CN111514137A - 一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途 - Google Patents

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苏博雅
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Abstract

本发明公开了一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，本发明所述化合物可有效降低急性肺损伤导致的死亡率，恢复正常肺功能，且该化合物的治疗效果与醋酸地塞米松相当；另外，该化合物可口服，使用更方便，具有重要的医用前景和经济价值。

Description

一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途。
背景技术
急性肺损伤从是否原发于肺可分为肺内因素(直接损伤)和肺外因素(间接损伤)，表现为炎症性因子释放，导致肺部毛细血管损伤，肺泡和毛细血管通透性增加，从而造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，进而影响氧合，导致患者呼吸困难。以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变。
急性肺损伤的病因复杂，其病理机制尚未完全阐明，死亡率高。目前对急性肺损伤的治疗主要采用大剂量激素冲击疗法，但缺乏有说服力的实验证据，大量的临床研究已证实，糖皮质激素既不能预防急性肺损伤的发生，对早期急性肺损伤也没有治疗作用。目前的治疗急性肺损伤的药物治疗效果不好，存在着治标不治本的问题，无法从根本上治疗急性肺损伤。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种可有效治疗急性肺损伤的组合物及其应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构如通式(I)所示：
Figure BDA0002450757370000021
其中，
R1是C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基或R11取代的C2-7-烷基，
其中R11是-N(R111)R112或卤素，
其中R111是氢、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、1N-(C1-4-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噁唑基或被氟全部或部分取代的C1-4-烷基，
R112是氢、C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成Het环，
其中Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡唑-1-基或咪唑-1-基，
其中R113是C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基或C1-4-烷基羰基，
其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或C1-4-烷基的取代基任选取代，
R2是氢，
R3是氢，
R4是C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
R5是C1-4-烷基、卤素、C1-4-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷氧基、羟基-C2-4-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷基-C1-4-烷氧基或被氟全部或大部分取代的C1-4-烷氧基，R6是氢或卤素。
所述化合物在专利ZL200780006529(申请号：CN200780006529.2，发明名称：作为EG5驱动蛋白调节剂的吲哚并吡啶)中公开，为驱动蛋白Eg5的抑制剂，可用于细胞增殖性疾病如肿瘤的治疗。
作为本发明的优选实施方式，所述化合物的结构式如式(II)所示，命名为LH031：
Figure BDA0002450757370000031
作为本发明的优选实施方式，所述药物的剂型为口服剂。
作为本发明的优选实施方式，所述口服剂的溶剂为含5％PEG400的生理盐水溶液。
作为本发明的优选实施方式，所述口服剂的剂量为10～50mg/kg。
可根据不同的用药对象，按经验进行剂量调整。
