK AD-H上での対応するラセミ化合物のクロマトグラフィー分離によって得ることができ、又は、光学活性酸、たとえば、マンデル酸、ピログルタミン酸、又は、特に、（Ｓ，Ｓ）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を含む、対応するラセミ化合物の塩の生成、続いて行う塩の分離[たとえば、適切な溶剤、たとえば、酢酸エチル又はアセトンからの（画分）結晶化]、及び、所望の化合物の塩からの開放によって得ることができる。

Ｒがメチル又はエチルであり、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６が上記の意味である式ＩＶの化合物は反応スキーム１に示すとおりにそしてＷＯ２００７／０９６３９３に記載されるとおりに得ることができる。

反応スキーム１

Ｒ５及びＲ６が上記のとおりである式Ｘの化合物から出発して、式ＶＩＩＩの対応する化合物は当業者に本質的に一般に知られているアミノメチル化反応（マンニッヒ反応）によって得ることができる。

求核置換反応において、式ＶＩＩＩの化合物を、Ｒがメチル又はエチルであり、そしてＲ４が上記の意味である式ＩＸの化合物と反応させ、式ＶＩＩの対応する化合物を提供する。上記の置換反応は、当業者に知られているとおりに又は下記の実施例に記載されているとおりに又はそれと類似に又は同様に行うことができる。

式ＶＩＩの化合物をニトロ基の還元反応に付し、式ＶＩの対応するアミン化合物を得る。上記の還元反応を当業者に本質的に慣用されるとおりに、たとえば、活性炭素上のパラジウムなどの貴金属触媒、又は、特に、ラネーニッケルの存在下における接触水素化によって行われることができる。場合により、触媒量の塩酸などの酸を溶剤に添加することができる。又は、還元は、水素生成性混合物、たとえば、亜鉛、亜鉛−銅カップル又は鉄などの金属と酢酸などの有機酸又は塩酸などの鉱酸との混合物を用いて行うことができる。

ＶＩＩの水素化は下記の光学分離工程と連結することができる。

場合により、式ＶＩのエステル化合物を技術的に知られたケン化反応によって、対応する遊離酸に転化されうる。場合により、式ＶＩの化合物の遊離酸は、また、技術的に知られたエステル化反応によって、たとえば、チオニルクロリド／メタノールを用いて、対応するエステル、特に、メチルエステルに再転化されることができる。

式ＩＸの化合物は既知であり、市販されており（たとえば、エチル２−ニトロプロピオネート又はエチル２−ニトロ−ブチレート）、又は、既知の手順によって得ることができる。

メチル２−ニトロ−プロピオネートは既知であり、たとえば、H. L Finkbeiner, G. W. Wagner J. Org. Chem. 1963, 28, 215-217から知られている。

より詳細には、Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ４が上記の意味を有する式ＩＸの化合物は反応スキーム２に示されるとおりに得ることができる。

反応スキーム２

式ＩＸの化合物は、RamらのSynthesis 1986, 133-135に記載されるとおりに、又は、それと類似的に又は同様にして、Ｒ４が上記の意味であり、たとえば、シクロプロピルであるＲ４−ＣＨ_２−ＮＯ_２の化合物をクロロギ酸エステルと反応させることにより調製することができる。

又は、式ＩＸの化合物は、J. Am. Chem. Soc. 77, 6654 (1955)に記載されるとおりに、又は類似的に又は同様にして、Ｌが適切な脱離基、たとえば、ヨウ素であり、そしてＲ４が上記の意味であり、たとえば、イソプロピルであるＲ４−Ｃ（Ｈ）Ｌ−ＣＯ_２Ｒの化合物を、適切な亜硝酸塩試薬、たとえば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸銀と反応させることにより調製されうる。

式Ｒ４−ＣＨ_２−ＮＯ_２及びＲ４−Ｃ（Ｈ）Ｌ−ＣＯ_２Ｒの化合物は既知であるか、又は、既知の手順と類似的に又は同様にして得ることができ（たとえば、Ｒ４−Ｃ（Ｈ）Ｌ−ＣＯ_２Ｒの化合物はフィンケルスタイン(Finkelstein)反応によって得ることができる）、たとえば、ニトロメチル−シクロプロパンはHelv. Chim. Acta 1982, 65, 137-161において記載されるとおりに得ることができ、そして、２−ヨード−３−メチル−酪酸エチルエステルはOrg. Lett. 1999, 1, 1419-1422に記載されるとおりに、又は、類似的に又は同様にして得ることができる。

式Ｘの化合物は既知であるか、又は、既知の手順に従って、又は、下記の実施例に記載されるとおりに、又は、類似的に又は同様にして得ることができる。

このように、たとえば、５−メトキシ−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１Ｈ−インドール、５−ブロモ−１Ｈ−インドール、５−フルオロ−１Ｈ−インドール及び５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールは市販されている。

エーテル化合物である式Ｘの化合物は、技術的に既知のエーテル化反応によって、対応するアルコール化合物から得られる。このため、たとえば、Ｒ５がヒドロキシルである式Ｘの化合物は下記の実施例に記載されるとおり、又は、類似的に又は同様にして、対応するエーテル化合物に転化されうる。

このように、たとえば、Ｒ５がヒドロキシルである式Ｘの化合物は、適切なアルキル化試薬を用いたアルキル化反応によって、Ｒ５がエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである、対応する式Ｘの化合物へと転化されうる。

好ましくは、式ＩＶａの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体は式ＩＶ

（上式中、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記に規定されるとおりである）のラセミ体トリプトファンエステルの光学分離により提供され、光学活性酸を含む塩を生成し、次いで、溶剤系からの結晶化により、その塩を分離し、式ＩＶａ^＊

（上式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記のとおりであり、Ａは光学活性酸に由来するアニオンである）の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体塩を得て、次いで、式ＩＶａ

の化合物を開放することによって提供される。

このように、式Ｉの化合物の調製のための本発明の特に好ましい方法は、
ａ）式ＩＶ

（上式中、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記に規定されるとおりである）のラセミ体トリプトファンエステルを光学分離することであって、光学活性酸を含む塩を生成し、次いで、溶剤系からの結晶化により、その塩を分離し、式ＩＶａ^＊

（上式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記のとおりであり、Ａは光学活性酸に由来するアニオンである）の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体塩を得て、次いで、式ＩＶａ

の化合物を開放することによる、ラセミ体トリプトファンエステルを光学分離すること、
ｂ）式ＩＩＩ

（上式中、Ｒ２、Ｒ３は上記に規定されるとおりである）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドによる式ＩＶａの化合物のピクテスペングラー反応を行い、式ＩＩａ及びＩＩｂ

（上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりである）の化合物の混合物を得て、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物を分離して、式ＩＩａの化合物を得ること、
ｃ）場合により、式ＩＩａの化合物を３−ヒドロキシフェニル部分で保護し、式ＩＩａ^＊

（上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりであり、Ｚは保護基である）の化合物を得ること、
ｄ）カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物を溶剤に添加することにより、現場で調製されたイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによって、式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物を複素環化して、式Ｉａ

（上式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＺは上記に規定されるとおりである）の化合物を得るか、又は、式Ｉの化合物を得ること、
ｅ）式ＩＩａの化合物が工程ｃ）において３−ヒドロキシフェニル部分で保護されている場合には、式Ｉａの化合物の３−ヒドロキシフェニル部分で脱保護を行い、式Ｉの化合物を得ること、
ｆ）場合により、式Ｉの化合物を塩に転化させること、
の工程を含む。

光学活性酸としては、好ましくは、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、ジ（ｐ−アニソイル）酒石酸、ショウノウ酸、キナ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、３−ブロモカンファースルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸の鏡像異性形態から選ばれるカルボン酸を用いることができる。より好ましくは、鏡像異性形態の酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸又はジ（ｐ−アニソイル）酒石酸、たとえば、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−ジ（ｐ−アニソイル）酒石酸が用いられ、最も好ましくは、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−ジ（ｐ−アニソイル）酒石酸（同義語：（Ｓ，Ｓ）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸又はＤ−ＤＡＴＡ）が用いられる。

