CN114191424B - 一种药物组合物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种药物组合物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。用于治疗急性肺损伤的组合物包括化合物和利多卡因。本发明的药物组合物可以降低急性肺损伤动物的死亡率，其中化合物和利多卡因联用对降低急性肺损伤动物的肺系数、肺通透性指数、炎症因子的释放和肺脏病理评分具有协同作用。

Description

一种药物组合物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及是一种药物组合物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
背景技术
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是由于各种原因引起的肺组织结构发生特征性的病理改变而出现的临床综合征。其病理特点为肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，表现为广泛肺水肿和微小肺不张。病理生理改变主要是肺内分流增加和肺顺应性下降。临床上表现为低氧血症、呼吸频速和X线胸片出现双肺弥漫性浸润。ALI有着从轻到重的连续过程，目前仍缺乏有效的治疗急性肺损伤的药物和方法。
中国专利文件CN111514137A公开了一种可用于治疗急性肺损伤的化合物，该化合物可有效降低急性肺损伤导致的死亡率，恢复正常肺功能，该化合物的治疗效果与醋酸地塞米松相当。利多卡因(2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺,CAS:137-58-6，lidocaine,LDC)是一种常见的局部麻醉剂，可以用于局部镇痛。
目前还没有将化合物LH031联合利多卡因治疗急性肺损伤的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种药物组合物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。本发明的药物组合物可以降低急性肺损伤动物的死亡率，其中化合物和利多卡因联用对降低急性肺损伤动物的肺系数、肺通透性指数和炎症因子的释放具有协同作用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
本发明提供了一种用于治疗急性肺损伤的组合物，所述组合物包括化合物和利多卡因；所述化合物的结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003358513320000021
本发明的组合物包括结构式如式(I)所示的化合物(LH031，以下均用此代号表述)和利多卡因，LH031和利多卡因可以联合使用，有效治疗急性肺损伤，通过实验检测可得，1)死亡率：与模型对照组、单用LH031组、单用利多卡因组相比，LH031与利多卡因联用治疗具有明显降低急性肺损伤动物的死亡率的疗效。2)肺系数和肺通透指数测定：将LH031和利多卡因联用显著优于单用LH031组或单用利多卡因组，表明LH031和利多卡因联用对降低急性肺损伤大鼠的肺系数和肺通透性指数具有协同作用。3)血液中指标检测：LH031和利多卡因联用对降低急性肺损伤大鼠炎症因子(IL-1β、TNF-α、IL-6)的释放具有协同作用。4)肺组织病理形态学观察：LH031和利多卡因联用的动物肺脏病理评分降低明显降低，且具有显著的统计学意义，说明LH031和利多卡因联用对大鼠肺脏病理评分的改善具有协同作用。
作为本发明所述组合物的优选实施方式，所述化合物的剂量为1mg/kg-40mg/kg。
更优选地，所述化合物的剂量为2mg/kg。
作为本发明所述组合物的优选实施方式，所述利多卡因的浓度为0.01％-0.1％。
更优选地，所述利多卡因的浓度为0.1％。
本发明还提供了上述组合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述药物的剂型为口服剂或注射剂。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述组合物可以降低肺系数、肺通透性指数、炎症因子和肺脏病理评分。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α和IL-6。
本发明发现了所述药物组合物可以降低急性肺损伤动物死亡率，还可以降低急性肺损伤动物的肺系数、肺通透性指数和炎症因子的释放，对急性肺损伤动物的肺组织病理形态也有明显改善，因此，所述药物组合物对急性肺损伤有明显的治疗作用，其效果优于或者不劣于现有治疗药物。本发明的药物组合物可以制备成口服剂或注射剂，用药更为简便。
