JP2011512964A

JP2011512964A - レストレスレッグ症候群を治療するための装置および方法

Info

Publication number: JP2011512964A
Application number: JP2010548937A
Authority: JP
Inventors: フレッドバーバンク; マイケルジョーンズ; アルメモロ
Original assignee: センサリーメディカル，インク．
Priority date: 2008-02-29
Filing date: 2009-03-02
Publication date: 2011-04-28
Also published as: WO2009108946A2; CA2716407A1; US20190151190A1; AU2009219009A1; US20090221943A1; AU2009219009B2; US20150174002A1; EP2265237A2; CA2716407C; US9017273B2; WO2009108946A3

Abstract

ＲＬＳ患者に反対刺激を発生させるシステム１００および方法。

Description

本出願は、米国特許法１１９条のもとに、２００８年２月２９日に出願した米国仮特許出願第６１／０３２，５７１号明細書の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

本発明は、レストレスレッグ症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療に有用な装置、システム、およびプロセスに関する。

１６８５年、１７世紀の英国人医師であるＴｈｏｍａｓＷｉｌｌｉｓは、現在「レストレスレッグ症候群」（「ＲＬＳ」）と称されているものの最初の説明を発表した（１，２）。彼は、この障害を有する患者の特徴を「それゆえに一部の人には、就寝時、眠ろうとするときに、上肢や下肢にびくびくした動き（Ｌｅａｐｉｎｇ）や腱の収縮が見られ、肢の不穏状態や急な動き（Ｔｏｓｓｉｎｇ）が激しく、患者は大きな苦痛を受けているときに眠れないのと同様に眠ることができないことが確実である」と記述した。１９４５年、ＫａｒｌＡｘｅｌＥｋｂｏｍは、「レストレスレッグ症候群」の用語を作り出し、この障害の原因が精神医学的なものではなく神経学的なものであることを示唆した（３）。Ｅｋｂｏｍは、この疾患の異常な感覚的要素に注目した。

１９７０年代の「ＳｌｅｅｐＬａｂｓ」の開発により、ＲＬＳが睡眠を奪う性質のものであることが客観的に特徴付けられた（４）。１９９０年、ＡｍｅｒｉｃａｎＳｌｅｅｐＤｉｓｏｒｄｅｒｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、ＲＬＳを、（ｉ）下肢に生じると見られる不快な触覚であり、（ｉｉ）それが現れる夜もあれば、現れない夜もあり、（ｉｉｉ）起立又は歩行するとほとんど直ぐに軽減するものであると定義した。１９９９年、ＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｌｅｅｐＭｅｄｉｃｉｎｅのプロジェクトチームが当時のＲＬＳの知識を要約した（５）。診断基準は、１９９５年および２００４年に国際グループによって更に拡張され、日中の傾眠時に起こる症状の発現を含むようになった（６、７）。

不快な触覚は、「むずむずする、蟻が這っているような、びくびくする（ｊｉｔｔｅｒｙ）、引っ張られるような、虫が動いているような、血管の中でソーダ水がはじけるような、電気ショックのような、疼痛、じっとしていられない、火照るような、下肢の不随意運動（ｊｉｍｍｙｌｅｇｓ）、振顫せん妄（ｈｅｂｂｉｅｊｅｅｂｉｅｓ）、裂けるような、ズキズキする、締め付け感、掴まれるような、足を動かしたい欲求（Ｅｌｖｉｓｌｅｇｓ）、骨の掻痒感、脚の異常感、およびそわそわする」と列挙された（７）。症状の説明がこれらのように奇妙であるため、初期の研究者がＲＬＳの患者を精神ヒステリー（転換性）障害の患者と区別しなかったことは不思議ではない。しかし、様々な種類の薬物（８）および鉄療法に対する臨床反応、並びに少なくとも２つの遺伝子的に識別可能な表現型の存在から、ＲＬＳの原因は身体的なものであり、心理学的なものではないとの見解が優勢である（９）。

ＲＬＳは、一般的な疾患である：毎月５晩以上の症状の罹患率は、１８〜２９歳の人では３％、３０〜７９歳の人では１０％、８０歳以上の人では１９％と報告された（１０）。この調査の年齢調整罹患率は１０％であった。類似の調査で、罹患率は１１．５％であり、その半分は、ＲＬＳ症状が中程度〜非常に重度の不快感を引き起こすことを報告した（１１）。他の調査では、年齢とともに罹患率が増加することが記載されたが、７０〜７９歳で罹患率が最大となり、８０歳以上の人では僅かに減少した（１２）。ＲＬＳの最大罹患率いかんにかかわらず、それは若い人よりも年を取った人の方によく見られ、高齢者の精神的健康に非常に大きな影響を及ぼす（１３、１４）。

フランス、ドイツ、スペインおよび英国で行った２３，０００人の調査から、母集団の１１．１％がＲＬＳに罹患しており、患者の５０％ではＲＬＳ症状が日常の活動や対人関係を著しく妨げることが結論付けられた（１５）。１５，０００を超える伴侶調査から、母集団の５％が毎週少なくとも２回ＲＬＳの発作を起こすことが判明した（１６）。ＲＬＳは、現在、ＴｉｍｅＭａｇａｚｉｎｅの２００７年版で、「ＴｈｅＹｅａｒｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅｆｒｏｍＡｔｏＺ」に特集されたほど十分一般的である（１７）。非常に一般的であるが、ＲＬＳは、患者が医師に症状を訴えても、ＲＬＳは一般にプライマリーケア医に認識されない（１８）。しかし、プライマリーケア医がＲＬＳを知っている場合、高い割合で患者のＲＬＳを識別することができる（１９、２０）。

ＲＬＳは、発症が早く（４５歳より前）、症状がゆっくりと進行し、家族内で発症することがあるか、又は、晩年になって発症し、家族の一員が急速に重度の症状を発現することがある（１２、２１〜２４）。

ＲＬＳはよく見られるため、他の様々な障害および疾患と関連して観察された。これらに因果関係があると解釈されたこともあった。このような因果関係の解釈は、十分注意して観察されなければならない。それには、代謝およびホルモン異常、妊娠、末梢神経障害、脊髄および脳幹障害、血清マグネシウムおよび葉酸濃度減少、貧血、関節リウマチ、アミロイドーシス、癌、筋骨格疾患、不安、うつ、多発性硬化症、認知障害、高血圧症、供血者、心疾患、性欲減少、社会的孤立、胃食道逆流、偏頭痛、慢性肺疾患、カフェイン摂取、静脈瘤、睡眠時無呼吸、胃手術、薬物脱離、甲状腺機能低下症、急性間欠性ポルフィリン症、樹枝状毛細血管拡張症、コレステロール微小塞栓症、糖尿病、睡眠時周期性四肢運動障害（ＰＬＭＳ）、身体表現性疼痛障害、白色人種であることなどが挙げられる（２、２５〜４０、４０〜４５）。

しかし、２００７年までに、発表された母集団から選択された患者の調査で、ＲＬＳと他の障害との関連を正確に測定したのは２つだけであった（４６、４７）。この２つの調査から、糖尿病、腎機能の低下、および貧血には著しい関連があるが、ＲＬＳの罹患率全体に対するそれらの寄与は僅かであることが分かった。ＲＬＳの罹患率が最も高い高齢者の群でも、二次性障害および疾患によるＲＬＳ罹患率の増加は１０〜２０％に過ぎない。

これらの２つの母集団調査と異なり、多くの小さい関連調査で、特定の障害又は疾患を有する患者を識別し、これらの選択された集団のＲＬＳ罹患率を、母集団又は対照と比較した。１９９１〜２００５年の間に出版された末期腎疾患を有する透析患者に注目した１６の出版物を検討すると、１６の調査のうちの１５（９３．８％）で、これらの透析患者の方が母集団より罹患率が高いことが分かった（３６）。１つの調査では、末期腎疾患を有する患者の８４％がＲＬＳを有した。この関連を裏付けるように、一部の患者は、腎移植後、ＲＬＳの症状が劇的に減少することが観察された（４８）。他の人でのＲＬＳと同様に、透析患者ではＲＬＳは睡眠不足に繋がり、それによって生活の質が低下する（４９）。ＲＬＳを有する患者には、日中の眠気、うつ、集中力の欠如、および更には、覚醒時に脚が不穏状態になり得る長距離の移動に対する不安も見られる（９）。

ＲＬＳと妊娠を調べている出版物では、４つの調査で母集団より高い罹患率が示されたが、１つの調査で、罹患率は母集団で観察されたものと差がなかった（３６）。他では、ＲＬＳと妊娠の関連が報告された（５０）。この関連は、出産後、ＲＬＳ発作の頻度が劇的に低下するという観察によって更に裏付けられている（５１、５２）。Ｇｏｏｄｍａｎらは、出産後のＲＬＳ症状の発現の劇的な減少を示す非常に確証的な逆「Ｓ字」形曲線を示している（５３）。妊娠中の女性の別の調査では、ＲＬＳと経産の関連が観察された（４７）。３人以上の子供を出産した女性では、未経産の女性又は男性と比較してＲＬＳを有するリスクが３倍大きかった。

１９４５年以降、鉄欠乏症はＲＬＳと関連付けられてきたが、この２つの障害の関係は明確ではない（３、３６、５４）。末梢性貧血（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｎｅｍｉａ）の治療により常にＲＬＳ症状が減少するわけではない。更に、ＲＬＳを有するほとんどの患者は、貧血ではなかった。核磁気共鳴画像法で検査した場合、ＲＬＳと関連付けられる鉄異常が脳幹の黒質に観察された（５５）。血清フェリチン濃度（５０ｎｇ／ｍＬ）および脳脊髄液フェリチン濃度の低下がＲＬＳと関連付けられた（２）。ＲＬＳを有する患者は、血液脳関門を通して鉄を中枢神経系に輸送する能力が低下しているように思われる（５６）。