更优选地，所述口服剂的剂量为50mg/kg。
使用剂量为50mg/kg时，死亡率大大降低，有效恢复损伤后的肺功能，效果与醋酸地塞米松相当。
本发明研究发现了所述化合物在治疗急性肺损伤的用途，可有效降低急性肺损伤导致的死亡率，恢复正常肺功能，且该化合物的治疗效果与醋酸地塞米松相当；另外，该化合物可口服，使用更方便，具有重要的医用前景和经济价值。
附图说明
图1为各组大鼠治疗24小时后的体重和死亡率。
图2为各组大鼠治疗24小时后肺功能的评价结果。
图3为各组大鼠治疗24小时后肺系数和肺通透性的影响结果。
图4为各组大鼠治疗24小时后血液炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6含量。
图5为正常对照组大鼠治疗24小时后组织切片结果。
图6为模型对照组大鼠治疗24小时后组织切片结果。
图7为LH031低剂量组大鼠治疗24小时后组织切片结果。
图8为LH031中剂量组大鼠治疗24小时后组织切片结果。
图9为LH031高剂量组大鼠治疗24小时后组织切片结果。
图10为阳性对照组大鼠治疗24小时后组织切片结果。
图11为各组大鼠治疗24小时后大鼠肺脏病理评分结果。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1LH031对急性肺损伤的治疗作用
(一)造模与给药
SPF级雄性SD大鼠72只，220～250g，大鼠麻醉，用碘酒消毒大鼠颈部，于颈中下1/3中线位置做约1厘米纵向切口，显露甲状腺下缘并向上翻起，小心分离暴露气管前肌群，纵向锐性分离肌群显露气管，行头高脚底位斜放动物，于环状软骨环下约2个气管环处用1mL注射器(26G)插入气管中，推入2mg/kg脂多糖(LPS)溶液，给药体积为0.8mL/kg，观察鼻部无气泡，推入后立即将大鼠竖立旋转20s，以确保药液在肺组织中均匀分布，保证药物充分进入肺部。行头高脚低位斜放动物，逐层缝合切口，斜放10min后放回鼠笼。
其中，设有正常对照组，共12只大鼠，气管推入等体积的生理盐水，其它操作相同。
挑选造模成功的大鼠，按体重随机分为5组，每组12只，分别为模型对照组、LH031低剂量组、LH031中剂量组、LH031高剂量组、阳性对照组(给予醋酸地塞米松)。
各组根据表1方案给予相应受试样品，每天给药3次，分别于造模后0h、12h、22h给药。
表1各组大鼠治疗急性肺损伤的给药方案
Figure BDA0002450757370000051
Figure BDA0002450757370000061
*注：LH031各剂量组溶剂为含5％PEG400的生理盐水溶液。
(二)检测
观察造模前后的动物状态(包括活动、呼吸及摄食量等)，造模前及造模治疗24h后称量、记录动物的体重。造模24h后通过小动物肺功能检测系统检测动物肺功能检测；检测完毕后麻醉留取血液样本并收集肺泡灌洗液，肺泡灌洗液制备方法为：大鼠麻醉后，仰面固定，暴露气管，选用5mL一次性注射器，将针头倾斜30°轻柔地从气管1/2处切入，随即水平插入气管，动作要小心，防止扎穿气管，在气管切开处将气管与针头结扎，术者左手拇指和食指压紧针头与气管接口处，防止针头滑出。抽取5mL无菌生理盐水缓慢注入支气管，间隔1min后，将其抽回，如此进行3次，收集所有灌洗液。采用考马斯亮蓝测定其蛋白含量。肺通透指数的计算方法如下：
肺通透指数＝支气管肺泡灌洗液蛋白/血清蛋白。
血液样本通过试剂盒检测血液中TNF-α、IL-6和IL-β炎症因子含量。
检测、取材完毕后处死动物，迅速外科手术开胸，游离出完整的肺组织，肉眼进行大体观察并称重，即使得到肺系数，计算方法如下：
肺系数＝肺重量/体重*100％。
取同一位置部分肺组织进行多聚甲醛固定，HE染色分别从炎症程度、肺泡壁增厚程度、嗜酸性物质、细胞脱落程度分别考虑病理变化，并按病理改变程度评价肺损伤：根据病变由轻到重的程度，依次半定量为极少量或无病变为阴性“-”记0；轻度或少量“+”记1；中度或中等量“++”记2；重度或多量“+++”记3；极重度或大量“++++”记4，将每个指标分数统计总分后进行分析。
数据处理：实验数据由GraphPad Prism 7.0生物统计学软件进行统计学处理：计量数据以Mean±SD表示，采用two-way ANOVA结合Dunnett's多重比较法进行分析；采用方差分析结合Dunnett’s多重比较法进行分析；计数资料采用Kruskal-Wallis秩和检验进行分析；采用one-way ANOVA结合Dunnett's多重比较法进行分析。
(三)实验结果
1)一般状态观察与死亡率：