附图说明
图1为LH031的结构式；
图2为利多卡因的结构式；
图3为LH031与利多卡因联用对急性肺损伤大鼠体重(A)和死亡率(B)的影响图；
图4为LH031与利多卡因联用对急性肺损伤模型大鼠肺通透性(A)和肺系数(B)的影响图；
图5为LH031与利多卡因联用对急性肺损伤模型大鼠生化指标的影响图；
图6为LH031与利多卡因联用对急性肺损伤模型大鼠肺脏病理评分的影响图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
在以下实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
在以下实施例中，LH031的结构式如图1所示。利多卡因的结构式如图2所示。
实施例1、LH031与利多卡因联用对大鼠急性肺损伤的治疗作用。
造模：8周龄SPF级雄性SD大鼠108只，200-220g，麻醉后，用碘酒消毒大鼠颈部，于颈中下1/3中线位置做约1厘米纵向切口，显露甲状腺下缘并向上翻起，小心分离暴露气管前肌群，纵向锐性分离肌群显露气管，行头高脚底位斜放动物，于环状软骨环下约2个气管环处用1mL注射器(26G)插入气管中，推入2mg/kg LPS溶液，给药体积为0.8mL/kg，观察鼻部无气泡，推入后立即将大鼠竖立旋转20s，以确保药液在肺组织中均匀分布，保证药物充分进入肺部。行头高脚低位斜放动物，逐层缝合切口，斜放10min后放回鼠笼。
分组：挑选模型成功的大鼠，按体重随机分为9组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、LH031组、利多卡因组、LH031+利多卡因组。正常对照组动物气管推入等体积的生理盐水，其它操作同模型对照组。
给药：各组给予相应受试样品(给药方案见表1)，每天给药3次，分别于造模后1h、造模后12h、造模后22h给药一次；正常对照组和模型对照组给予生理盐水。
表1
Figure BDA0003358513320000041
检测指标：
1、体重和死亡率：造模24h后测定各组大鼠的体重，记录死亡率。
2、肺系数测定：造模24h后处死大鼠，取出肺脏并称重，计算肺系数：肺系数＝肺重量/体重*100％。
3、肺通透指数测定：处死大鼠后，留取血清标本并测量其蛋白含量，然后收集肺泡灌洗液，并采用考马斯亮蓝测定其蛋白含量，肺通透指数＝支气管肺泡灌洗液蛋白/血清蛋白。肺泡灌洗液制备方法为：大鼠麻醉后，仰面固定，暴露气管，选用5mL一次性注射器，将针头倾斜30°轻柔地从气管1/2处切入，随即水平插入气管，动作要小心，防止扎穿气管，在气管切开处将气管与针头结扎，术者左手拇指和食指压紧针头与气管接口处，防止针头滑出。抽取5mL无菌生理盐水缓慢注入支气管，间隔1min后，将其抽回，如此进行3次，收集所有灌洗液。
4、炎症因子检测：采用试剂盒检测血液中TNF-α、IL-6和IL-β炎症因子含量。
5、病理形态学观察：待动物处死后，迅速外科手术开胸，游离出完整的肺组织，肉眼进行大体观察后，取同一位置部分肺组织进行多聚甲醛固定，HE染色分别从炎症程度、肺泡壁增厚程度、嗜酸性物质、细胞脱落程度分别考虑病理变化，并按病理改变程度评价肺损伤：根据病变由轻到重的程度，依次半定量为极少量或无病变为阴性“-”记0；轻度或少量“+”记1；中度或中等量“++”记2；重度或多量“+++”记3；极重度或大量“++++”记4，将每个指标分数统计总分后进行分析。
数据处理：实验数据由GraphPad Prism 7.0生物统计学软件进行统计学处理：计量数据以Mean±SD表示，采用two-way ANOVA结合Dunnett's多重比较法进行分析；采用方差分析结合Dunnett’s多重比较法进行分析；计数资料采用Kruskal-Wallis秩和检验进行分析；采用one-way ANOVA结合Dunnett's多重比较法进行分析。
检测结果：
1、一般状态观察与死亡率
造模前动物的状态均良好，活动自如，呼吸均匀，摄食量未见明显异常。动物造模后均会出现动物呼吸加重，呼吸音较大，甚至少数动物呼吸困难的情况，属动物造模后正常表现，未发现其他异常表现。与模型对照组相比，治疗24h后各治疗组体重均无明显统计学差异(P>0.05)。
死亡率：造模并治疗24h后，与模型对照组、单用LH031组、单用利多卡因组相比，LH031与利多卡因联用治疗均显示出降低急性肺损伤动物的死亡率的疗效(见表2)。
表2.LH031与利多卡因联用对急性肺损伤大鼠模型死亡率的影响(N＝12，Mean±SD)
Figure BDA0003358513320000051
Figure BDA0003358513320000061
从表2可知，单独给药LH031或利多卡因其大鼠的死亡率均较高，当LH031+利多卡因组联用时，可以显著地降低急性肺损伤动物的死亡率，比单独给药LH031或利多卡因的效果要好(参考图3)，在本发明中，LH031和利多卡因用量的选择对大鼠死亡率起着重要作用。