クリオグロブリン血症、シャルコー・マリー・トゥース病２型、糖尿病、およびアミロイド型を含む様々な末梢神経障害が、ＲＬＳと関係付けられてきた（５７〜６０）。

静脈瘤の治療を求める集団におけるＲＬＳと静脈瘤の併発を前向き評価するため、および、硬化療法に対するＲＬＳの治療応答を評価するため、静脈瘤を有する１３９７人の患者のＲＬＳ症状をアンケート用紙および面接で調べた。１３９７人の患者のうち３１２人（２２％）にＲＬＳ症状が存在した。テトラデシル硫酸ナトリウムを用いた硬化療法を１１３人のＲＬＳ患者で実施した。治療した１１３人の患者のうち１１１人（９８．２％）がＲＬＳ症状の初期軽減を報告した。１年および２年の時点の経過観察で、それぞれ８％および２８％の再発率を示した（６１）。

最後に、ＲＬＳは睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の徴候と関連付けられてきた（３０）。１９５３年、Ｓｙｍｏｎｄｓは、睡眠中に起こり、夜に何度も繰り返して患者を覚醒させることが多い下肢の不随意の間代性痙攣のような（ｃｌｏｎｉｃ−ｌｉｋｅ）動きを記載した（６２）。１９６５年、Ｌｕｇａｒｅｓｉらは、ＲＬＳを有する患者にＰＬＭＳが存在することを記録した（６３）。ＲＬＳを有する１３３人の睡眠ポリグラフ検査で、Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒらは、５より大きい一晩の睡眠のＰＬＭＳ指数スコア（異常ＰＬＭＳの多くの定義の１つ）を使用して、これらの人の８０．２％にＰＬＭＳを観察した（６４）。しかし、ＰＬＭＳは、また、睡眠発作、急速眼球運動睡眠障害、および閉塞性睡眠時無呼吸などの他の形態の不眠症と関連して観察された（７）。また、それは、正常な人でも観察された（７）。ＲＬＭＳは多くの疾患および障害と、および正常な人と関連付けられるため、ＲＬＳを有する患者はＰＬＭＳを有する患者の一部しか含まない。ＲＬＭＳの診断はせいぜいＲＬＭの診断の「裏付け」であり、診断に用いられるものではない。

ＲＬＳがこれらの関連する障害又は疾患の１つによって起こる場合、また関連する障害又は疾患の治療によってＲＬＳの症状が止まり得る場合、治療は直接的に行われる、即ち、関連する障害又は疾患を治療する。妊娠や幾つかの形態の貧血を除いて、これらの関連障害又は疾患は、一般に治療困難である。これらの患者のほとんどでは、ＲＬＳ症状の一時的軽減が実施可能な唯一の治療である。

他方、ＲＬＳの患者の大多数では、関連する下肢の障害又は疾患がない（２６）。即ち、ほとんどの人では、ＲＬＳは特発性又は初期症状である（６５）。患肢は、ＲＬＳを有していない人の肢と差がない。初期症状のＲＬＳを有する患者では、皮膚、筋肉、骨、神経、動脈又は静脈循環、脊髄反射、筋電図検査、神経伝導検査、および画像検査は全て正常である。

初期症状のＲＬＳを有する患者では、ＲＬＳの解剖学的発生部位は、脊髄のレベルより上で且つ大脳皮質のレベルより下の中枢神経系にあるように思われる（１２）。発生部位は、皮質下レベル、おそらく視床および小脳のレベルである（６６）。

図１は、下肢および主要な体性感覚受容器の種類、即ち、物理的刺激からの様々な形態のエネルギーを神経インパルスに変換するニューロンと関連した非常に特殊な細胞を示す図を含む。有毛皮膚Ｈ（自由神経終末、侵害受容器、メルケル触盤、およびルフィニ小体を含む）、骨ｋ膜および骨間膜Ｐ（パチニ小体を含む）、ひ腹筋、筋紡錘を含む筋肉Ｍ、無毛皮膚Ｇ（自由神経終末、侵害受容器、メルケル触盤、およびルフィニ小体、およびマイスナー小体を含む）、関節Ｊ（関節受容器を含む）、腱および靭帯Ｔ（ルフィニ小体およびゴルジ腱器官を含む）、および皮下組織Ｓ（パチニ小体を含む）を示す（６７）。

第二期であっても初期であっても、ＲＬＳの中心となっているのは、一方又は両方の下肢で起こると思われる不快な体性感覚の夜間発症である。五感のうち、触覚は最も異質である。触覚は、痛覚および温度覚、圧覚および粗い触覚、細かい又は差別的な触覚、および振動覚を包含する。図１に示すように、様々な特殊な微視的受容器又は機械電気変換器が皮膚、皮下組織、筋肉、腱および靭帯、関節、並びに骨膜および骨間膜に存在し、異なる種類の触覚を区別する。これらの特殊な変換器又はフィルターは、深部圧力と２５０〜３５０Ｈｚの範囲の振動を感知する被包された玉葱状の神経被嚢であるパチニ小体；神経を取り囲み、真皮乳頭の間にある楕円形の構造であり、圧力および３０〜５０Ｈｚの範囲の低周波数振動を検出するマイスナー小体；静圧を識別し、５〜１５Ｈｚの範囲の低周波数振動に応答する細胞の球状集合体であるメルケル触盤；皮膚の伸張および滑る感覚を検出する真皮中の細長い構造であるルフィニ小体；ゴルジ腱器官、関節受容器、および伸張を識別する筋紡錘、並びに温度および痛みを感知する自由神経終末を含む（６７）。

下肢には３つの別個の体性感覚神経経路が存在する。各経路は、下肢で始まり、神経信号が大脳皮質、従って、意識に到達して終わる。

経路１：有痛刺激又は温度変化が下肢を興奮させると、それによって皮膚の感覚神経は発火する。これらの一次ニューロンは、脊髄の同側の後角で、対側の外側脊髄視床路の二次ニューロンと一緒にシナプスを形成する。これらの外側脊髄視床神経は、脊髄を上行し、刺激の反対側の視床に到達する。視床で、これらの軸索は三次ニューロンと一緒にシナプスを形成し、三次ニューロンは、視床から出て内包を上行し、大脳皮質の中心後回又は感覚野脳回（ｓｅｎｓｏｒｙｇｙｒｕｓ）で終端する。

経路２：圧力および粗い触角の神経は、類似の経路を進み、同側の後索白質（ｄｏｒｓａｌｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｃｏｌｕｍｎ）中で幾つかの脊髄分節の一次ニューロンの線維が加わる。

経路３：細かい又は差別的な触覚、固有感覚および振動覚を伝達するニューロンは、異なる経路を進み視床に達する。下肢では、一次感覚ニューロンは、脊髄後索の同側の薄束を上行し、髄質の同側の薄束核に達する。薄束核で、これらの一次ニューロンは、二次ニューロンと一緒にシナプスを形成し、その後、二次ニューロンは正中線を横切って、対側の内側毛帯を上行し、視床に達する。他の触覚の場合のように、三次ニューロンは、その後、上行して中心後回又は感覚皮質に達する。この様々な体性下肢感覚は全て視床に到達するため、ＲＬＳを有する患者の不快な下肢の感覚は性質が非常に様々であるということは理解できる。

初期又は第二期のＲＬＳを有する患者では、睡眠中に始まることが多いＲＬＳの非常に不快な触覚が一方又は両方の下肢（および、それよりずっと一般的ではないが、一方又は両方の上肢）にマッピングされる。ほとんどの患者は、実際、患肢に奇妙な触覚を受けないため、この触覚は、事実上、体性幻覚である。即ち、これらの触覚は、対応する刺激が存在しない肢で起こると知覚される。例えば、ＲＬＳを有する患者が、下肢の中で虫が這っているような感じがすると報告する時、経験した感覚を説明する虫は実際には存在しない。切断患者の幻肢症候群は類似の徴候であり、脳内の体性感覚がその人によって存在しない肢にマッピングされる。それらは、通常、「幻覚」とは称されないが、幻覚である。

ＲＬＳを有する患者が眠い状態および傾眠状態にある時に又は睡眠中に始まる幻覚の部分的な説明は、「視床皮質ループ」と称される、視床と感覚皮質の間に存在する神経回路中に見出される可能性がある（６７）。視床皮質ニューロンでは、安定な膜電位状態は２つしか存在しない。覚醒中、これらのニューロンは、緊張状態で（ｔｏｎｉｃａｌｌｙ）発火し、それによって、末梢の体性刺激からの情報を皮質又は意識のある脳に伝達することができる（経路１〜３を参照）。睡眠中、および、おそらく眠い状態および傾眠状態にある時、視床皮質神経は振動状態になり、皮質と同期して、皮質を外界から遮断する。遮断されたとき、意識のある脳は、末梢の体性感覚入力を末梢の体性感覚ニューロンからではなく視床から得、またその様々な入力を得る。体性感覚脳は、もはや外界を見ていない；それは内部に集中している。

ＲＬＳにおいて、運動異常ではなく感覚異常が重要であることが、（睡眠医学の医師ではなく）呼吸器科の医師によって発表された最近の研究で強調され、この医師は、「この研究で単収縮又は頻繁な身体の動きが認められたが、これは非特異的所見になるほど頻繁であった。身体の単収縮についての質問が患者の臨床評価に有用でない可能性があることを示すこと以外、本研究で報告されたこの症状に基づいて結論を引き出すことができない。」ことを指摘した（３７）。この著者は、「夜に悪化する、一週間に数晩以上の不快な下肢の感覚」を必要とするＲＬＳの定義を使用して、ＲＬＳの一貫した診断を得ることができることを指摘した。ＲＬＳ患者の脳の異常な体性感覚処理が記載された（６８）。

覚醒前、ＲＬＳの不快な感覚は、この嫌な感覚の大きさを小さくしようとする無意識の試みと思われる下肢の動きに繋がる。機能障害性の下肢の動きおよびその前に起こる不快な感覚は患者を覚醒させ、その後、患者は何かをすること、一般にはベッドから出て、立つこと又は歩くことによって軽減を得ようとする。しかし、立ったり歩いたりすることによって不快な肢の感覚が減少しても、その際、睡眠が犠牲になる。ＲＬＳを有する患者の半分以上は、発作が起こった夜は、一晩に３回以上、症状で覚醒することを報告している（１５）。睡眠不足は、ＲＬＳの患者が払う究極の代償である。躁病に関連する睡眠不足を例外として、重度の症状を有するＲＬＳ患者は、睡眠障害のうち、睡眠時間が最少である（６６）。ＲＬＳの睡眠不足は、睡眠時無呼吸などの他の形態の不眠症と同様に、生活の質の全般的な低下に繋がる（１５、６９）。ＲＬＳ罹患者は、正常な人より、眠さのために仕事に遅刻する、欠勤する、仕事で間違いをする、および、社会行事に出席し損なうといった傾向が大きい（３７）。