ラセミ化合物ＩＶの特に有効な分離
最も好ましくは、鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）式ＩＶａのトリプトファン誘導体は、式ＩＶのラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な式ＩＶａの化合物を分離する方法によって提供され、その方法は、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−ジ（ｐ−アニソイル）酒石酸によって化合物ＩＶのラセミ混合物を処理して、そのラセミ混合物から所望の鏡像異性体を分離することを含む。（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−ジ（ｐ−アニソイル）酒石酸を用いることにより、非常に良好な光学純度の鏡像異性体を非常に良好な収率をもって得ることができる。化合物ＩＶａを調製するために、ラセミ化合物ＩＶを、溶剤中で室温又は室温から７０℃までの範囲の若干温められた温度でＤ−ＤＡＴＡによって処理し、得られたジアステレオマー塩を室温でゆっくりと結晶化させる。適切な溶剤はアルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、エステル、たとえば、酢酸エチル、酢酸２−プロピル及びそれらの混合物である。好ましい溶剤はエタノール／トルエン又はエタノール／酢酸２−プロピルなどの混合物であり、特に好ましいのは、エタノール／酢酸２−プロピルの混合物である。

純粋な結晶化塩を、その後、通常、室温で、塩基溶液で処理し、遊離の所望の鏡像異性体を生成する。適切な塩基溶液は塩基水溶液、たとえば、アンモニア水溶液又はＮａＯＨ水溶液である。好ましい塩基溶液はアンモニア水溶液である。

この方法により得られる化合物ＩＶａの光学純度はキラルＨＰＬＣにより９６％ｅｅを超える。
光学分離は、このように、最も好ましくは、反応スキーム３によって行われる。

反応スキーム３

上記のとおり、反応スキーム３ａによる光学分離工程にスキーム１の化合物ＶＩＩの水素化を連結することも可能である。

反応スキーム３ａ

工程ｂ）鏡像異性的に純粋なトリプトファン誘導体又はその塩から出発したピクテスペングラー環化
下記のスキーム４に記載される合成ルートに示すとおり、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上記の意味である式ＩＶａの鏡像異性的に純粋なエステル化合物（特に、式ＩＶａのエチルエステル、又は、特に、メチルエステル）を、Ｒ２及びＲ３が上記の意味である式ＩＩＩのベンズアルデヒドを用いてピクテスペングラー反応において縮合しそして環化し、対応する式ＩＩａ及び／又はＩＩｂの化合物を、概ね混合物として提供する。

単純に溶剤を変更することにより、続いて行うピクテスペングラー反応に、塩（ＩＶａ^＊又はＩＶａ）からの鏡像異性的に純粋なトリプトファン誘導体の開放を連結することも可能である。

上記のピクテスペングラー反応は当業者に知られているとおりに又は下記の実施例に記載されるとおりに、有利には、触媒又はプロモータとして適切な酸（たとえば、トリフルオロ酢酸）の存在下に、室温又は高温で、適切な溶剤、たとえば、ジクロロメタン、又は、特に、トルエン中で行うことができる。

式ＩＩＩの化合物は既知であり、又は、既知の様式で得ることができ、たとえば、適切な芳香族化合物のホルミル化、たとえば、ヒドロキシメチル化及び次いで行うアルデヒドへの酸化によって、又は、適切な安息香酸誘導体のアルデヒドへの還元によって得ることができる。

反応スキーム４

式ＩＩａの化合物を高収率及び純度で得るために、式ＩＩａ及びＩＩｂのジアステレオマーを相分離などの当業者に知られた方法によって分離することができ、相分離は好ましい方法である。相分離は、通常、得られたピクテスペングラー生成物にさらなる溶剤を添加することで行われ、ここで、上記溶剤中に所望のジアステレオマーは不溶性であり、そして所望しないジアステレオマーは可溶性である。適切な溶剤は、酢酸エチルなどのエステル、トルエン、キシレン及びジクロロメタンである。好ましい溶剤はトルエンである。

所望のジアステレオマーの収率は、高温で、触媒としてトリフルオロ酢酸の存在下に、トルエンなどの溶剤中で所望されないジアステレオマーを加熱することなどによって、所望されないジアステレオマーの繰り返しの異性化によって増加されうる。

工程ｃ）遊離ヒドロキシ基を保護するための３−ヒドロキシフェニル部分での化合物ＩＩａの場合により行う保護
化合物ＩＩａ^＊

を得るための３−ヒドロキシフェニル部分における化合物ＩＩａの保護は、様々な一般的なシリル化剤などの当業者に知られている保護基を用いてヒドロキシル基を保護することにより、又は、ヒドロキシ基にアセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル又はトリチル基に付加することにより行うことができる。好ましくは、限定するわけではないが、トリ(アルキル)シリルハロゲン化物を含む様々な一般的なシリル化剤のいずれかが用いられる。より好ましくはトリ(アルキル)シリルハロゲン化物、最も好ましくはトリメチルシリルクロリドが用いられる。選択的シリル化反応のための適切な溶剤はエーテル系溶剤、たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、又は、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、又は、それらの混合物である。好ましくは、トルエン、又は、その混合物、たとえば、トルエン／アセトニトリル、又は、トルエン／ＴＨＦが用いられる。通常、反応は４０〜７０℃の範囲の高温で行われる。

３−ヒドロキシフェニル部分における化合物ＩＩａの保護はヒダントイン環の形成の前に行われると、全体の収率が有意に増加し、そして下記のとおり、脱保護工程e)とともに行うのは、それゆえ、好ましい。

工程ｄ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物を溶剤中に添加することにより現場で調製したイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによる、式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物の複素環化
式ＩＩａ^＊の化合物を複素環化する場合には、イソシアネートをスキーム５において記載しているとおりに現場で調製し、そしてそのイソシアネートを式ＩＩａ^＊の保護された化合物に付加させて、式Ｉａの化合物を得る。式Ｉａの化合物の３−ヒドロキシフェニル部分での脱保護の後に、化合物Ｉを得る。任意工程c)を行わずに式ＩＩａの化合物を複素環化する場合には、イソシアネートを現場で調製しそしてそのイソシアネートを式ＩＩａの化合物に付加させて、式Ｉの化合物を得る。

反応スキーム５

カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）として、カルボニルジイミダゾールもしくは置換イミダゾール部分を含むカルボニルジイミダゾール誘導体は使用されてよく、好ましくはカルボニルジイミダゾールが使用される。ヒダントイン環化のための適切な溶剤は、たとえば、トルエン又はキシレンであり、あるいは、トルエン／アセトニトリル又はトルエン／ベンゾニトリルなどの混合物である。反応は約６０℃〜約１３０℃の温度範囲で行われ、好ましくは約９０℃〜約１２０℃の温度範囲、より好ましくは約１００℃〜約１０５℃の温度範囲で行われる。通常、投与温度はイソシアネート前駆体の最適活性化温度に調整され、それは約９０℃〜約１２０℃の範囲にあり、そしてイミダゾリドの投与速度は環化工程の反応速度に調整される。

上記の方法は、好ましくは２つの択一的方法で行われる。約９０〜約９５％の純度の技術等級のカルボニルジイミダゾールを用いる場合には、好ましい反応溶剤はアセトニトリル／トルエンの混合物であり、一方、イミダゾリドを式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物に約１〜約４時間以内に添加し、そして反応温度を、たとえば、アセトニトリルを留去することにより約５５℃〜約１０５℃に、連続的に上昇させる。

純度が＞９７％のプルム（purum）等級のカルボニルジイミダゾールを用いる場合には、好ましい反応溶剤は純粋なトルエンであり、一方、イミダゾリドを式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物に約５〜約２０時間以内、そして好ましくは約８〜約１２時間以内に、最適活性化温度、すなわち、約１００℃〜約１０５℃で等温条件に添加する。

驚くべきことに、上記のとおりに行う工程ｄ）によって、副生成物の有意な減少及び全体の収率の明確な増加が可能になることが判った。

工程ｅ）脱保護
工程ｃ）において式ＩＩａの化合物を３−ヒドロキシフェニル部分で保護していたならば、脱保護工程を行い、ここで、保護されたＯＨ基の脱保護は酸／塩基触媒される加水分解を用いて行われる。より好ましくは、加水分解はｐＨが約６〜７となるように水性ＨＣｌを用いて行われる。通常、脱保護工程は工程ｄ）の水性ワークアップの間に行い、それにより、別離の脱保護工程を避けることができる。