造模前动物的状态均良好，活动自如，呼吸均匀，摄食量未见明显异常。动物造模后均会出现动物呼吸加重，呼吸音较大，甚至少数动物呼吸困难的情况，属动物造模后正常表现，未发现其他异常表现。与模型对照组相比，治疗24h后各治疗组体重均无明显统计学差异(P>0.05，见表2、图1A)。造模并治疗24h后，正常对照组、模型对照组及各治疗组分别有0、4、4、2、0、1只动物死亡，LH031治疗显示出降低急性肺损伤动物的死亡率的趋势，且具有明显的量效关系(见表2、图1B)。
表2各组大鼠模型的体重及死亡率(N＝12，Mean±SD)
组别 动物总数 体重 死亡动物数 死亡率(％)
正常对照组 12 308.33±21.89 0 0
模型对照组 12 301.11±14.32 4 33.3
LH031低剂量组 12 300.22±16.25 4 33.3
LH031中剂量组 12 297.67±22.95 2 16.7
LH031高剂量组 12 295.50±22.13 0 0
2)动物肺功能检测
与模型对照组相比，LH031治疗组剂量依赖的降低了气道狭窄指数Penh、潮气量TV、呼气量EV以及呼气末期暂停EEP指标，且有明显的统计学意义(P<0.05或<0.01)，表明LH031治疗对急性肺损伤大鼠的肺功能有一定的改善作用。除上述所述指标外，其余各指标各组均无统计学差异(P>0.05)，见表3、图2。
表3各组大鼠模型的肺功能检测结果(N＝8～10，Mean±SD)
组别 Penh气道狭窄指数 TV潮气量 EV呼气量 EEP呼气末期暂停
正常对照组 0.51±0.32** 1.29±0.27* 1.29±0.27* 20.90±5.03**
模型对照组 1.88±1.49 1.80±1.12 1.80±1.11 45.56±17.49
LH031低剂量组 0.98±0.51** 1.38±0.21 1.37±0.22 27.47±7.94*
LH031中剂量组 0.76±0.77** 1.29±0.16 1.31±0.19* 23.78±19.67**
LH031高剂量组 0.65±0.46** 1.18±0.17* 1.23±0.19* 21.17±9.06**
阳性对照组 0.68±0.15** 1.11±0.32* 1.11±0.42* 20.54±8.15**
注：与模型对照组相比，*：P<0.05；**：P<0.01。
3)肺系数和肺通透指数
与正常对照相比，模型对照组的肺系数和肺通透性指数显著降低，具有统计学差异(P<0.01)，表明造模成功；与模型对照组相比，LH031治疗组剂量依赖的降低急性肺损伤大鼠的肺系数和肺通透性指数，且有统计学意义(P<0.01)，见表4、图3。
表4各组大鼠模型的肺系数和肺通透性(N＝6，Mean±SD)
Figure BDA0002450757370000081
Figure BDA0002450757370000091
注：与模型对照组相比，*：P<0.05；**：P<0.01。
4)血液中指标检测
与正常对照组相比，模型对照组的IL-1β、TNF-α、IL-6水平显著升高，且有统计学差异(P<0.01)；与模型对照组相比，LH031治疗组均可剂量依赖的降低IL-1β、TNF-α、IL-6的水平(见表5、图4)，且有统计学意义(P<0.01)，表明LH031治疗可显著降低急性肺损伤大鼠的炎症因子(IL-1β、TNF-α、IL-6)的水平。
表5各组大鼠模型的生化指标(N＝12，Mean±SD)
组别 IL-1β(pg/mL) TNF-α(pg/mL) IL-6(pg/mL)
正常对照组 328.89±72.14** 217.11±25.78** 443.44±76.85**
模型对照组 642.36±22.00 398.70±39.65 630.74±102.39
LH031低剂量组 491.71±57.09** 327.78±25.65** 541.56±88.89
LH031中剂量组 423.26±60.30** 308.87±17.76** 519.47±106.97**
LH031高剂量组 367.43±50.33** 279.25±10.81** 484.56±88.99**
阳性对照组 389.71±122.77** 275.35±31.67** 508.44±94.33**
注：与模型对照组相比，*：P<0.05；**：P<0.01。
5)肺组织病理形态学观察
各组动物的肺脏病理学组织切片结果如图5～10(图5～10分别为正常对照组、模型对照组、LH031低剂量组、LH031中剂量组、LH031高剂量组和阳性对照组切片结果，放大倍数为×200)。
图5显示，正常对照组支气管上皮结构完整，上皮细胞形态结构正常、排列紧密；多见肺泡壁上有少量淋巴细胞与中性粒细胞浸润，肺泡壁未见明显增厚；局部肺泡腔内可见较多嗜酸性物质渗出，及少量巨噬细胞浸润；局部可见中度出血。