２つの薬剤、即ち、非麦角ドーパミン作動薬であるＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）（プラミペキソール二塩酸塩）と非麦角ドーパミン作動薬であるＲｅｑｕｉｐ（登録商標）（ロピニロール塩酸塩）が、現在、ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによりＲＬＳの治療用として標示されている。この２つの薬剤は、Ｄ_３ドーパミン受容体サブタイプとの結合親和性の方がＤ_２又はＤ_４受容体に対する結合親和性よりも高い。ロピニロールの２つの別々の盲験では、非常に大きいプラセボ効果（ａｆｆｅｃｔｓ）が観察され、単にＲＬＳを有する患者に注目するプロセスがかなり効果を奏することを示唆した（７０、７１）。ＲＬＳに対するオフラベルの薬剤の処方が広く行われている。鉄剤、ベンゾジアゼピン、アヘン剤、および抗痙攣薬を含む多くの薬剤が、ＲＬＳの治療に使用されてきた（８）。レボドパ／カルビドパの合剤などの幾つかのドーパミン作動薬は、ＲＬＳ症状の悪化又は増加を含む長期の副作用を引き起こした（９）。中枢神経系に影響を及ぼす薬剤は、一般に、脳の２つ以上の部位に作用するため、薬剤はＲＬＳの治療の第一線としてあまり望ましくない。ＭｃＣｒｉｎｋらは、１６，２０２人を調査し、その７％がＲＬＳを有した。ＲＬＳ症状を治療する処方薬剤を使用したＲＬＳ患者では、健康に関する生活の質が実際に低下することが記録された（７２）。

前述のように、患者の二次的障害又は疾患の治療でＲＬＳを治療できる場合、その障害又は疾患を治療すべきである。しかし、ＲＬＳを有するほとんどの患者は、治療する二次的疾患又は障害がないか、又は二次的障害又は疾患は治療困難な場合である。

ＲＬＳの不快な触覚を軽減するため、患者は、「歩き回る、足を踏み鳴らす、こする、下肢を締め付ける若しくはさする；熱いシャワーを浴びる若しくは熱い風呂に入る；又は、下肢に軟膏を塗布する、温パックを当てる、若しくはラップを巻くこと」を含む下肢のあらゆる動きおよび刺激を手段として用いる（７３）。ＪｏｎｅｓおよびＤｅｒｏｄｒａによって記載されているように、「動くこと又はこすることによって生じる症状の軽減は、求心性感覚入力効果による可能性がある」（２５）。患者は、ＲＬＳの不快な感覚に対する「反対刺激（ｃｏｕｎｔｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」の役割をする、圧倒する又は覆い隠す（ｓｗａｍｐｉｎｇ）感覚入力を無意識に使用している。一度起きて何かすると、ＲＬＳ症状は通常治まる。しかし、起きて歩くプロセスは睡眠を中断する。睡眠の中断は、長期にわたってみると、覚醒機能の低下や生活の質の低下に繋がる。

患者を完全に覚醒することなくＲＬＳの不快な感覚を圧倒する又は覆い隠すために心地よい感覚を提供し得る単純な装置は、薬剤よりも望ましいＲＬＳの第一線の治療となる可能性がある。反対刺激は、既知の医学的療法である。幻聴の治療のために、パーソナルステレオミュージックが幻聴を圧倒する又は覆い隠す反対刺激として使用されてきた（７４）。同様に、様々な慢性疼痛症候群の治療のために、経皮電気神経刺激が疼痛を圧倒する又は覆い隠す反対刺激として使用されてきた（７５）。

患者の就寝中に発作が発生した時、ＲＬＳ患者に反対刺激を加えることができ、患者の覚醒を最小限にして反対刺激を加えることができる場合、睡眠効率が改善される可能性がある。図２は、Ｃｈａｕｄｈｕｒｉの文献から引用したＲＬＳの重症度および重症度に基づく治療のタイプを示すフローチャートを示し、図２に示すように、軽度のＲＬＳを有する多くの患者は再び眠ることができるように、無意識に何らかの反対刺激を加える（９）。

ＲＬＳ患者の自己処置が有効でない場合、又はそれが夜ぐっすり眠ることと両立しないある程度の覚醒を必要とする場合、睡眠を奪うことなく反対刺激を加える装置が有用な可能性がある。

図３は、本発明の原理を具体化し、下肢に適用される冷却パッドを示し、冷却パッドは患者のシーツおよびマットレスパッド以外の追加の圧力を加えない。一部の患者では、図３に示すように、治療のための反対刺激は、患者の寝具の一部を冷たくすることと同様に単純に行うことができる。１７℃未満に低下しない冷却は、自由神経線維に冷覚として感知され、疼痛として感知されない。１７℃未満では、この感覚は、他の自由神経線維によって疼痛として識別される（６７）。（同様に、４２℃より高温では、熱はもはや暖かさとして感知されず、疼痛として感知される）。ＲＬＳ症状の発生時に冷却のスイッチを入れることができ、患者が再び寝入った時にスイッチを切ることができる場合、ＲＬＳの中心となっている感覚を圧倒するのに、単一の神経経路の反対刺激で十分な可能性がある。

図４は、本発明の原理を具体化し、皮膚、皮下組織、筋肉、骨膜および関節が全て刺激されるように患者の下肢に押し付けられている硬質のゴムボールを示す。別の患者では、治療のための反対刺激は、ＲＬＳの不快な感覚を克服するために、体性感覚神経のホストのリクルートメントを必要とする場合がある。図４は、疼痛を誘発しないちょうど十分な力で患者の下肢の背部に押し付けられたボールを示す。皮膚からの自由神経終末、メルケル触盤、およびルフィニ小体、皮下組織からのパチニ小体、筋肉からの筋紡錘、膝および足首からの関節受容器、および脛骨とひ骨を結合する骨間膜からのパチニ小体は、全て体性感覚信号をこの刺激から脳に送る。ＲＬＳ症状の発生時に、ボールなどからの圧力を加えることができ、患者が寝入った時に取り除くことができる場合、ホスト神経経路からの反対刺激は、不快なＲＬＳの中心となっている感覚を圧倒するのに十分である。

足およびふくらはぎに圧力を広く加える市販のブーツがワールド・ワイド・ウェブ（ｃｌｕｂ−ｃｌｅｏ．ｃｏｍ／ｃｌｅｏ−ａｃｔｉｖｅ−ｌｅｇｇｉｎｇｓ−ｒｅｆｌｅｘｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ）上に開示されており、ＲＬＳを治療する手段として提供されている。同様に、下肢の体液を移動させ、深部の静脈血栓症を予防することができるブーツ状の装置が、Ｍｏｒｇｅｎｌａｎｄｅｒによって米国特許出願公開第２００３／０１７６８２２Ａ１号明細書、同第２００５／０２２６９１２Ａ１号明細書、および同第２００６／０２８７６２１Ａ１号明細書に開示されており、治療を行うために、患肢に「肢への正圧」を加える。更に、米国特許第４，１４９，５２９号明細書で、Ｃｏｐｅｌａｎｄは、Ｍｏｒｇｅｎｌａｎｄｅｒと類似の下肢に圧力を加えることができる装置を開示している。

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５．ＨｅｎｉｎｇＷ，ＡｌｌｅｎＲ，ＥａｒｌｅｙＣ，ＫｕｓｈｉｄａＣ，ＰｉｃｃｈｉｅｔｔｉＤ，ＳｉｌｂｅｒＭ．Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｐｅｒｉｏｄｉｃｌｉｍｂｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒ．ＡｎＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｌｅｅｐＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｖｉｅｗ．Ｓｌｅｅｐ２２:９７０−９９９，１９９９．

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７．ＡｌｌｅｎＲＰ，ＰｉｃｃｈｉｅｔｔｉＤ，ＨｅｎｉｎｇＷＡ，ＴｒｅｎｋｗａｌｄｅｒＣ，ＷａｌｔｅｒｓＡＳ，ＭｏｎｔｐｌａｉｓｉＪ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａ，ｓｐｅｃｉａｌｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．ＡｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｗｏｒｋｓｈｏｐａｔｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ４：１０１−１１９，２００３．

８．ＨｅｎｉｎｇＷＡ，ＡｌｌｅｎＲＰ，ＥａｒｌｅｙＣＪ，ＰｉｃｃｈｉｅｔｔｉＤＬ，ＳｉｌｂｅｒＭＨ．Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｔｈｅｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｐｅｒｉｏｄｉｃｌｉｍｂｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｓｌｅｅｐ２７：５６０−５８３，２００４．

９．ＣｈａｕｄｈｕｒｉＫＲ，ＯｄｉｎＰ，ＯｌａｎｏｗＣＷ：Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＬｏｎｄｏｎａｎｄＮｅｗＹｏｒｋ：Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，２００４．

１０．ＰｈｉｌｌｉｐｓＢ，ＹｏｕｎｇＴ，ＦｉｎｎＬ，ＡｓｈｅｒＫ，ＨｅｎｉｎｇＷＡ，ＰｕｒｖｉｓＣ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎａｄｕｌｔｓ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ１６０：２１３７−２１４１，２０００．

１１．ＢｊｏｒｖａｔｎＢ，ＬｅｉｓｓｎｅｒＬ，ＵｌｆｂｅｒｇＪ，ＧｙｒｉｎｇＪ，ＫａｒｌｓｂｏｒｇＭ，ＲｅｇｅｕｒＬ，ＳｋｅｉｄｓｖｏｌｌＨ，ＮｏｒｄｈｕｓＩＨ，ＰａｌｌｅｓｅｎＳ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｓｅｖｅｒｉｔｙａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｅｇｅｎｅｒａｌａｄｕｌｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｗｏＳｃａｎｄｉｎａｖｉａｎｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ６：３０７−３１２，２００５．

１２．ＡｌｌｅｎＲＰ．Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｄｅｆｉｎｉｎｇｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｍＪＭｅｄ１２０：Ｓ１３−２１，２００７．