上記の好ましい複素環化プロセス（工程ｄ）及びｅ））のためのこの新規のワンポットプロトコールは下記の３つの逐次的な化学転化を組み合わせている。すなわち：１．a)高温環化工程に最適な溶剤中の溶解度を増加させ、b)遊離ヒドロキシ基を保護するために、３−ヒドロキシフェニル部分で鏡像異性的に純粋なβ−カルボリンを保護すること。２．アミノ化工程を回避して、イソシアネート−前駆体の活性化のために適切な反応温度でカルボニルジイミダゾール−誘導化ビルディングブロックによってβ−カルボリンを複素環化すること。初期クエンチ条件は毒性イソシアネートの危険な取り扱いを避けそして反応性中間体の望ましくない副反応、たとえば、自己縮合を低減する。３．ワークアップの間の３−ヒドロキシフェニル部分での穏やかな脱保護、次いで、高純度の環化生成物の分離で、別離の脱保護工程を回避する。４．キラルＨＰＬＣによる光学純度９９．０％ｅｅを有する、約９０％までの高収率の化合物Ｉ。

本発明の方法の工程ｄ）で使用されるアミンＲ１ＮＨ_２の−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２基中のＲ１１１が上記のとおりであり、Ｒ１１２が水素である場合には、Ｒ１１１は、通常、立体障害基であり、好ましくは立体障害アルキル基、たとえば、イソプロピル−、sec-ブチル、tert-ブチル又はネオペンチルである。この場合にアミンＲ１ＮＨ_２の−Ｎ（Ｒ１１１）Ｈ基の窒素原子において、嵩高保護基を場合により導入してよく、又は、より適切には、スキーム５に示すとおり、カルボニルジイミダゾールとアミンＲ１ＮＨ_２の反応の後に、最初の生成物として形成されたカルボニルジイミダゾール誘導化イミダゾリド部分上に嵩高保護黄を現場で導入する。対応する保護基は記載の条件下で熱的化学的安定性を示さなければならず、そしてたとえば、アセチル又はトリフルオロアセチルから選択される。

工程ｆ）塩への転化
場合により、式Ｉの化合物はその塩に転化されてよく、又は、場合により、式Ｉの化合物の塩は遊離化合物に転化されてよい。対応する方法は当業者に慣用されている。

最終工程又は精製の１つが無機酸又は有機酸（たとえば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はギ酸など）の存在下に行われる場合、式Ｉの化合物は、個々の化学的性質及び使用する酸の個々の性質によって、遊離塩基として又は化学量論的な又は非化学量論的な量で上記の酸を含むものとして得ることができる。含まれる酸の量は技術的に既知の手順、たとえば、滴定又はＮＭＲによって決定されうる。

遊離化合物を適切な溶剤（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル、塩化メチレン又はクロロホルムなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール、又は、酢酸エチルなどのエステル）であって、所望の酸又は塩基を含むもの、又は、所望の酸又は塩基をその後に添加するものに溶解させることで、塩を得ることができる。塩は、ろ過させ、再沈殿させ、付加塩のための非溶剤により沈殿させ、又は、溶剤を蒸発させることにより得ることができる。アルカリ性化又は酸性化によって、得られた塩は遊離化合物に転化されてよく、それは、また、塩に転化されてよい。このようにして、薬理学的に許容されない塩は薬理学的に許容される塩に転化されうる。

本発明による式Ｉの化合物のための適切な塩は、置換基によって、すべての酸付加塩又はすべての塩基との塩である。薬剤に慣用されている薬理学的に許容される無機酸及び有機酸及び無機塩基及び有機塩基を特に挙げることができる。適切なものは、一方で、水不溶性、及び、特に、水溶性の酸を含む酸付加塩であり、その酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、たとえば、（−）−Ｌ−リンゴ酸又は（＋）−Ｄ−リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、たとえば、（＋）−Ｌ−酒石酸又は（−）−Ｄ−酒石酸又はメソ酒石酸、エンボン酸（embonic acid）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸であり、酸は一塩基酸又は多塩基酸のいずれが関係しているかにより、また、どの塩を所望しているかによって、等モル量比又は一方が異なる量で塩調製に使用される。

他方、塩基を含む塩も置換基によっては適切である。塩基を含む塩の例として挙げられるのは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩であり、ここでも、塩基は、等モル量比又は一方が異なる量で塩調製に使用される。

医薬上の使用に不適切であるが、式Ｉの化合物の分離又は精製のために使用されうる塩又はその医薬上許容される塩も含まれる。

たとえば、工業規模での本発明による化合物の調製の間のプロセス生成物として含まれる可能性がある薬理学的に許容されない塩は、当業者に既知の方法によって薬理学的に許容される塩に転化される。

当業者の知識によれば、本発明による式Ｉの化合物及びその塩は、たとえば、結晶形態で分離される際に、様々な量の溶剤を含むことができる。それゆえ、本発明による式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、特に、すべての水和物、ならびに、本発明による式Ｉの化合物の塩のすべての溶媒和物、特に、すべての水和物も本発明の範囲に含まれる。

本発明の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の塩は塩酸を含む式Ｉの化合物の塩（塩酸塩）も含む。本発明の別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の塩はメタンスルホン酸と式Ｉの化合物の塩を含む。最も好ましくは、式Ｉの化合物の塩は塩酸を含む式Ｉの化合物の塩（塩酸塩）を含む。

好ましい方法
式ＩＶａの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体（工程ａ））が式ＩＶ

（上式中、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記の規定のとおりである）のラセミ体トリプトファンエステルの光学分離により提供され、
光学活性酸を含む塩を形成し、次いで、溶剤系からの結晶化により塩を分離して、式ＩＶａ^＊

（上式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記のとおりであり、そしてＡは光学活性酸に由来するアニオンである）の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体塩を得て、次いで、式ＩＶａ

の化合物を開放することにより行われる方法は好ましい。

式ＩＶのラセミ体トリプトファンエステルの光学分離（工程ａ））はＤ−（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−ジ−（４−メトキシベンゾイル）酒石酸の塩形成により行われる方法がさらにより好ましい。

保護工程ｃ）を保護基Ｚとしてトリ(アルキル)シリルハロゲン化物を用いて行う方法が好ましい。

式ＩＩａの化合物を工程ｃ）で保護しそして式Ｉａの化合物を工程ｅ）で脱保護する方法が好ましい。

工程ｄ）において、溶剤がアセトニトリル／トルエンの混合物であり、カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物が約１〜約４時間以内に式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物に添加され、そして反応温度がアセトニトリルを留去することにより約５５℃〜約１０５℃へと連続的に上昇されるか、又は、工程ｄ）において、溶剤は純粋なトルエンであり、カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物が約５〜約２０時間以内に、好ましくは約８〜約１２時間以内に、約１００℃〜約１０５℃の最適活性化温度での等温条件下に式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物に添加される方法が好ましい。

置換基の定義
本明細書中に使用する際に、単独での又は別の基の一部としての「アルキル」は特定の数の炭素原子を有する枝分かれ鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指し、たとえば、１−４Ｃ−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基である。その例はブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基であり、そのうち、より言及に値するのはプロピル、イソプロピル、そして特に、エチル及びメチルである。

２−７Ｃ−アルキルは２〜７個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基である。その例はヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソプロピル、そして特に、プロピル及びエチル基である。

２−４Ｃ−アルキルは２〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基である。その例はブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソプロピル、そして特に、プロピル及びエチル基である。

本発明の意味に入るハロゲンはヨウ素、又は、特に、臭素、塩素又はフッ素である。

１−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を含む基である。挙げることができる例はブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基であり、そのうち、より言及に値するのはプロポキシ、イソプロポキシ、そして特に、エトキシ及びメトキシである。

単独での又は別の基の一部としての用語「シクロアルキル」は特定の数の環炭素原子を有する単環の飽和脂肪族炭化水素基を指し、たとえば、３−７Ｃ−シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、そのうち、特に言及されるべきものはシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。

３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルは上記の３−７Ｃ−シクロアルキル基の１つによって置換された上記の１−４Ｃ−アルキル基の１つを表す。挙げることができる例は３−７Ｃ−シクロアルキルメチル、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチルであり、そのうち、特に言及されるべきものはシクロプロピルメチルである。

２−４Ｃ−アルケニルは２〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルケニル基である。その例は２−ブテニル、３−ブテニル（ホモアリル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）及びエテニル（ビニル）基である。

２−４Ｃ−アルキ二ルは２〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキニル基である。その例は２−ブチニル、３−ブチニル（ホモプロパルギル）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−メチル−２−プロピニル（１−メチル−プロパルギル）及びエチニル基である。

２−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、２〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を含む基である。挙げることができる例はブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、そして特に、エトキシである。