2、肺系数和肺通透指数测定
与正常对照组相比，模型对照组的肺系数和肺通透性指数显著升高，具有统计学差异(P<0.01)，表明造模成功；与模型对照组相比，LH031组的剂量降低了急性肺损伤大鼠的肺系数和肺通透性指数，且肺通透性指数的降低有统计学意义(P<0.05)；利多卡因组轻微降低了急性肺损伤大鼠的肺系数和肺通透性指数，但均没有有统计学意义(P＞0.05)。LH031+利多卡因联用可明显降低肺系数和肺通透性指数，且具有显著的统计学意义(P<0.01)，同时显著优于单用LH031或单用利多卡因组(P<0.05或0.01)，提示LH031+利多卡因联用对降低急性肺损伤大鼠的肺系数和肺通透性指数具有协同作用。见表3和图4。
表3 LH031与利多卡因联用对急性肺损伤模型大鼠肺系数和肺通透性的影响(N＝6，Mean±SD)
Figure BDA0003358513320000062
注：与模型对照组相比，*：P<0.05；**：P<0.01；与LH031+利多卡因组相比，#：P<0.05；##：P<0.01。
3、血液中指标检测
与正常对照组相比，模型对照组的IL-1β、TNF-α、IL-6水平显著升高，且有统计学差异(P<0.01)；与模型对照组相比，LH031组可降低IL-1β、TNF-α、IL-6的水平(见表4)，其中IL-1β、TNF-α、IL-6有统计学意义(P<0.05或0.01)，表明LH031治疗可显著降低急性肺损伤大鼠的炎症因子(IL-1β、TNF-α、IL-6)的水平；利多卡因组I也有降低IL-1β、TNF-α、IL-6水平的趋势，但仅IL-1β有统计学意义(P<0.05)；LH031+利多卡因联用可明显降低IL-1β、TNF-α、IL-6水平，且具有显著的统计学意义(P<0.01)，同时显著优于单用LH031或单用利多卡因组(P<0.05或0.01)，提示LH031+利多卡因联用对降低急性肺损伤大鼠炎症因子的释放具有协同作用(参考图5)。
表4 LH031与利多卡因联用对急性肺损伤模型大鼠生化指标的影响(N＝12，Mean±SD)
Figure BDA0003358513320000071
注：与模型对照组相比，*：P<0.05；**：P<0.01；与LH031+利多卡因组相比，#：P<0.05；##：P<0.01。
4、肺组织病理形态学观察
与正常对照组相比，模型对照组的肺脏病理评分显著升高，具有显著的统计学差异(P<0.01)，说明造模成功；与模型对照组相比，LH031组的肺脏病理评分降低，且具有统计学意义(P<0.05)，表明LH031治疗改善了肺脏的病理变化。利多卡因组的肺脏病理评分有一定降低，但没有统计学意义(P＞0.05)，LH031+利多卡因联用组的肺脏病理评分降低明显降低，且具有显著的统计学意义(P<0.01)；同时，LH031+利多卡因联用对大鼠肺脏病理评分的改善显著优于单用LH031或单用利多卡因组(P<0.05或0.01)，提示LH031+利多卡因联用对大鼠肺脏病理评分的改善具有协同作用，参考图6。
表5 LH031与利多卡因联用对急性肺损伤模型大鼠肺脏病理评分的影响(N＝6，Mean±SD)
组别 动物数量(只) 肺脏病理评分
正常对照组 6 4.67±1.72
模型对照组 6 11.32±3.25
LH031组 6 6.28±1.89*#
利多卡因组 6 8.57±2.43##
LH031+利多卡因组 6 3.19±1.28**
注：与模型对照组相比，*：P<0.05；**：P<0.01；与LH031+利多卡因组相比，#：P<0.05；##：P<0.01。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (6)

1.组合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括化合物和利多卡因；所述化合物的结构式如式（I）所示：
Figure QLYQS_1
式（I）。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物的剂量为1mg/kg-40mg/kg。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述利多卡因的浓度为0.01%-0.1%。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂或注射剂。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物可以降低肺系数、肺通透性指数、炎症因子和肺脏病理评分。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α和IL-6。
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