１３．ＣｕｅｌｌａｒＮＧ，ＳｔｒｕｍｐｆＮＥ，ＲａｔｃｌｉｆｆｅＳＪ．Ｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ：ｏｕｔｃｏｍｅｓｏｎｓｌｅｅｐｑｕａｌｉｔｙ，ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ，ｆａｔｉｇｕｅ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ．ＪＡｍＧｅｒｉａｔｒＳｏｃ５５：１３８７−１３９２，２００７．

１４．ＷｏｌｋｏｖｅＮ，ＥｌｋｈｏｌｙＯ，ＢａｌｔｚａｎＭ，ＰａｌａｙｅｗＭ．Ｓｌｅｅｐａｎｄａｇｉｎｇ：１．Ｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓｃｏｍｍｏｎｌｙｆｏｕｎｄｉｎｏｌｄｅｒｐｅｏｐｌｅ．ＣＭＡＪ１７６：１２９９−１３０４，２００７．

１５．ＨｅｎｉｎｇＷ，ＷａｌｔｅｒｓＡＳ，ＡｌｌｅｎＲＰ，ＭｏｎｔｐｌａｉｓｉｒＪ，ＭｙｅｒｓＡ，Ｆｅｒｉｎｉ−ＳｔｒａｍｂｉＬ．Ｉｍｐａｃｔ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＲＬＳ）ｉｎａｐｒｉｍａｒｙｃａｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅＲＥＳＴ（ＲＬＳｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ）ｐｒｉｍａｒｙｃａｒｅｓｔｕｄｙ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ５：２３７−２４６，２００４．

１６．ＡｌｌｅｎＲＰ，ＷａｌｔｅｒｓＡＳ，ＭｏｎｔｐｌａｉｓｉｒＪ，ＨｅｎｉｎｇＷ，ＭｙｅｒｓＡ，ＢｅｌｌＴＪ，Ｆｅｒｉｎｉ−ＳｔｒａｍｂｉＬ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｉｍｐａｃｔ：ＲＥＳＴｇｅｎｅｒａｌｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ１６５：１２８６−１２９２，２００５．

１７．ＰａｒｋＡ，ＭａｓｔｅｒｓＣ，ＳａｙｒｅＣ，ＳｈａｒｐｌｅｓＴ，ＳｉｌｖｅｒＡ，ＳｔｉｎｃｈｆｉｅｌｄＫ．ＴｈｅｙｅａｒｉｎｍｅｄｉｃｉｎｅｆｒｏｍＡｔｏＺ．Ｔｉｍｅ１７０：？？−？？＿，２００７．

１８．ＶａｎＤｅＶｉｊｖｅｒＤＡ，ＷａｌｌｅｙＴ，ＰｅｔｒｉＨ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｓｄｉａｇｎｏｓｅｄｉｎＵＫｐｒｉｍａｒｙｃａｒｅ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ５：４３５−４４０，２００４．

１９．ＴｒｅｎｋｗａｌｄｅｒＣ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓ−ｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｐｒｉｍａｒｙｃａｒｅ：ｃｏｕｎｔｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｉｎＩｄａｈｏ．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ３：８３，２００４．

２０．ＮｉｃｈｏｌｓＤＡ，ＡｌｌｅｎＲＰ，ＧｒａｕｋｅＪＨ，ＢｒｏｗｎＪＢ，ＲｉｃｅＭＬ，ＨｙｄｅＰＲ，ＤｅｍｅｎｔＷＣ，ＫｕｓｈｉｄａＣＡ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｃａｒｅ：ａｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄｙ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ１６３：２３２３−２３２９，２００３．

２１．ＨａｎｓｏｎＭ，ＨｏｎｏｕｒＭ，ＳｉｎｇｌｅｔｏｎＡ，ＣｒａｗｌｅｙＡ，ＳｉｎｇｌｅｔｏｎＡ，ＨａｒｄｙＪ，Ｇｗｉｎｎ−ＨａｒｄｙＫ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｆａｍｉｌｉａｌａｎｄｓｐｏｒａｄｉｃｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎａｇｅｏｆｏｎｓｅｔ，ｇｅｎｄｅｒ，ａｎｄｓｅｖｅｒｉｔｙｆｅａｔｕｒｅｓ．ＪＮｅｕｒｏｌ２５１：１３９８−１４０１，２００４．

２２．ＺｉａｅｉＪ，ＳａａｄａｔｎｉａＭ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｆａｍｉｌｉａｌａｎｄｓｐｏｒａｄｉｃｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎＩｒａｎ．ＡｒｃｈＩｒａｎＭｅｄ９：６５−６７，２００６．

２３．ＭａｔａＩＦ，ＢｏｄｋｉｎＣＬ，ＡｄｌｅｒＣＨ，ＬｉｎＳＣ，ＵｉｔｔｉＲＪ，ＦａｒｒｅｒＭＪ，ＷｓｚｏｌｅｋＺＫ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍＲｅｌａｔＤｉｓｏｒｄ１２：１−７，２００６．

２４．ＫｅｍｌｉｎｋＤ，ＰｏｌｏＯ，ＭｏｎｔａｇｎａＰ，ＰｒｏｖｉｎｉＦ，Ｓｔｉａｓｎｙ−ＫｏｌｓｔｅｒＫ，ＯｅｒｔｅｌＷ，ｄｅＷｅｅｒｄＡ，ＮｅｖｓｉｍａｌｏｖａＳ，ＳｏｎｋａＫ，ＨｏｇｌＢ，ＦｒａｕｓｃｈｅｒＢ，ＰｏｅｗｅＷ，ＴｒｅｎｋｗａｌｄｅｒＣ，ＰｒａｍｓｔａｌｌｅｒＰＰ，Ｆｅｒｉｎｉ−ＳｔｒａｍｂｉＬ，ＺｕｃｃｏｎｉＭ，ＫｏｎｏｆａｌＥ，ＡｒｎｕｌｆＩ，ＨａｄｊｉｇｅｏｒｇｉｏｕＧＭ，ＨａｐｐｅＳ，ＫｌｅｉｎＣ，ＨｉｌｌｅｒＡ，ＬｉｃｈｔｎｅｒＰ，ＭｅｉｔｉｎｇｅｒＴ，Ｍｕｌｌｅｒ−ＭｙｓｈｏｋＢ，ＷｉｎｋｅｌｍａｎｎＪ．Ｆａｍｉｌｙ−ｂａｓｅｄａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｌｏｃｉ２ａｎｄ３ｉｎａＥｕｒｏｐｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ２２：２０７−２１２，２００７．

２５．ＪｏｎｅｓＨＪ，ＤｅｒｏｄｒａＪＫ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ−−ａｒｅｖｉｅｗ．ＥｕｒＪＶａｓｃＥｎｄｏｖａｓｃＳｕｒｇ１４：４３０−４３２，１９９７．

２６．ＥｖｉｄｅｎｔｅＶＧ，ＡｄｌｅｒＣＨ．Ｈｏｗｔｏｈｅｌｐｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｉｓｃｅｒｎｉｎｇｔｈｅｉｎｄｅｓｃｒｉｂａｂｌｅａｎｄｒｅｌａｘｉｎｇｔｈｅｒｅｓｔｌｅｓｓ．ＰｏｓｔｇｒａｄＭｅｄ１０５：５９−６１，６５−６６，７３−７４，１９９９．

２７．ＬｅｅＫＡ，ＺａｆｆｋｅＭＥ，Ｂａｒａｔｔｅ−ＢｅｅｂｅＫ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｓｌｅｅｐｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ：ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｆｏｌａｔｅａｎｄｉｒｏｎ．ＪＷｏｍｅｎｓＨｅａｌｔｈＧｅｎｄＢａｓｅｄＭｅｄ１０：３３５−３４１，２００１．

２８．ＵｌｆｂｅｒｇＪ，ＮｙｓｔｒｏｍＢ，ＣａｒｔｅｒＮ，ＥｄｌｉｎｇＣ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｍｏｎｇｍｅｎａｇｅｄ１８ｔｏ６４ｙｅａｒｓ：ａｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｏｍａｔｉｃｄｉｓｅａｓｅａｎｄｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｓｙｍｐｔｏｍｓ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ１６：１１５９−１１６３，２００１．

２９．ＯｎｄｏＷ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ３Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１３−１５，２００２．

３０．ＯｈａｙｏｎＭＭ，ＲｏｔｈＴ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｐｅｒｉｏｄｉｃｌｉｍｂｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．ＪＰｓｙｃｈｏｓｏｍＲｅｓ５３：５４７−５５４，２００２．

３１．ＴａｎＥＫ，ＨｏＳＣ，ＥｎｇＰ，ＬｏｈＬＭ，ＫｏｈＬ，ＬｕｍＳＹ，ＴｅｏｈＭＬ，ＹｉｈＹ，ＫｈｏｏＤ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍＲｅｌａｔＤｉｓｏｒｄ１０：１４９−１５１，２００４．

３２．ＵｌｆｂｅｒｇＪ，ＮｙｓｔｒｏｍＢ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｂｌｏｏｄｄｏｎｏｒｓ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ５：１１５−１１８，２００４．

３３．ＬｏｐｅｓＬＡ，ＬｉｎｓＣｄｅＭ，ＡｄｅｏｄａｔｏＶＧ，ＱｕｅｎｔａｌＤＰ，ｄｅＢｒｕｉｎＰＦ，ＭｏｎｔｅｎｅｇｒｏＲＭＪｒ，ｄｅＢｒｕｉｎＶＭ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｓｌｅｅｐｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ２８：２６３３−２６３６，２００５．

３４．ＬａｋｓｈｍｉｎａｒａｙａｎａｎＳ，ＰａｒａｍａｓｉｖａｎＫＤ，ＷａｌｔｅｒｓＡＳ，ＷａｇｎｅｒＭＬ，ＰａｔｅｌＳ，ＰａｓｓｉＶ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｂｕｔｕｎｓｕｓｐｅｃｔｅｄｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ２０：５０１−５０３，２００５．

３５．Ｏ'ＫｅｅｆｆｅＳＴ．Ｓｅｃｏｎｄａｒｙｃａｕｓｅｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｏｌｄｅｒｐｅｏｐｌｅ．ＡｇｅＡｇｅｉｎｇ３４：３４９−３５２，２００５．