１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルコキシは、上記の１−４Ｃ−アルコキシ基の１つによって置換された上記の２−４Ｃ−アルコキシ基の１つを表す。挙げることができる例は２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び２−イソプロポキシエトキシ基である。

ヒドロキシ−２−４Ｃ−アルコキシはヒドロキシル基によって置換された上記の２−４Ｃ−アルコキシ基の１つを表す。挙げることができる例は２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシ基である。

３−７Ｃ−シクロアルコキシはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであり、そのうち、特に言及されるべきものはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシである。

３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシは上記の３−７Ｃ−シクロアルキル基の１つによって置換された上記の１−４Ｃ−アルコキシ基の１つを表す。挙げることができる例は３−７Ｃ−シクロアルキルメトキシ基、たとえば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシであり、そのうち、特に言及されるべきものはシクロプロピルメトキシである。

完全に又は支配的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシは、たとえば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、そして特に、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、そのうち、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基が好ましい。この関係で、「支配的に」とは、１−４Ｃ−アルコキシ基の水素原子のうちの半分を超える水素原子がフッ素原子によって置換されていることを意味する。

フェニル−１−４Ｃ−アルコキシは、フェニル基によって置換された上記の１−４Ｃ−アルコキシの１つを表す。挙げることができる例はフェネトキシ及びベンジルオキシ基である。

１−４Ｃ−アルキルカルボニルは上記の１−４Ｃ−アルキル基の１つが結合しているカルボニル基である。その例はアセチル基（ＣＨ_３ＣＯ−）である。

１Ｎ−（１−４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル又は１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルは、それぞれ、１−位の環窒素原子上で１−４Ｃ−アルキル又は水素によって置換されたピラゾリル基を表し、たとえば、特に、１−メチル−ピラゾリル−５−イル又は１−メチル−ピラゾリル−３−イル基である。

完全に又は部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルとして、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２−フルオロエチル及び２，２−ジフルオロエチル基を挙げることができ、特に、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２−フルオロエチル基を挙げることができる。

Ｈｅｔは１−４Ｃ−アルキル及びフッ素から独立に選ばれる１つ又は２つの置換基によって場合により置換されていてよく、そしてピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−１−イルであり、ここで、
Ｒ１１３は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、アミジノ、又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルであり、特に、
Ｒ１１３は水素、１−３Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−２Ｃ−アルキルカルボニル又は部分的にフッ素置換された１−３Ｃ−アルキル（たとえば、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は、特に、２，２−ジフルオロエチル）である。

第一の実施形態において、Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル又はアゼチジン−１−イルである。

第二の実施形態において、Ｈｅｔは４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イルであり、ここで、Ｒ１１３はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−２Ｃ−アルキルカルボニル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２−ジフルオロエチルであり、たとえば、４−メチル−ピペラジン−１−イル又は４−アセチル−ピペラジン−１−イルである。

第三の実施形態において、Ｈｅｔはメチル及びフッ素から独立に選ばれる１つ又は２つの置換基によって場合により置換されていてよく、そしてピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル又はホモピペリジン−１−イルであり、たとえば、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はアゼチジン−１−イル、又は、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル又は３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルである。

第四の実施形態において、Ｈｅｔはピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イルであり、特に、イミダゾール−１−イルである。

第五の実施形態において、Ｈｅｔは２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルである。

アミノ−１−４Ｃ−アルキルはアミノ基によって置換された上記の１−４Ｃ−アルキル基である。挙げることができる例はアミノメチル、２−アミノエチル及び３−アミノプロピル基である。

ヒドロキシ−２−４Ｃ−アルキルはヒドロキシル基によって置換された上記の２−４Ｃアルキル基である。挙げることができる例は２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。

１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルキルは、上記の１−４Ｃ−アルコキシの１つによって置換された上記の２−４Ｃ−アルキル基である。挙げることができる例は２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピル基である。

モノ−もしくはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、上記の１−４Ｃ−アルキル基を１つ又は２つ含む。挙げることができる例はモノ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノ、及び、ジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。

モノ−もしくはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ−１−４Ｃ−アルキルは、上記のモノ−もしくはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基の１つによって置換された上記の１−４Ｃ−アルキル基の１つを表す。挙げることができる例は、メチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−メチルアミノ−プロピル又は３−ジメチルアミノ−プロピル基である。

４（Ｎ）−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル又は４−（Ｎ）−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イルは、それぞれ、４−位の環窒素原子上でＲ１１３によって置換されたピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基である。

用語２−（Ｒ１１）−エチルはＲ１１によって２−位において置換されたエチルである。用語３−（Ｒ１１）−プロピルはＲ１１によって３−位において置換されたプロピルである。用語４−（Ｒ１１）−ブチルはＲ１１によって４−位において置換されたブチルである。

一般に、そして特に指示がないかぎり、複素環式基はそのすべての可能な異性体形態を包含し、たとえば、その位置異性体を包含する。このため、たとえば、用語トリアゾール−１−イルは[１，２，３]トリアゾール−１−イル、[１，３，４]トリアゾール−１−イル及び[１，２，４]トリアゾール−１−イルを含み、そして用語イソキサゾリルはイソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イルを含む。

本明細書中に記載されるとおりに場合により置換されてよい構成成分は、特に指示がないかぎり、あらゆる可能な位置で置換されていてよい。

特に記載がないかぎり、本明細書中で記載される炭素同素環基はあらゆる可能な位置でその置換基又は親分子基によって置換されていてよい。特に記載がないかぎり、本明細書中に記載される複素環式基はあらゆる可能な位置、たとえば、あらゆる置換可能な環炭素又は環窒素原子でその所与の置換基又は親分子基によって置換されていてよい。特に記載がないかぎり、環含有第四級化可能なアミノ−もしくはイミノ−タイプの環窒素原子（−Ｎ＝）は好ましくは、これらのアミノ−もしくはイミノ−タイプの環窒素原子上で上記の置換基又は親分子基によって置換されていない。

あらゆる構成要素において１以上の変化が起こる場合に、各定義は独立である。

式Ｉの化合物Ｉの置換基Ｒ２及びＲ３は、フェニル環が骨格に結合している結合位置に対してオルト、メタ又はパラ−位に結合していることができる。１つの実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素である。

置換基Ｒ５及びＲ６は、特に記載がないかぎり、骨格のベンゼン部分のあらゆる位置に結合してよく、好ましくは、Ｒ５及びＲ６のいずれもが骨格の８−位に結合していないことが好ましい。１つの実施形態において、Ｒ５は骨格の５−位に結合しており、別の実施形態において、Ｒ５は骨格の７−位に結合しており、さらに別の実施形態において、Ｒ５は骨格の６−位に結合しており、特に、Ｒ６はそれぞれ水素であり、又はＲ６はそれぞれフッ素である。特定の実施形態において、Ｒ５は骨格の６−位に結合している。より特定の実施形態において、Ｒ５は骨格の６−位に結合しており、Ｒ６は水素である。別の実施形態において、Ｒ５は骨格の６−位に結合しており、Ｒ６は骨格の７−位に結合しておりかつフッ素である。さらに別の実施形態において、Ｒ５は骨格の６−位に結合しており、Ｒ６は骨格の５−位に結合しておりかつフッ素である。

番号付け

式Ｉの化合物はキラル中心が少なくとも３ａ及び１０にあるキラル化合物である。

好ましい化合物
言及に値する本発明による好ましい化合物は、
Ｒ１はＮ（Ｒ１１１）Ｒ１１２により置換された２−４Ｃ−アルキルであり、ここで、
Ｒ１１１は１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ−２−４Ｃ−アルキル、１−２Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルキル、イソオキサゾリル、１Ｎ−（１−３Ｃ−アルキル）−ピラゾリル又は一フッ素、二フッ素もしくは三フッ素置換１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１２は水素、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
又は、Ｒ１１１及びＲ１１２は一緒に、そしてそれらが結合している窒素原子を含んで、環Ｈｅｔを形成し、ここで、
Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−１−イルであり、ここで、
Ｒ１１３は水素、１−３Ｃ−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−３Ｃ−アルキルカルボニル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、
上記のＨｅｔはフッ素及びメチルから独立に選ばれる１つ又は２つの置換基によって場合により置換されていてよく、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチル又はエチルであり、
特に、Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、２−メトキシ−エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、又は、完全にもしくは支配的にフッ素置換された１−２Ｃ−アルコキシであり、
特に、Ｒ５は塩素、臭素、フッ素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ６は水素又はフッ素であり、
Ｒ５は骨格の５−、７−又は、特に、６−位に結合しており、
Ｒ６は骨格の５−又は７−位に結合している、式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。