图6显示，模型对照组局部支气管管腔内可见上皮脱落，并伴有较多嗜酸性粘液分泌及粒细胞浸润；组织中可见大面积肺泡壁增厚，并伴有大量淋巴细胞与中性粒细胞浸润，局部可见大量炎性细胞浸润至肺泡腔内，并伴有嗜酸性物质渗出；局部可见出血；局部组织边缘可见肺泡腔扩张，伴有肺泡壁断裂。
图7显示，LH031低剂量组多见支气管管腔内有粒细胞浸润，与少量嗜酸性粘液分泌；多见肺泡壁增厚，伴有大量淋巴细胞与中性粒细胞浸润；局部可见较多肺泡腔扩张。
图8显示，LH031中剂量组多见支气管管腔内有粒细胞浸润；大量肺泡壁重度增厚，局部实质化，伴有大量淋巴细胞与中性粒细胞浸润，局部可见炎性细胞浸润至肺泡腔内，局部可见少量嗜酸性物质渗出；多见肺泡腔扩张，较多肺泡壁断裂；局部可见出血；局部血管周围可见胶原纤维增生。
图9显示，LH031高剂量组多见支气管管腔内有粒细胞浸润，局部伴有少量嗜酸性粘液分泌；大量肺泡壁增厚，伴有大量淋巴细胞与中性粒细胞浸润；组织边缘可见肺泡腔扩张，并伴有肺泡壁断裂。
图10显示，阳性对照组支气管管腔内可见少量嗜酸性粘液分泌；多见肺泡壁增厚，伴有较多淋巴细胞与中性粒细胞浸润；局部可见出血；局部组织边缘可见肺泡腔扩张，并伴有断裂。
与正常对照组相比，模型对照组的肺脏病理评分显著升高，具有显著的统计学差异(P<0.01)，说明造模成功；与模型对照组相比，LH031低、中、高剂量组的肺脏病理评分呈剂量依赖性的降低(表6、图11)，且具有统计学意义，表明LH031治疗改善了肺脏的病理变化。
表6各组大鼠模型的肺脏病理评分(N＝6，Mean±SD)
Figure BDA0002450757370000101
Figure BDA0002450757370000111
注：与模型对照组相比，*：P<0.05；**：P<0.01。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (6)

1.一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构如通式(I)所示：
Figure FDA0002450757360000011
其中，
R1是C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基或R11取代的C2-7-烷基，
其中R11是-N(R111)R112或卤素，
其中R111是氢、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、1N-(C1-4-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噁唑基或被氟全部或部分取代的C1-4-烷基，
R112是氢、C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成Het环，
其中Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡唑-1-基或咪唑-1-基，
其中R113是C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基或C1-4-烷基羰基，
其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或C1-4-烷基的取代基任选取代，
R2是氢，
R3是氢，
R4是C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
R5是C1-4-烷基、卤素、C1-4-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷氧基、羟基-C2-4-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷基-C1-4-烷氧基或被氟全部或大部分取代的C1-4-烷氧基，
R6是氢或卤素。
2.如权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如式(II)所示：
Figure FDA0002450757360000021
3.如权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂。
4.如权利要求3所述化合物的用途，其特征在于，所述口服剂的溶剂为含5％PEG400的生理盐水溶液。
5.如权利要求4所述化合物的用途，其特征在于，所述口服剂的剂量为10～50mg/kg。
6.如权利要求5所述化合物的用途，其特征在于，所述口服剂的剂量为50mg/kg。
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