３６．Ｇａｒｃｉａ−ＢｏｒｒｅｇｕｅｒｏＤ，ＥｇａｔｚＲ，ＷｉｎｋｅｌｍａｎｎＪ，ＢｅｒｇｅｒＫ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓ．ＳｌｅｅｐＭｅｄＲｅｖ１０：１５３−１６７，２００６．

３７．ＰｈｉｌｌｉｐｓＢ，ＨｅｎｉｎｇＷ，ＢｒｉｔｚＰ，ＭａｎｎｉｎｏＤ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅ２００５ＮａｔｉｏｎａｌＳｌｅｅｐＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＰｏｌｌ．Ｃｈｅｓｔ１２９：７６−８０，２００６．

３８．ＰｅａｒｓｏｎＶＥ，ＡｌｌｅｎＲＰ，ＤｅａｎＴ，ＧａｍａｌｄｏＣＥ，ＬｅｓａｇｅＳＲ，ＥａｒｌｅｙＣＪ．Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｆｉｃｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＲＬＳ）．ＳｌｅｅｐＭｅｄ７：２５−３０，２００６．

３９．ＣｈａｈｉｎｅＬＭ，ＣｈｅｍａｌｉＺＮ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｒｅｖｉｅｗ．ＣＮＳＳｐｅｃｔｒ１１：５１１−５２０，２００６．

４０．ＭｅｒｌｉｎｏＧ，ＦｒａｔｔｉｃｃｉＬ，ＶａｌｅｎｔｅＭ，ＤｅｌＧｉｕｄｉｃｅＡ，ＮｏａｃｃｏＣ，ＤｏｌｓｏＰ，ＣａｎｃｅｌｌｉＩ，ＳｃａｌｉｓｅＡ，ＧｉｇｌｉＧＬ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙ．Ｓｌｅｅｐ３０：８６６−８７１，２００７．

４１．ＭｅｒｌｉｎｏＧ，ＶａｌｅｎｔｅＭ，ＳｅｒａｆｉｎｉＡ，ＧｉｇｌｉＧＬ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．ＮｅｕｒｏｌＳｃｉ２８Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ３７−４６，２００７．

４２．ＡｉｇｎｅｒＭ，ＰｒａｕｓｅＷ，ＦｒｅｉｄｌＭ，ＷｅｉｓｓＭ，ＩｚａｄｉＳ，ＢａｃｈＭ，ＳａｌｅｔｕＢ．Ｈｉｇｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｓｏｍａｔｏｆｏｒｍｐａｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒ．ＥｕｒＡｒｃｈＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉ２５７：５４−５７，２００７．

４３．Ｇｏｍｅｚ−ＣｈｏｃｏＭＪ，ＩｒａｎｚｏＡ，ＢｌａｎｃｏＹ，ＧｒａｕｓＦ，ＳａｎｔａｍａｒｉａＪ，ＳａｉｚＡ．ＰｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＲＥＭｓｌｅｅｐｂｅｈａｖｉｏｒｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＭｕｌｔＳｃｌｅｒ１３：８０５−８０８，２００７．

４４．ＭａｎｃｏｎｉＭ，ＦａｂｂｒｉｎｉＭ，ＢｏｎａｎｎｉＥ，ＦｉｌｉｐｐｉＭ，ＲｏｃｃａＭ，ＭｕｒｒｉＬ，Ｆｅｒｉｎｉ−ＳｔｒａｍｂｉＬ．Ｈｉｇｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｌ１４：５３４−５３９，２００７．

４５．ＲａｍｃｈａｎｄｒｅｎＳ，ＣｈｅｒｖｉｎＲＤ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ２２：５８８；ａｕｔｈｏｒｒｅｐｌｙ５８９，２００７．

４６．ＢｅｒｇｅｒＫ，ＬｕｅｄｅｍａｎｎＪ，ＴｒｅｎｋｗａｌｄｅｒＣ，ＪｏｈｎＵ，ＫｅｓｓｌｅｒＣ．Ｓｅｘａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ１６４：１９６−２０２，２００４．

４７．ＨｏｇｌＢ，ＫｉｅｃｈｌＳ，ＷｉｌｌｅｉｔＪ，ＳａｌｅｔｕＭ，ＦｒａｕｓｃｈｅｒＢ，ＳｅｐｐｉＫ，ＭｕｌｌｅｒＪ，ＲｕｎｇｇｅｒＧ，ＧａｓｐｅｒｉＡ，ＷｅｎｎｉｎｇＧ，ＰｏｅｗｅＷ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｏｆｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｓｅｖｅｒｉｔｙ，ａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６４：１９２０−１９２４，２００５．

４８．ＷｉｎｋｅｌｍａｎｎＪ，ＳｔａｕｔｎｅｒＡ，ＳａｍｔｌｅｂｅｎＷ，ＴｒｅｎｋｗａｌｄｅｒＣ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｃｏｕｒｓｅｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ１７：１０７２−１０７６，２００２．

４９．ＭｕｃｓｉＩ，ＭｏｌｎａｒＭＺ，ＡｍｂｒｕｓＣ，ＳｚｅｉｆｅｒｔＬ，ＫｏｖａｃｓＡＺ，ＺｏｌｌｅｒＲ，ＢａｒｏｔｆｉＳ，ＲｅｍｐｏｒｔＡ，ＮｏｖａｋＭ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｉｎｓｏｍｎｉａａｎｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｎｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｄｉａｌｙｓｉｓ．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ２０：５７１−５７７，２００５．

５０．ＭｏｌｉｎｅＭＬ，ＢｒｏｃｈＬ，ＺａｋＲ．Ｓｌｅｅｐｉｎｗｏｍｅｎａｃｒｏｓｓｔｈｅｌｉｆｅｃｙｃｌｅｆｒｏｍａｄｕｌｔｈｏｏｄｔｈｒｏｕｇｈｍｅｎｏｐａｕｓｅ．ＭｅｄＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ８８：７０５−７３６，ｉｘ，２００４．

５１．ＭａｎｃｏｎｉＭ，ＧｏｖｏｎｉＶ，ＤｅＶｉｔｏＡ，ＥｃｏｎｏｍｏｕＮＴ，ＣｅｓｎｉｋＥ，ＣａｓｅｔｔａＩ，ＭｏｌｌｉｃａＧ，Ｆｅｒｉｎｉ−ＳｔｒａｍｂｉＬ，ＧｒａｎｉｅｒｉＥ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６３：１０６５−１０６９，２００４．

５２．ＢｕｃｈｅｒＳＦ，ＳｅｅｌｏｓＫＣ，ＯｅｒｔｅｌＷＨ，ＲｅｉｓｅｒＭ，ＴｒｅｎｋｗａｌｄｅｒＣ.Ｃｅｒｅｂｒａｌｇｅｎｅｒａｔｏｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｈｅｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ４１：６３９−６４５，１９９７．

５３．ＧｏｏｄｍａｎＪＤ，ＢｒｏｄｉｅＣ，ＡｙｉｄａＧＡ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙ．ＢＭＪ２９７：１１０１−１１０２，１９８８．

５４．ＲａｎｇａｒａｊａｎＳ，Ｄ’ＳｏｕｚａＧＡ．ＲｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎＩｎｄｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｉｎｇｉｒｏｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｅｍｉａｉｎａｔｅｒｔｉａｒｙｃａｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ８：２４７−２５１，２００７．

５５．ＥａｒｌｅｙＣＪ，ＢＢａｒｋｅｒＰ，ＨｏｒｓｋａＡ，ＡｌｌｅｎＲＰ．ＭＲＩ−ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｒｅｇｉｏｎａｌｂｒａｉｎｉｒｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｅａｒｌｙ− ａｎｄｌａｔｅ−ｏｎｓｅｔｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ７：４５８−４６１，２００６．

５６．ＭｉｚｕｎｏＳ，ＭｉｈａｒａＴ，ＭｉｙａｏｋａＴ，ＩｎａｇａｋｉＴ，ＨｏｒｉｇｕｃｈｉＪ．ＣＳＦｉｒｏｎ，ｆｅｒｒｉｔｉｎａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＪＳｌｅｅｐＲｅｓ１４：４３−４７，２００５．

５７．ＯｎｄｏＷ，ＪａｎｋｏｖｉｃＪ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｃｌｉｎｉｃｏｅｔｉｏｌｏｇｉｃｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４７：１４３５−１４４１，１９９６．

５８．ＷａｌｔｅｒｓＡＳ，ＷａｇｎｅｒＭ，ＨｅｎｉｎｇＷＡ．Ｐｅｒｉｏｄｉｃｌｉｍｂｍｏｖｅｍｅｎｔｓａｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｔｒｉｇｇｅｒｅｄｂｙｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ．Ｓｌｅｅｐ１９：８２５−８２６，１９９６．

５９．ＧｅｍｉｇｎａｎｉＦ，ＭａｒｂｉｎｉＡ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ７２：５５５，２００２．

６０．ＧｅｍｉｇｎａｎｉＦ，ＢｒｉｎｄａｎｉＦ，ＮｅｇｒｏｔｔｉＡ，ＶｉｔｅｔｔａＦ，ＡｌｆｉｅｒｉＳ，ＭａｒｂｉｎｉＡ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ２１：１２５４−１２５７，２００６．

６１．ＫａｎｔｅｒＡＨ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙｏｎｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＤｅｒｍａｔｏｌＳｕｒｇ２１：３２８−３３２，１９９５．

６２．ＳｙｍｏｎｄｓＣＰ．Ｎｏｃｔｕｒｎａｌｍｙｏｃｌｏｎｕｓ．ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ１６：１６６−１７１，１９５３．

６３．ＬｕｇａｒｅｓｉＥ，ＣｏｃｃａｇｎａＧ，ＴａｓｓｉｎａｒｉＣＡ，ＡｍｂｒｏｓｅｔｔｏＣ．［Ｐｏｌｙｇｒａｐｈｉｃｄａｔａｏｎｍｏｔｏｒｐｈｅｎｏｍｅｎａｉｎｔｈｅｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ］．ＲｉｖＮｅｕｒｏｌ３５：５５０−５６１，１９６５．