特に言及に値する本発明による化合物は、
Ｒ１は２−（Ｒ１１）−エチル又は３−（Ｒ１１）−プロピルであり、ここで、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２であり、ここで、
Ｒ１１１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、１−メチル−プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、そして
Ｒ１１２は水素であるか、又は、
Ｒ１１１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、１−メチル−プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、そして
Ｒ１１２はメチルであるか、又は、
Ｒ１１１はエチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、１−メチル−プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、そして
Ｒ１１２はエチルであるか、又は、
Ｒ１１１及びＲ１１２は一緒になって、それらが結合している窒素原子を含んで、環Ｈｅｔを形成し、ここで、
Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルであり、ここで、
Ｒ１１３はメチル又はアセチルであり、
又はＨｅｔはピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は塩素、臭素、フッ素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、より特定的には、
Ｒ５は塩素、臭素、エトキシ、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ６は水素又はフッ素であり、
Ｒ５は骨格の６−位に結合しており、そして
Ｒ６は骨格の５−位又は、特に、７−位に結合している、式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。

より特に言及に値する本発明に係る化合物は、
Ｒ１は２−（Ｒ１１）−エチル又は３−（Ｒ１１）−プロピルであり、ここで、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２であり、ここで、
Ｒ１１１はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル又は２−メトキシエチルであり、そして
Ｒ１１２は水素であるか、又は、
Ｒ１１１はメチル、エチル、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル又は２−メトキシエチルであり、そして
Ｒ１１２はメチルであるか、又は、
Ｒ１１１はエチル、２−ヒドロキシエチル又は２−メトキシエチルであり、そして
Ｒ１１２はエチルであるか、又は、
Ｒ１１１及びＲ１１２は一緒になって、それらが結合している窒素原子を含んで、環Ｈｅｔを形成し、ここで、
Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は塩素、臭素、エトキシ、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ６は水素又はフッ素であり、
Ｒ５は骨格の６−位に結合しており、そして
Ｒ６は骨格の７−位に結合している、式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。

Ｒ１及びＲ５が表１に示され、
Ｒ２及びＲ３及びＲ６が水素であり、そして
Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物及びその塩は最も好ましい。

本発明のさらなる実施形態
本発明は、また、本明細書中に開示されそして本発明の化合物を合成するのに有用である、中間体（その塩、立体異性体及びこれらの立体異性体の塩を含む）、方法（methods and processes）にも関する。このため、本発明は、また、本発明に係る化合物を調製するための本明細書中に開示された方法にも関し、その方法は、本明細書中に開示されるとおりの条件下に、記載の中間体を転化させ及び／又はその中間体と適切な反応パートナーとを反応させる１つ以上の工程を含む。

本発明は、さらに、工程ａ）及びｂ）及びｃ）を含む、式ＩＩａ^＊の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）中間体化合物の調製方法に関する。

本発明は、さらに、工程ａ）及びｂ）及びｃ）及びｄ）を含む、式Ｉａの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）中間体化合物の調製方法に関する。

本発明は、さらに、工程ｃ）及びｄ）を含む、式Ｉａの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）中間体化合物の調製方法に関する。

本発明は、さらに、工程ｃ）及びｄ）及びｅ）を含む、式Ｉの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）化合物の調製方法に関する。

本発明は、さらに、工程ｃ）及びｄ）及びｅ）及びｆ）を含む、式Ｉの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）化合物の調製方法に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉ

（上式中、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２によって置換された２−７Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１１は１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃアルキニル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−２−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルキル、１Ｎ−（１−４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソキサゾリル、又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１２は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
又は、Ｒ１１１及びＲ１１２は、一緒に、そしてそれらが結合している窒素原子を含めて、環Ｈｅｔを形成し、ここで、
Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はテトラアゾ−ル−１−イルであり、ここで、
Ｒ１１３は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、アミジノ又は完全にもしくは部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルであり、
前記Ｈｅｔはフッ素及び１−４Ｃ−アルキルから独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって場合により置換されていてよく、
Ｒ２は水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ又はヒドロキシルであり、
Ｒ３は水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル又は１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ５は１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−２−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、又は、完全にもしくは支配的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６は水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンである）の化合物及びそれらの化合物の塩の調製方法をも含み、その方法は、
ｂ）式ＩＶ

（上式中、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりである）のトリプトファン誘導体を提供すること、
ｂ)式ＩＩＩ

（上式中、Ｒ２、Ｒ３は上記に規定されるとおりである）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドによる式ＩＶの化合物のピクテスペングラー反応を行い、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’

（上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりである）の化合物の混合物を得て、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物を分離して、式ＩＩａ’の化合物を得ること、
ｃ）場合により、式ＩＩａ’の化合物を３−ヒドロキシフェニル部分で保護し、式ＩＩａ^*’

（上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりであり、Ｚは保護基である）の化合物を得ること、
ｄ）カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物を溶剤に添加することにより、現場で調製されたイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによって、式ＩＩａ^＊’の化合物又は式ＩＩａ’の化合物を複素環化して、式Ｉａ’

（上式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＺは上記に規定されるとおりである）の化合物を得るか、又は、式Ｉ’

の化合物を得ること、
ｅ）式ＩＩａ’の化合物が工程ｃ）において３−ヒドロキシフェニル部分で保護されている場合には、式Ｉａ’の化合物の３−ヒドロキシフェニル部分で脱保護を行い、式Ｉ’の化合物を得ること、
ｆ）式Ｉの化合物を式Ｉ’の化合物から分離すること、
ｇ）場合により、式Ｉの化合物を塩に転化させること、
の工程を含む。

中間体
本発明は、さらに、式ＩＩａ

（上式中、Ｒ及びＲ２〜Ｒ６は上記のとおりである）の主要な中間体化合物に関する。

本発明は、さらに、式ＩＩｂ

（上式中、Ｒ及びＲ２〜Ｒ６は上記のとおりである）の主要な中間体化合物に関する。

本発明は、さらに、式ＩＩａ^＊

（上式中、Ｒ、Ｒ２〜Ｒ６及びＺは上記のとおりである）の中間体化合物に関する。

本発明は、さらに、式Ｉａ

（上式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＺは上記のとおりである）の中間体化合物に関する。

商業使用
本発明に係る化合物は有価な薬理学的特性を有し、それにより、その化合物が商業的に応用可能となることができる。このため、たとえば、本発明に係る化合物は有糸分裂キネシンＥｇ５の抑制剤として作用することができ、そしてこれらの化合物はこのキネシンの抑制に応答性である疾病、たとえば、ＷＯ２００７／０９６３９３の第２３５頁に記載されている疾病の治療において商業的に応用可能であることが期待される。また、たとえば、本発明に係る化合物は細胞周期依存性で、抗増殖性で、及び／又は、アポトーシス誘導活性であることができる。
商業使用はＷＯ２００７／０９６３９３に詳細に記載されている。

実施例
例１
反応工程ａ）：鏡像異性的に純粋な誘導体ＩＶａの調製
例１ａ
α−メチル−α−ニトロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−プロピオン酸メチルエステルのニトロ還元
不活性化された反応器に、５．００ｋｇのα−メチル−α−ニトロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−プロピオン酸メチルエステル、４０Ｌのメタノール及び０．５００ｋｇの、チャコール上の白金（１０％Ｐｄ：Degussa E101NM）を装填し、そして反応混合物を攪拌しながら５５〜６５℃に加熱する。この反応器を激しく攪拌しながら水素ガスで３．５〜５．０バールに加圧する。水素の取り込みがもはや検知されなくまで、所与の温度及び圧力で水素化を行う。その懸濁液は５５〜６５℃で一晩攪拌することができる。転化を完了するために、反応混合物を４．０〜５．０バールの水素圧で１．５〜３．０時間攪拌する。熱い懸濁液（４０〜６０℃）をろ過し、そして残留物を１５ｌの予め温めた（４０〜６０℃）エタノールで洗浄する。３４〜３６リットルの合わせたろ液を真空下に４０〜５５℃で留去する。その後、６０ｌのエタノールを、予め温めた（４０〜５５℃）溶液に添加する。真空下に、１９〜２１Ｌの溶剤を４０〜５５℃留去する。残留混合物を攪拌している反応器Ａ中で６０〜６７℃に加熱し、下記の分離プロセスにすぐに使用できるものとする。

例１ｂ
Ｄ−（＋）−（Ｓ，Ｓ）−ジ−ｐ−アニソイル−酒石酸を含むジアステレオマー塩形成を介した（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルのエナンチオマーの分離
窒素でパージした第二の反応器Ｂにおいて、５．４ｋｇ（０．７５当量）のＤ−（＋）−（Ｓ，Ｓ）−ジ−ｐ−アニソイル−酒石酸（Ｄ−ＤＡＴＡ）を、９ｌのエタノール及び４４ｌの酢酸２−プロピルの混合物中に溶解させる。もし必要ならば、溶解を完了させるために、攪拌された混合物を３０〜４０℃まで温める。反応器Ａの温度を６０〜６７℃の範囲に維持しながら、この予熱された溶液の第一の半分を、４０〜８０分間にわたって攪拌しながら反応器Ｂに添加する。反応器の温度を６０〜６７℃に維持しながら、予熱されたＤ−ＤＡＴＡ溶液の第二の半分を２．５〜４．０時間、攪拌下に添加する。結晶化は、通常、ＤＡＴＡ溶液の第二の半分の添加の間に始まる。反応混合物を１５〜２５℃に２〜２０時間で冷却する。単離されるジアエラストマー塩の純度が変化することなく、得られた懸濁液を５日間まで攪拌されうる。懸濁液をさらに７〜１５℃に０．５〜２．０時間で冷却し、攪拌を１〜３時間続け、固相を遠心分離によって分離し、１０〜１３ｌのエタノール及び酢酸２−プロピルの混合物（３：２）で洗浄し、そして真空下に５０℃で乾燥する。収量：４．９＋／−１．２ｋｇ。
単離された乾燥生成物の特性：乾燥による損失＜１．０％、ＮＭＲ及びＨＰＬＣによる正確な同定、Ｍｐ：１９１℃（分解）、光学純度＞９６％ｅｅ（キラルＨＰＬＣによる）、光学旋光度：[α]２０Ｄ＋１２０°＋／−２°。

例２
光学的に純粋なα−メチル−α−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−プロピオン酸メチルエステルのＤ−ＤＡＴＡ塩からの開放及び光学的に活性な主要中間体ＩＩａを調製するためのピクテスペングラー環化
光学的に純粋なα−メチル−α−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−プロピオン酸メチルエステルの、そのＤ−ＤＡＴＡ塩からの開放を、次のピクテスペングラー反応と連結させる。このことは、鏡像異性的に純粋なトリプトファン誘導体は結晶性でなく（ラセミ体混合物とは対照的）、ワックス状であり、このため、純粋形態で取り扱うのが容易でないという事実に基づく。それゆえ、遊離アミノエステルはトルエン中の溶液として取り扱われる。

不活性化された反応器に、５．００ｋｇのα−メチル−α−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−プロピオン酸メチルエステル、１２Ｌの精製水及び２２Ｌの酢酸エチルを装填する。１．９ｋｇ（３．８当量）のアンモニア水溶液（２５％）を攪拌しながら１５〜２５℃において１０〜３０分で添加する。透明な２相の溶液を１５〜２５℃で２０〜４０分間攪拌する。攪拌を１５℃〜２５℃で、＞１５分続け、相分離させる。下（水性）相を０．３５ｋｇ（０．７当量）のアンモニア水溶液（２５％）で再び、塩基性化しそして攪拌しながら１０ｌの酢酸エチルで５〜１５分間抽出する。攪拌を止めて相分離を行う。合わせた有機相を攪拌しながら真空下に５０〜６５℃に加熱し、２３〜２５ｌの酢酸エチルを留去する。２５ｌのトルエンを５０〜６５℃で反応器に添加し、そして５５〜７５℃で真空中で１４〜１６ｌ留去することにより溶剤交換を行う。１０ｌのトルエンの添加及び５５〜７５℃での真空中での９〜１０ｌの蒸留によって、この共蒸留を２回繰り返し、溶液を下記の工程において直接的に使用する。

反応工程ｂ）：ピクテスペングラー環化
３−ヒドロキシベンズアルデヒドによる（＋）−（１Ｒ,３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３カルボン酸メチルエステルへのピクテスペングラー環化
０．８８０ｋｇ（０．９８当量）の３−ヒドロキシベンズアルデヒド及び０．０３４ｋｇ（０．０４当量）のトリフルオロ酢酸を、上記のトルエン中に溶解された光学的に純粋な（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを含み、５３〜６１℃で攪拌している反応器に装填する。反応混合物を５３〜６１℃でさらに１５〜２４時間攪拌し、その間、ピクテスペングラー生成物を反応混合物から結晶化させる。

ＴＬＣによるプロセス制御において：＜２％の出発化合物（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドリル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。１７ｌの酢酸エチルを反応混合物に３０〜５５℃の温度で添加し、その後、それを２０〜３５℃に冷却する。トリフルオロ酢酸のクエンチを、５ｌの精製水中に溶解された０．４８ｋｇの炭酸水素ナトリウムを添加し、そして二相混合物を２０〜３５℃で５〜２０分間攪拌することにより行う。攪拌を中断し、そして相分離を＞１５分間、１５〜２５℃で行う。生成物を含む上相を分離し、攪拌しながら５５〜７５℃に加熱する。真空下に１６〜１８ｌの溶剤を留去する。２０ｌのトルエンを添加し、そして７０〜９０℃で１１〜１２ｌの溶剤を留去することにより溶剤交換を行う。反応混合物を１００℃〜１１０℃で１５〜６０分間攪拌下に加熱還流する。ピクテスペングラー生成物を完全に結晶化させるために、反応混合物を８〜２４時間で７〜１５℃に冷却し、７〜１５℃でさらに＞１時間攪拌し、その後、その冷たい懸濁液を遠心分離する。生成物を４〜７ｌのトルエンで洗浄しそして５０℃で真空下に１２〜２４時間乾燥する。収量：２．０＋／−０．３ｋｇ（７５＋／−１０％）。ＮＭＲにより生成物の品質試験を行う。キラルＨＰＬＣ＞９９．２％、光学旋回：５３＋／−２°、乾燥損失。
所望されないジアステレオマーの繰り返しの異性化によって、遠心分離工程の母液から第二の回収物を得ることができる。触媒としてのトリフルオロ酢酸の存在下でのトルエン中の溶液を４〜５時間攪拌しながら１００℃〜１１０℃に加熱して、そして第一の回収物について記載したとおりの抽出ワークアップ及び結晶化によって、さらに０．３ｋｇ＋／−０．１ｋｇ（１１＋／−５％）を生じる。

例３
反応工程１ｃ）及び１ｄ）：ピクテスペングラー生成物のシリル化及びヒダントイン環化
Ｎ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドの調製に使用される入手可能なカルボニルジイミダゾールの純度によって、上記のプロセスを２つの択一的方法で行うことができる。
１．純度が９０〜９５％の技術等級のカルボニルジイミダゾール
反応−溶剤：純粋なトルエンに完全には可溶性でないＮ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドにはアセトニトリル／トルエンの混合物。Ｎ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドのより速い添加。
アセトニトリルを留去することで反応温度を５５〜１０５℃に連続的に上昇させる。
２．純度が＞９７％であるプルム等級のカルボニルジイミダゾリド
反応−溶剤：純粋なトルエンに完全に可溶性であるＮ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドには純粋なトルエン。最適活性化温度、すなわち、１００℃〜約１０５℃の等温でのゆっくりとしたＮ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリド投与。