６４．ＭｏｎｔｐｌａｉｓｉｒＪ，ＢｏｕｃｈｅｒＳ，ＰｏｉｒｉｅｒＧ，ＬａｖｉｇｎｅＧ，ＬａｐｉｅｒｒｅＯ，ＬｅｓｐｅｒａｎｃｅＰ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｉｃ，ａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｓｔｕｄｙｏｆ１３３ｐａｔｉｅｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈｎｅｗｓｔａｎｄａｒｄｃｒｉｔｅｒｉａ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ１２：６１−６５，１９９７．

６５．ＺｕｃｃｏｎｉＭ，Ｆｅｒｉｎｉ−ＳｔｒａｍｂｉＬ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｆｉｎｄｉｎｇｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ５：２９３−２９９，２００４．

６６．ＡｌｌｅｎＲＰ，ＥａｒｌｅｙＣＪ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓ．ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ１８：１２８−１４７，２００１．

６７．ＰｕｒｖｅｓＤ，ＡｕｇｕｓｔｉｎｅＧＪ，ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋＤ，ＨａｌｌＷＣ，ＬａＭａｎｔｉａＡ−Ｓ，ＭｃＮａｍａｒａＪＯ，ＷｈｉｔｅＬＥ：Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ．Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ：ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，２００８．

６８．ＳｃｈａｔｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒＪ，ＢｏｄｅＡ，ＷａｓｎｅｒＧ，ＢｉｎｄｅｒＡ，ＤｅｕｓｃｈｌＧ，ＢａｒｏｎＲ．Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｃｅｎｔｒａｌｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．ＪＮｅｕｒｏｌ２５１：９７７−９８２，２００４．

６９．ＷｉｎｋｅｌｍａｎＪＷ，ＦｉｎｎＬ，ＹｏｕｎｇＴ．ＰｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｔｈｅＷｉｓｃｏｎｓｉｎＳｌｅｅｐＣｏｈｏｒｔ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ７：５４５−５５２，２００６．

７０．ＷａｌｔｅｒｓＡＳ，ＯｎｄｏＷＧ，ＤｒｅｙｋｌｕｆｔＴ，ＧｒｕｎｓｔｅｉｎＲ，ＬｅｅＤ，ＳｅｔｈｉＫ．Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＴＲＥＡＴＲＬＳ２：ａ１２−ｗｅｅｋ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ−ｇｒｏｕｐ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ１９：１４１４−１４２３，２００４．

７１．ＴｒｅｎｋｗａｌｄｅｒＣ，Ｇａｒｃｉａ−ＢｏｒｒｅｇｕｅｒｏＤ，ＭｏｎｔａｇｎａＰ，ＬａｉｎｅｙＥ，ｄｅＷｅｅｒｄＡＷ，ＴｉｄｓｗｅｌｌＰ，Ｓａｌｅｔｕ−ＺｙｈｌａｒｚＧ，ＴｅｌｓｔａｄＷ，Ｆｅｒｉｎｉ−ＳｔｒａｍｂｉＬ．Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅＴＲＥＡＴＲＬＳ１ｓｔｕｄｙ，ａ１２ｗｅｅｋ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙｉｎ１０Ｅｕｒｏｐｅａｎｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ７５：９２−９７，２００４．

７２．ＭｃＣｒｉｎｋＬ，ＡｌｌｅｎＲＰ，ＷｏｌｏｗａｃｚＳ，ＳｈｅｒｒｉｌｌＢ，ＣｏｎｎｏｌｌｙＭ，ＫｉｒｓｃｈＪ．Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｉｎｓｕｆｆｅｒｅｒｓｗｉｔｈｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｍｕｌｔｉ−ｎａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ．ＳｌｅｅｐＭｅｄ８：７３−８３，２００７．

７３．ＭａｈｏｗａｌｄＭＷ．Ｒｅｓｔｌｅｓｓｌｅｇｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｈｅＣＮＳ／ｉｒｏｎｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ．ＪＬａｂＣｌｉｎＭｅｄ１４７：５６−５７，２００６．

７４．ＪｏｈｎｓｔｏｎＯ，ＧａｌｌａｇｈｅｒＡＧ，ＭｃＭａｈｏｎＰＪ，ＫｉｎｇＤＪ．Ｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｕｓｉｎｇａｐｅｒｓｏｎａｌｓｔｅｒｅｏｔｏｔｒｅａｔａｕｄｉｔｏｒｙｈａｌｌｕｃｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｆｉｎｄｉｎｇｓ．ＢｅｈａｖＭｏｄｉｆ２６：５３７−５４９，２００２．

７５．ＣｈａｂａｌＣ，ＦｉｓｈｂａｉｎＤＡ，ＷｅａｖｅｒＭ，ＨｅｉｎｅＬＷ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＥＮＳ）ｕｓｅ：ｉｍｐａｃｔｏｎｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙｃｏｓｔｓ．ＣｌｉｎＪＰａｉｎ１４：６６−７３，１９９８．

本発明の第１の態様によれば、ＲＬＳの患者に反対刺激を発生させるシステムは、振幅、強度、および持続時間が、患者を覚醒させるものより低く、ＲＬＳを軽減するのに十分なものより高い、又は、ＲＬＳ症状を軽減し、患者が睡眠に戻ることができるような反対刺激をＲＬＳの患者に発生させるように構成および配置された装置、反対刺激発生装置を駆動させるように構成および配置され、反対刺激装置と連絡しているコントローラ、および反対刺激発生装置を患者に隣接して保持するように構成および配置され、反対刺激装置が取り付けられているベースを含む。

本発明の別の態様によれば、ＲＬＳを治療する方法は、ＲＬＳの患者を選択する工程、および患者の身体の一部をＲＬＳに対する反対刺激として作用するのに十分な振幅、強度および持続時間で刺激する工程を含む。

本発明の更に他の態様、特徴、および付随する利点は、添付の図面と関連して、本発明に従って構成される実施形態の以下の詳細な説明を読むことによって当業者に明らかになる。

単に例として記載する装置および方法の例示的実施形態を参照し、添付の図面を参照して本出願の発明をより詳細に説明する。

解剖学的特徴を含むヒトの下肢を示す図である。ＲＬＳの治療に関する決定フローチャートを示す図である。ヒトの下肢およびそのふくらはぎを示す図である。ふくらはぎをボールの上に載せているヒトの下肢を示す図である。本発明の原理を具体化するＲＬＳ反対刺激装置を足に配置したヒトの下肢を示す図である。本発明の原理を具体化するＲＬＳ反対刺激装置をふくらはぎに配置したヒトの下肢を示す図である。本発明の原理を具体化するＲＬＳ反対刺激装置を大腿に配置したヒトの下肢を示す図である。本発明の原理を具体化するＲＬＳ反対刺激装置を足およびふくらはぎに配置したヒトの下肢を示す図である。本発明の原理を具体化するＲＬＳ反対刺激装置を足および足首に配置したヒトの下肢を示す図である。本発明の原理を具体化するＲＬＳ反対刺激装置を足、ふくらはぎ、および大腿に配置したヒトの下肢を示す図である。本発明の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の上にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の上にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。圧力を加えることによって反対刺激を発生させる例示的装置を概略的に示す図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。振動反対刺激を機械的に発生させる装置の一実施形態を概略的に示す図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の上にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の上にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の上にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。患者の下肢の下にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。患者の下肢の上にある、本発明の装置の一実施形態の側面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。本発明の他の実施形態の幾つかの特徴を示す、図１０の線Ａ−Ａに沿った断面図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。図５６の線Ｂ−Ｂに沿った断面図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の例示的システムを示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の更に別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための機械的振動を発生させるのに有用な装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための機械的振動を発生させるのに有用な装置の別の実施形態を示す図である。ＲＬＳ反対刺激のための機械的振動を発生させるのに有用な装置の別の実施形態を示す図である。

図面を参照して、同様の参照番号は、幾つかの図を通して同一の又は対応する要素を示す。

ＲＬＳ患者集団のほとんどの人は診断されていないか、又は治療を求めるほど症状が十分でないと考えられる。治療を求める人のほとんどは、睡眠衛生の改善を教示することによって十分治療される。少数の患者は、患者に反対刺激を加えることによって症状が軽減又は予防されないほど症状が重症である場合、ドーパミンによる治療しか適していない可能性がある。従って、睡眠衛生トレーニングが有効でなく、向神経活性薬が極端な治療である中間のグループに入る患者は、他の治療選択肢が特に有効な可能性がある。

Ｔａｂｌｅ１：ｔｏｐｌｅｖｅｌＲＬＳｔｒｅａｔｍｅｎｔｍａｔｒｉｘ表１：最上位ＲＬＳ治療表

再び図２を参照すると、ＲＬＳを診断し治療する例示的プロセスが示されている。表１および図２を参照すると、ＲＬＳ患者が軽度の症状を有するという決定１０は、その患者に対して睡眠衛生が十分な療法である可能性があることを示す。患者のＲＬＳが重度であるという決定がなされた場合、１４、低度の療法が無効であった後、薬理学的治療などの他の治療選択肢が示される。その間の、患者のＲＬＳが従って軽度〜重度であるという決定がなされた場合、１２、患者は、感覚発作を予防する反対刺激によって十分な軽減を得る可能性があり、それが示されている。しかし、前述の「幻覚」を打ち消す（ｃｏｕｎｔｅｒ）作用をするほど十分高いが、患者を覚醒するレベルより低い刺激レベルを有する刺激範囲内で患者の反対刺激を行う本発明の態様が特に有利である。

ここで、図５を参照すると、刺激を患者の足にしか加えることができないが、底部、上部、側部に、又はこれらのいずれかの組み合わせで加えることができる装置１００の例示的実施形態が示されている。図６を参照すると、刺激を患者のふくらはぎだけに、脛に、又はこの組み合わせで加えることができる装置１１０の別の例示的実施形態が示されている。図７を参照すると、刺激を前部、背部、側部に、又はこれらのいずれかの組み合わせで加えることによって、刺激を患者の大腿だけに加えることができる装置１２０の更に別の例示的実施形態が示されている。