鏡像異性的に純粋な（３ａＳ，１０Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノエチル）−１０−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−３ａ−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ−[ｂ]フルオレン−１，３−ジオンの調製
例３．１
トルエン／ＭｅＣＮ溶剤混合物中のプロセス、バッチ処理
１．シリル化：不活性化された反応器Ａ中での懸濁
５．００ｋｇの（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステルを１４ｌのアセトニトリル中に懸濁させる。この混合物を４５〜５５℃に加熱し、白色スラリーとする。この温度において、１．７０ｋｇ（１．２３当量）のトリエチルアミンを攪拌しながら３０〜６０分で添加する。投与ラインを２〜３ｌのさらなるアセトニトリルで濯ぎ、そして反応混合物を４５〜５５℃で２０〜４０分間攪拌し、その間に、透明な溶液を得る。その後、１．８０ｇ（１．２１当量）のクロロ−トリメチルシランを反応混合物に４５〜５５℃で３０〜１２０分間で添加し、投与ラインを２〜３ｌのアセトニトリルで濯ぐ。反応混合物は、再び、白色液へと変化する。この反応物質を３０〜６０分間、５５〜６５℃で攪拌し、橙黄色液を形成する。１５〜２５℃で攪拌しながら、一晩、この液を貯蔵することができる。
２．Ｎ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドの調製：不活性化された反応器Ｂ中での懸濁
１３ｌのアセトニトリル及び５ｌのトルエン中の４．５０ｋｇ（ピクテスペングラーに対して２．０３当量）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール。冷却後に、ベージュの懸濁液を５〜１５℃とする。５ｌのトルエン中で希釈した２．４５ｋｇ（２．０４当量）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを反応スラリーに５〜２５℃で３０〜９０分で添加し、それは投与の最後に透明な溶液へと変化する。
３．ヒダントイン環化：反応器Ｂ中で調製したトルエン／アセトニトリル中のＮ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドの溶液を、反応器Ａ中の反応混合物に、１．５〜４時間、５５〜８０℃の反応温度で投与する。この反応混合物は攪拌しながら２０〜５０℃の温度で加熱することなく、一晩、貯蔵することができる。反応を開始するために、反応温度を約８０℃に上昇させ、２２〜２５ｌのアセトニトリルを留去し、その間に、沸騰温度が連続的に上昇する。１４ｌのトルエンを８０〜１００℃の反応混合物に添加し、そして反応器の温度が１００℃に到達するまでさらに溶剤を留去する。反応混合物を攪拌しながら８〜１２時間、１００℃でさらに加熱する。プロセス制御において、サンプリングのために反応混合物を８０℃に冷却する。ＨＰＬＣ：もし出発材料が＜８％であるならば、ワークアップとともに処理を続ける。もし出発材料の含有分が＞８％であるならば、混合物を１００℃でさらに８〜１２時間攪拌し、次いで、ワークアップを行う。
４．ワークアップ：反応混合物を４５〜５５℃に冷却し、次いで、１３ｌのメチルエチルケトン及び５ｌの精製水を添加し、そして二相溶液を４５〜５５℃で１〜２時間攪拌する。攪拌を中断し、４５〜５５℃で相分離させる。水性相（下層）を容器中に入れ、有機相（上層）を、１０分間、４５〜５５℃で攪拌しながら、５ｌの精製水中の０．５ｋｇの塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、その後、水性洗浄物を容器に入れる。有機相を攪拌しながら４５〜６０℃に加熱し、そして１８〜２３ｌの溶剤を留去する。１０ｌのメタノールを５５〜６５℃で４５〜１２０分間添加する。もし、薄い懸濁液が得られないならば、種晶を添加して、結晶化を誘導する。結晶化が開始したら、スラリーを５０〜６０℃で３０〜９０分間さらに攪拌する。攪拌されている懸濁液をゆっくりと８〜１５℃に４〜８時間で冷却し、さらに、この温度に１２時間〜３日間維持して結晶化を完全に行う。懸濁液を８〜１５℃で遠心分離し、そして生成物を２〜３ｌの予備冷却されたメタノールで洗浄する。溶剤で濡れた生成物を真空中で４０℃で乾燥する。
プロセス制御において、乾燥損失＜２％、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる同定。収量：３．９８ｋｇ＋／−０．２５ｋｇ、６５％＋／−５％。

例３．２
トルエン中の等温処理の方法
１．シリル化：不活性化された反応器Ａ中での懸濁
１．００ｋｇの（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステルを６ｌのＴＨＦ中に懸濁させる。この混合物を５０〜５２℃に加熱し、白色スラリーとする。この温度において、０．３０ｋｇ（１．２０当量）のトリエチルアミンを攪拌しながら３０〜４０分で添加する。反応混合物を５０〜５２℃で２０〜４０分間攪拌し、その間に、白色懸濁液を形成する。その後、０．３５ｋｇ（１．２０当量）のクロロ−トリメチルシランを反応混合物に５０〜５２℃で９０分間で添加する。反応混合物を６０〜６２℃でさらに２．５〜３時間攪拌する。（この液は、必要ならば、１５〜２５℃で攪拌しながら、一晩、貯蔵することができる。）
１２ｌのトルエンを添加し、そして反応器温度を３．５〜４．０時間で６０〜６２℃から１００℃〜約１０５℃に連続的に上昇させ、低沸点のＴＨＦを完全に留去する。
２．Ｎ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドの調製：不活性化された反応器Ｂ中での懸濁
２．６４ｌのトルエン中の０．８８２ｋｇ（２．００当量）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール。冷却後に、ベージュの懸濁液を５〜１０℃とする。０．６９ｌのトルエン中で希釈した０．４８０ｋｇ（２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを反応スラリーに５〜１０℃で４５〜６０分で添加する。１０〜１５℃でさらに３〜３．５時間、そして２０〜２５℃で３〜４時間攪拌することにより、透明でほとんど無色の溶液を生じる。
３．ヒダントイン環化：反応器Ｂ中で調製したトルエン中のＮ，Ｎ−ＤＭＥＤＡ−イミダゾリドの溶液を、反応器Ａ中の反応混合物に、９．０〜９．５時間、１００〜１０５℃の反応温度で重量制御しながら投与ポンプによって投与する。この反応混合物を攪拌しながら１００℃の温度でさらに加熱する。プロセス制御において、サンプリングのために反応混合物を８０℃に冷却する。ＴＬＣ又はＨＰＬＣ：もし出発材料＞２％であるならば、ワークアップとともに処理を続ける。もし出発材料の含有分が＞２％であるならば、混合物を１００℃でさらに８〜１２時間攪拌し、次いで、ワークアップを行う。
４．ワークアップ：反応混合物を５０〜５５℃に冷却し、次いで、２ｌのメチルエチルケトン及び２ｌの精製水を添加し、そして二相溶液を４５〜５０℃で０．５〜１時間攪拌する。攪拌を中断し、４５〜５０℃で相分離させる。水性相（下層）を容器中に入れ、有機相（上層）を、１時間、４５〜５５℃で攪拌しながら、２ｌの精製水中の０．２ｋｇの塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、その後、水性洗浄物を容器に分離する。５．０ｌのメチルエチルケトンを有機相に添加し、生成物を完全に溶解させ、その後、ろ紙上でろ過してあらゆる固形分残留物を除去する。真空中でろ液を６０℃にて蒸発させ、そして４ｌのトルエンで２回、そして次いで、４ｌのメタノールで２回、共蒸留する。メタノールへの溶剤交換の間に結晶化が開始し、１〜２時間攪拌しながら懸濁液を０〜５℃に冷却することによって完了する。懸濁液を５〜１５℃でろ過し、そして生成物を０．３〜０．５ｌの予備冷却されたメタノールで洗浄する。溶剤で濡れた生成物を真空中で６０℃で２４時間乾燥する。
プロセス制御において、乾燥損失＜３％、ＴＬＣ及び（キラル）−ＨＰＬＣ、ＮＭＲによる同定。収量：１．０２５ｋｇ、８４％。

上記の統合された方法によって、副生成物を有意に低減し、そして全体収率を明らかに増加させることができるようになることが今回判った。その理由は、特に以下のとおり：１．投与温度はイソシアネート前駆体の最適活性化温度に適合される。
２．イミダゾリドの投与速度は環化工程の反応速度に適合される。

それゆえ、特に、上記の純粋なトルエン中の合成プロトコールは環化反応の間の不純物の累積をさらに低減し、そのため、より高い全体生成物収率及び純度を可能にする。
トルエン／ＭｅＣＮ中の化学収率：６０〜７０％、結晶cpdの純度＞９８．５％（ＨＰＬＣ）
トルエン中の化学収率：７５〜８５％、結晶cpdの純度＞９９．０％（ＨＰＬＣ）

ヒダントイン環化をスキーム６に示す。

工程ｆ）塩酸塩への転化
（３ａＳ，１０Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノエチル）−１０−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−３ａ−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９−、１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオンの遊離塩基を、そのＨＣｌ塩に転化させるために、遊離塩基を熱メタノール中に懸濁させ、次いで、クロロトリメチルシランを添加すること（それにより、乾燥ＨＣｌ及びメチルトリメチルシリルエーテルに加溶媒分解する）又は塩酸を用いることにより、ＨＣｌ塩を生じ、そのＨＣｌ塩は狭い温度範囲で可溶性でありそして冷却時に明確な結晶形で結晶化する。

例４．１
鏡像異性的に純粋な（３ａＳ，１０Ｒ）−２−（２−ジメチルアンモニオエチル）−１０−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−３ａ−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ−[ｂ]フルオレン−１，３−ジオンクロリドの調製
２．０ｋｇの（３ａＳ，１０Ｒ）−２−（２−ジメチルアミノエチル）−１０−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−３ａ−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−１，３−ジオンを８ｌのアセトン中に溶解させ、そしてろ過して、あらゆる固形分残留物を除去する。粘性スラリーが得られるまで溶剤を５５℃で蒸発させ、そして３ｌのメタノールで２回、共蒸発させる。スラリーを１０ｌのメタノールで希釈し、そして攪拌しながら、１〜２時間、６０〜６５℃に加熱する。この温度で、０．７２２ｋｇ（１．５当量）のクロロトリメチルシランを３０〜６０分で連続的に添加する。クロロトリメチルシランのほぼ半分の投与の後に、この生成物はメタノール中に溶解し、投与の最後に、ＨＣｌ塩が熱溶液から少量で結晶化し始める。反応混合物は、プログラム化された冷却勾配で１０時間かけて２０℃に冷却し、そしてさらに１〜２時間かけて５℃に冷却する。冷たい懸濁液をろ過し、０．５ｌの事前に冷却したメタノールで洗浄し、そして真空下に６０℃で４〜６日間乾燥させる。
収量：２．０ｋｇ（９２％）
ＱＣ−エンドコントロール：ＮＭＲによる同定、キラルＨＰＬＣによる純度、Ｃｌ、残留溶剤。

Claims (17)

1. 式Ｉ
   

   

   （上式中、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２によって置換された２−７Ｃ−アルキルであり、ここで、
   Ｒ１１１は１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−２−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルキル、１Ｎ−（１−４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、イソキサゾリル、又は、完全にもしくは部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ１１２は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
   又は、Ｒ１１１及びＲ１１２は、一緒に、そしてそれらが結合している窒素原子を含めて、環Ｈｅｔを形成し、ここで、
   Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル又はテトラアゾ−ル−１−イルであり、ここで、
   Ｒ１１３は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、アミジノ又は完全にもしくは部分的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルキルであり、
   前記Ｈｅｔはフッ素及び１−４Ｃ−アルキルから独立に選ばれる１個又は２個の置換基によって場合により置換されていてよく、
   Ｒ２は水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ又はヒドロキシルであり、
   Ｒ３は水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル又は１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ４は１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
   Ｒ５は１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、フェニル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−２−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル−２−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、又は、完全にもしくは支配的にフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ６は水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンである）の化合物及びその化合物の塩の調製方法であって、
   ａ）式ＩＶａ
   

   

   （上式中、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりである）の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体を提供すること、
   ｂ）式ＩＩＩ
   

   

   （上式中、Ｒ２、Ｒ３は上記に規定されるとおりである）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドによる式ＩＶａの化合物のピクテスペングラー反応を行い、式ＩＩａ及びＩＩｂ
   

   

   （上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりである）の化合物の混合物を得て、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物を分離して、式ＩＩａの化合物を得ること、
   ｃ）場合により、式ＩＩａの化合物を３−ヒドロキシフェニル部分で保護し、式ＩＩａ^＊
   

   

   （上式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記に規定されるとおりであり、Ｚは保護基である）の化合物を得ること、
   ｄ）カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物を溶剤に添加することにより、現場で調製されたイソシアネートＲ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏによって、式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物を複素環化して、式Ｉａ
   

   

   （上式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＺは上記に規定されるとおりである）の化合物を得るか、又は、式Ｉの化合物を得ること、
   ｅ）式ＩＩａの化合物が工程ｃ）において３−ヒドロキシフェニル部分で保護されている場合には、式Ｉａの化合物の３−ヒドロキシフェニル部分で脱保護を行い、式Ｉの化合物を得ること、
   ｆ）場合により、式Ｉの化合物を塩に転化させること、
   の工程を含む、方法。
2. 工程ａ）の式ＩＶａの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体は、式ＩＶ
   

   

   （上式中、Ｒはメチル又はエチルであり、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は上記のとおりである）のラセミ体トリプトファンエステルの光学分離により提供され、その光学分離は光学活性酸の塩を形成し、次いで、溶剤系からの結晶化により塩の分離を行い、式ＩＶａ^＊
   

   

   （上式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記のとおりであり、Ａは光学活性酸に由来するアニオンである）の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）トリプトファン誘導体を得ること、及び、
   次いで、式ＩＶａ
   

   

   の化合物を開放させること、
   により供される、請求項１記載の方法。
3. 前記式ＩＶのラセミ体トリプトファンエステルの光学分離は（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−ジ（ｐ−アニソイル）酒石酸を含む塩の形成により行われる、請求項２記載の方法。
4. 前記保護工程ｃ）は保護基Ｚとしてトリ（アルキル）シリルハロゲン化物を用いて行われる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 前記式ＩＩａの化合物は工程ｃ）において保護され、そして式Ｉａの化合物は工程ｅ）において脱保護される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 工程ｄ）において、前記溶剤はアセトニトリル／トルエンの混合物であり、一方、カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物を式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物に約１〜約４時間以内に添加し、そして反応温度をアセトニトリルの留去によって約５５℃〜約１０５℃まで連続的に上昇させる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 工程ｄ）において、前記溶剤は純粋なトルエンであり、一方、カルボニルジイミダゾール及びアミンＲ１ＮＨ_２の反応混合物を式ＩＩａ^＊の化合物又は式ＩＩａの化合物に、約１００〜１０５℃の最適活性化温度で等温条件下に約５〜約２０時間以内に、好ましくは約８〜約１２時間以内に添加する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
8. Ｒ１は２−（Ｒ１１）−エチル又は３−（Ｒ１１）−プロピルであり、ここで、
   Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２であり、ここで、
   Ｒ１１１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、１−メチル−プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、そして
   Ｒ１１２は水素であるか、又は、
   Ｒ１１１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、１−メチル−プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、そして
   Ｒ１１２はメチルであるか、又は、
   Ｒ１１１はエチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、１−メチル−プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、そして
   Ｒ１１２はエチルであるか、又は、
   Ｒ１１１及びＲ１１２は一緒になって、それらが結合している窒素原子を含んで、環Ｈｅｔを形成し、ここで、
   Ｈｅｔはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ピペラジン−１−イル、４Ｎ−（Ｒ１１３）−ホモピペラジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルであり、ここで、
   Ｒ１１３はメチル又はアセチルであり、
   又はＨｅｔはピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、
   Ｒ２は水素であり、
   Ｒ３は水素であり、
   Ｒ４はメチルであり、
   Ｒ５は塩素、臭素、フッ素、エトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、より特定的には、
   Ｒ５は塩素、臭素、エトキシ、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、
   Ｒ６は水素又はフッ素であり、
   Ｒ５は骨格の６−位に結合しており、そして
   Ｒ６は骨格の５−位又は、特に、７−位に結合している、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
9. 工程ａ）及びｂ）及びｃ）を含む、式ＩＩａ^＊の鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）中間体化合物の調製方法。
10. 工程ａ）及びｂ）及びｃ）及びｄ）を含む、式Ｉａの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）中間体化合物の調製方法。
11. 工程ｃ）及びｄ）を含む、式Ｉａの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）中間体化合物の調製方法。
12. 工程ｃ）及びｄ）及びｅ）を含む、式Ｉの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）化合物の調製方法。
13. 工程ｃ）及びｄ）及びｅ）及びｆ）を含む、式Ｉの鏡像異性的に純粋な（立体異性的に純粋な）化合物の調製方法。
14. 式ＩＩａ
    

    

    （上式中、Ｒ２〜Ｒ６は請求項１に規定されるとおりであり、Ｒはメチル又はエチルである）の中間体化合物。
15. 式ＩＩｂ
    

    

    （上式中、Ｒ２〜Ｒ６は請求項１に規定されるとおりであり、Ｒはメチル又はエチルである）の中間体化合物。
16. 式ＩＩａ^＊
    

    

    （上式中、Ｒ２〜Ｒ６は請求項１に規定されるとおりであり、Ｒはメチル又はエチルであり、そしてＺは保護基である）の中間体化合物。
17. 式Ｉａ
    

    

    （上式中、Ｒ１〜Ｒ６は請求項１に規定されるとおりであり、Ｚは保護基である）の中間体化合物。