例えば、図８に示すように、患者の足およびふくらはぎに組み合わせた刺激を順々に又は同時に加えることができる。図９を参照すると、反対刺激は、患者の身体の一部に運動を加えるという形態を取ることができ、例えば、ねじり装置１３０を使用して患者の足首を曲げることができ、それは片側に曲げても又は両側に曲げてもよい。この例示的な装置１３０では、装置は筋肉の収縮および患者の脳に運動の感覚を生じさせるように駆動される。例示的装置１３０は、装置１００と同様に、患者の足の輪郭に沿うように靴形になっている部分１３２、靴形の部分１３２が取り付けられているヒンジ又はピボット１３４、および同様にピボットに取り付けられている足首カフ１３６を含んでもよい。靴形の部分１３２に接続され、患者のふくらはぎに対して部分１３２を選択的に動かすモータ、又はリニアアクチュエータ等は図９には示されていない。図１０を参照すると、３つの部位（足、下腿、大腿）全ての刺激を同時に使用する又はいずれか２つの刺激を組み合わせて使用する、組み合わせた反対刺激を例示する実施形態が示されている。図１０の線Ａ−Ａにおける断面図を示す図１１は、大腿又は下腿の周囲全体で刺激を実施できることを示しており；同様に図１０の線Ａ−Ａにおける断面図を示す図１２は、大腿又は下腿の周囲の一部だけで刺激を実施できる方法を示しており；図１２の説明は例示に過ぎないため、本発明は、ふくらはぎに反対刺激を加えることに限定されない。

図１３および図１４は、患者の身体の一部に周囲圧力が加えられる例示的実施形態を示す。図１３に示す例示的実施形態では、空気圧式であっても又は液圧式であってもよい周囲袋１４０で、患者に低圧を加えて刺激するが、その圧力は静脈ブーツ（ｖｅｎｏｕｓｂｏｏｔｓ）におけるように血液を圧送するのに十分なレベルではなく；３〜２０ｍｍＨｇの圧力が好ましい。図１４を参照すると、半周袋１４２で低圧を加えて患者を刺激するが、血液を圧送せず、同様に３〜２０ｍｍＨｇの圧力で反対刺激を提供することができる。内袋１４０、１４２に接続され、袋で刺激できるような圧力で流体を袋に供給する流体ポンプおよびコントローラは図示されていない。

本発明の原理を具体化する他の実施形態は、ＲＬＳに対する反対刺激として患者に機械的点圧力を加えることを含む。図１５を参照すると、例示的装置１５０は、単一の空気圧シリンダ（又は空気圧シリンダの配列）、ソレノイド、膨張可能なバルーン、又は、患者の身体の一部に制御された反対刺激を加えるのに使用できる類似の機械的点圧力印加装置１５２を含み、ここでは、患者の下肢の底部が例として示されている；任意に、快適さのため、持ち上げるために、また、点圧力印加装置を作動させる機構および制御装置を収容するために、ピローブロック１５４を備えてもよい。同様に、図１６を参照すると、例示的装置１６０は、単一の空気圧シリンダ（又は空気圧シリンダの配列）、ソレノイド、膨張可能なバルーン、又は、患者の身体の上部分に制御された反対刺激を加えるのに使用できる類似の機械的点圧力印加装置１６２を含み；任意に、快適さのために、また、装置を取り付けるために、ブランケット又はパッド１６４を患者の下肢に掛けてもよい。

空気圧点圧力印加を使用する実施形態に関して、図１７および図１８を参照すると、局所圧力刺激のために、１つ以上の膨張可能なバルーン１７０を使用することができる。カフは血液の移動を引き起こす傾向があるため、カフを使用しないことが有利であり、静脈障害に関連する治療は、ほとんどの患者には強すぎる反対刺激であり、覚醒される。本発明の原理に従って患者に加えられる限局的圧力は、感覚入力を提供するのに十分であるが、患者の静脈系の血液を移動させるほど大きくなく、患者を覚醒させないことが特に有利である。

図１９は、本発明の原理を具体化するシステム１８０を示し、機械的接触を使用して反対刺激を生じさせる。非限定例として、ローラ１８２が提供され、ローラ１８２は、軸を中心に回転し、任意に患者の下肢に沿って移動し得、任意に前述のピローブロック１８４内に収容される。ローラ自体は、任意に、患者の皮膚上をゆっくりと進む軟質フォーム又は硬質のゴムで形成されているか又はそれで被覆されている。ローラは、所定の位置に固定され、回転し、摩擦を引き起こしてもよく、又は、或いはローラは軌道１８６上にあり、回転しながら患者に沿って移動し、患者の皮膚上を転動し、部位を刺激してもよい。

図２０を参照すると、本発明の原理に従う更に別の実施形態１９０は、同様に機械的接触の原理に基づき、ＲＬＳに対する反対刺激を提供する。図１９を参照して説明したローラと同様に、患者の皮膚上をゆっくり進む又は「転動する」軟質又は硬質のローラ１９２を使用する。快適さと、装置の取り付けの両方の目的で、患者の下肢の上にブランケット又はパッド１９４を提供してもよい。

図２１〜２３を参照すると、ＲＬＳに対する反対刺激を提供するための、本発明の原理を具体化する電気機械的又は空気圧シリンダ２００を示す。局所圧力刺激を提供するようにソレノイド２０２を配置してもよく、ソレノイド２０２は、２０４のように１２／２４ＶＤＣ又は１２０ＶＡＣなどの電動式であり、「オン」圧力サイクルと「オフ」休止サイクルを制御する圧力タイミング機構を提供してもよい。圧力を調節してソレノイドに印加される電圧を分配（ｄｒｉｖｅ）してもよい。更に、パッド／ロッド２０８の最大および最小移動距離および周波数を可変にしてもよい。１つ又は複数のシリンダ２００を、本明細書の他の箇所に記載するこのような構造と類似のラップ又は他の支持体２１０に、圧力パッド２０６を患者の方に向けて取り付けてもよい。

図２３を参照すると、空気圧を供給して「パンケーキ」シリンダ２２０に液圧を提供し、装置の外形を最小限にしてもよい。圧力を増加させてシリンダロッドにかかる力を大きくし、圧力を低下させてシリンダロッドにかかる力を小さくするためにコントローラ（図示せず）を備え、コントローラは、圧力を傾斜又は変化させて「マッサージ」を作り出すことができる、および／又は、周波数および／又は振幅を調整して刺激の振動をより大きくすることができる。

前の図に類似の断面図を示す図２４および図２５を参照すると、接触および転動の実施形態が示されている。図２４に示すように、周囲に加えられる反対刺激は電動ローラ２３０を使用するが、それは中実であってもフォームであってもよく、皮膚上をゆっくりと進むか、又は皮膚に沿って転動する。任意に、他の感覚を得るために、ローラの表面に追加のテクスチャ、例えば、小さい窪みを備えてもよい。図２５を参照すると、ＲＬＳを治療するための反対刺激の局所伝達を、例えば、足の片側、下腿、又は大腿に、電動ローラで施してもよく、電動ローラは同様に皮膚上をゆっくりと進むか又は皮膚に沿って転動する。

本発明の更に別の原理によれば、ＲＬＳの治療のための反対刺激は患者の筋肉を伸張することによって発生させてもよい。図２６に示されている例示的実施形態を参照すると、患者の膝を持ち上げる時、大腿筋２４４を収縮させる空気袋、空気圧シリンダ、又は単純なリフト２４２などの装置２４０が提供されている。同様に、患者の膝が持ち上げられる時、ふくらはぎ２４６の筋肉が収縮する。これらの筋肉のどちらか又は両方の収縮がＲＬＳに対する反対刺激を提供する。図２７を参照すると、例示的装置は、患者の下腿および足の下に配置され得る空気袋又は空気圧シリンダ２５２を含み；上に動くと大腿筋が収縮および伸張し、このようにして反対刺激を提供する。図２８を参照すると、踏み板２６０が提供されており、これは、踏み板の直立部分２６６を押す適切な機構が作動すると、患者のふくらはぎの筋肉を収縮および伸張させてＲＬＳに対する反対刺激を提供する。非限定例として、踏み板２６０は比較的静止したプラットフォーム２６８、および、プラットフォームをピボット２６２で直立部分２６６に接続する力伝達部材２６４を含んでもよく；例えば、モータなど（図示せず）で部材２６４を動かすと、部分２６６が動き、患者の足を曲げ、反対刺激を引き起こす。

本発明の更に別の原理によれば、ＲＬＳの治療のための反対刺激を機械的振動によって発生させることができる。図２９に示した例示的実施形態を参照すると、モーターシャフト２７２に取り付けられた偏心重錘２７４を備える電気モータ２７０が提供されてもよく、それは、作動すると、重錘を回転させ、このようにして患者の身体の局部、又は、例えば、患者の下肢全体を振動させ、ＲＬＳに対する反対刺激を発生させる。別の例示的実施形態は、このような振動を引き起こすように駆動される空気圧シリンダ又はソレノイド、又は、圧電振動子若しくはスピーカーを含む。図３０ａおよび３０ｂを参照すると、本明細書に記載の他の実施形態のように、偏心重錘、空気圧シリンダ又はソレノイド２８２、および／又は圧電振動子若しくはスピーカー２８４を備えた１つ以上の電気モータと一緒に、機械的振動装置２７０が患者の上に配置（図３０ｂ）されてもよい。

ＲＬＳに対する反対刺激として振動を使用することに関して、可変の周波数および振幅を有する振動を１サイクル／分〜１０００サイクル／秒で提供してもよい。非限定例として、圧電チップ、スピーカー、偏心重錘を有するモータ、ソレノイドを含む多数の装置を使用して振動を発生させてもよいが、これらに限定されず；これらの装置は電動式であってもよく（１２０ＶＡＣ、１２ＶＤＣ、２４ＤＣ電池式、充電式など）、および／又は、空気圧シリンダで駆動されてもよい。図３１に示すように、患者の下肢に巻き付けて又は下肢に当てて、スイッチを入れ、所定の時間動作し、特定の時間後にスイッチを切ることができる一連の振動子２９０を備えてもよい。図３２は、振動子２９０が配置されているが、一連の振動子として提供されているのではない例示的実施形態を示す。

本発明の更に別の原理によれば、ＲＬＳを治療するための反対刺激は、電気神経刺激、筋肉刺激、又はこの両方で発生させてもよい。図３３および３４を参照すると、例示的実施形態３００は、筋肉刺激、神経刺激、又はこの両方のために作動される一連のセンサおよび／又は電極３０２を含む。筋肉刺激のために作動されるとき、患者に加えられる電気エネルギーの電圧および周波数は、筋肉の収縮を引き起こすのに十分であり、それはＲＬＳに対する反対刺激を提供する；神経刺激のために作動されるとき、患者に加えられる電気エネルギーは患者の神経を刺激するのに十分である。これらの目的のどちらか又は両方で、電極および／又はセンサはコントローラ３０４によって駆動され、コントローラ３０４は電極３０２への電圧又は電流の印加を制御し、単純なタイマー、複雑なコントローラ、又は他のこのような装置であってもよい。図３５および図３６に示す例示的実施形態を参照すると、複数の組の電極３０２を使用して、複数の回路（ｍｕｌｔｉ−ｃｉｒｃｕｉｔ）（回路１、２；各回路の電極Ａ、Ｂ）の刺激を、例えば、患者の下肢の周囲に、軸方向に、例えば、患者の下肢の長さに沿って上下に、又はその両方に加えてもよい。或いは、図３６に提示するように、単一の回路（Ａ、Ｂ）の刺激を横方向および／又は軸方向に加えてもよい。

本発明の更に別の原理によれば、ＲＬＳを治療するための反対刺激は、患者に温度変化を加えること、例えば、高温、低温、および／又は、交互に高温と低温にすることによって発生させてもよい。図３７に示す例示的実施形態３１０を参照すると、抵抗発熱体３１２、ペルティエ素子３１４、および／又は、加熱又は冷却液が入っている袋３１６が患者の下の皮膚表面に配置され、関連する（図示されていない）制御装置が患者の皮膚に熱および／又は低温を加えることを制御する。図３８の実施形態３２０では、ブランケットなどに取り付けられた伝熱装置３１２、３１４、３１６が患者の上に配置されている。本明細書の他の図に類似の断面図を示す図３９および図４０は、例えば、患者の肢の周囲を加熱する、冷却する、および／又は、交互に高温／低温にする一連のペルティエ３１４素子を示す、又は単一の装置が提供されてもよい。任意に、高温又は低温の流体、例えば、水を保持するおよび／又は循環させるために一連の流体袋３１６を備えてもよい。或いは、一連の抵抗加熱パッド３１２を備えてもよい。

本発明の他の原理に従って、化学物質を患者の皮膚に塗布することによって、ＲＬＳを治療するための反対刺激を発生させてもよい。図４１を参照すると、例示的実施形態３３０は、予め選択された化学物質を分配するために患者の皮膚に配置される局在化ポート３３２又は多孔質膜３３４を含み、このようにして感覚刺激を引き起こす。図４２および４３を参照すると、１種類以上の化学物質を袋３３６又は散布器に入れ、拍動流又は連続流で提供してもよい。袋／散布器は、使用される場合、皮膚の中に入って溶解すると発熱するＢｅｎｇａｙ（商標）、カプサイシン、又はＤＭＳＯなどの化学物質を分配することができる。これらの図に示されているように、化学物質の塗布は、周囲全体に、又は局所的に、非周囲に（ｎｏｎ−ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）塗布されてもよく、その場合、袋は、化学物質のマニホールドの役割をする。

本発明の他の原理に従って、患者の身体の一部に磁界を印加することによってＲＬＳを治療するための反対刺激を発生させてもよい。図４４および図４５に示されている例示的実施形態３４０を参照すると、磁界が反対刺激を発生させるのに患者の十分近くに１つ以上の電磁石３４２が配置されている。電磁石の動作を制御するために、即ち、そのスイッチをオンオフするために、電流方向を変えてハウジング内の固定極磁石を回転させるために、又はこれらの組み合わせのために、コントローラ（図示せず）が提供される。必要に応じて、電磁石、回転固定極磁石、又はこれらのどちらも配列して何らかの振動覚又は触覚を生じさせてもよい。図４６および図４７の断面図に示されているように、患者の身体の一部の周囲又は片側だけに電磁石３４２を配置してもよい。しかし、一般に、スイッチのオンオフにより局在化した磁界をパルス化する電磁石；ハウジング内で回転する回転固定極磁石；および／又はボタン磁石又は展性のある棒磁石などの磁石を備えてもよい。

図４８および図４９は、本発明の原理による更に別の実施形態３５０を示す。一列に並んだセンサを患者の身体の所定の部分に沿って配置できるようなサイズに作られているラップ３５８上に、１つ又は複数の感覚入力駆動装置３５２が一列に配置されている。非限定例として、ラップは、成人のふくらはぎ又は大腿の周囲に適合するサイズに作られており、ラップの各部分３５４にファスナ３５６（例えば、面ファスナ、例えば、Ｖｅｌｃｒｏブランドのファスナ、磁気ストライプ、掛け金ファスナ、スナップ、締め紐など）を備え、そのため、ラップを患者に固定し、センサが各感知および／又は刺激機能を果たせるように患者と十分接触させることができる。或いは、図５０および図５１に示すように、別の例示的実施形態３６０は、同じ又は異なる種類のセンサを２列３６２、３６４以上含み、ラップに備えることができる。図５２および図５３は、刺激装置／センサが周囲方向に帯状３７２、３７４に配置されている実施形態３７０を示し、一方、図５４および図５５に示されている例示的実施形態３８０は、軸方向に帯状に配置された刺激装置／センサ３８２、３８４を含む。

本明細書に記載されている感覚入力駆動装置はコントローラ（図示せず）に接続されており、コントローラは、１つ以上の電子回路であるか、又はメモリ内に提供されている１組の論理命令であるロジックと、後者の場合、メモリにアクセスし、感覚入力駆動装置から受け取った信号に基づいてその１組の命令を実行することができるプロセッサを含み、本明細書に記載の装置の１つ以上を駆動させ、ＲＬＳに対する反対刺激を発生させる。

図５６および図５７は、本発明の原理を具体化する装置３９０の一例を示す。複数のＤＣモータ３９４が発泡体３９２（例えば、ポリウレタンフォーム）上又は内に配置されており、それは、任意であるが、有利には可撓性があり、任意に、例えば、ネオプレン製の外被３９６を有する。モータは、それぞれ、適したコントローラから制御信号を受け取る継電器に接続されている。コントローラは、所定のデューティーサイクルでモータを作動させるように継電器に信号を送る。例えば、モータが１〜１８０秒間オンになり、１〜１８秒間オフになるデューティーサイクルであってもよい。前述のように、モータは、サイクルの「オン」部分の間、電気が供給されると回転し、例えば、モータに機械的振動を発生させることによって反対刺激を発生させる。

図５８および図５９は、更に別の例示的実施形態４１０を示し、リード線４１９を介して電源によって給電される電気モータ４１４は、モータを覆う半球形の被覆材４１６を有し、可撓性材料４１２、４１８、例えば、ネオプレンの中に封入されており；作動時に、本明細書に記載のように、モータは反対刺激を発生させ、患者は下にあるネオプレン４１８を通してそれを感じることができる。

図６０は、反対刺激を発生させるのに使用できる単一のケージ又はジャッキ（ｊａｃｋ）装置の更に別の例示的実施形態４００を示す。アクチュエータロッド４０６は、ピボット４０４のところで一緒に連結された１組の連結具（ｌｉｎｋ）４０２を通って延び、アクチュエータロッドは装置の一端の端部ピボットに接続され、その反対側でアクチュエータロッドはスライドピボット４０８を通って延びるようになっているか；或いは、ロッドはスクリュであり、スライドの代わりにナットが使用されてもよい。スライド４０８を通るロッド４０６の運動（両矢印で示されている）により、端部ピボットがスライドピボットの方に引っ張られ、ケージの連結具４０２をピボット４０４のところで動かし、矢印で示すように、上部連結具を下部連結具に対して押し上げる。ケージ装置４００を患者の皮膚に隣接して配置し、アクチュエータロッド４０６を、コントローラ（図示せず）によって制御されるリニアアクチュエータに接続することによって、圧力および／又は振動をＲＬＳに対する反対刺激として患者に加えることができる。

一般的には、ＲＬＳに対する反対刺激として使用される機械的振動は、有利には、毎分約５０Ｈｚ〜１０の周波数範囲であり、周波数に依存し得る振幅は約０．００２インチ〜約０．７５インチである。他の周波数および振幅を使用してもよいが、これらの範囲が好ましい。特定の患者に対する機械的振動の周波数および振幅の最良の組み合わせの決定は、単純な試行錯誤法で容易に実施することができる。

一般的には、ＲＬＳに対する反対刺激として使用される温度サイクル動作は、有利には、パッド又はセンサの加熱では周囲皮膚温度から約１０６°Ｆまでの範囲であるが、１２０°Ｆまでの温度も有利な可能性がある。冷却では、パッド／センサは、ほぼ周囲皮膚温度〜６２°Ｆの温度であるが、５２°Ｆの低い温度も有利な可能性がある。１つの例示的サイクルは、以下：２〜２０秒以内に周囲皮膚温度から目的の温度（例えば、１０６°Ｆ）に加熱し；温度を目的の温度で２〜２０秒間保った後；周囲温度まで受動的に又は能動的に冷却し；２秒間〜１分間休止することを含んでもよい。別の例示的サイクルは、以下：２〜２０秒以内に周囲皮膚温度から目的の温度（例えば、６２°Ｆ）に冷却し；温度を目的の温度で２〜２０秒間保った後；周囲温度まで受動的に又は能動的に加熱し；２秒間〜１分間休止すること含んでもよい。全サイクル時間は、昇温、温度維持、および降温では約６秒〜９０秒であり、「休止」時間は２秒〜１分であってもよい。

一般的には、ＲＬＳに対する反対刺激として使用される組織マッサージは、有利には、外径約０．５インチ〜１．０インチのドーム状、例えば、半球形になっている患者の皮膚に当てる接触面で、患者の皮膚に０．０１インチ〜１．５インチの直線運動で実施される。この運動は、この設計の運動および柔軟性を制御するステップモータで制御してもよいが、他の装置を使用することもできる。例えば、図６０に示されているジャッキの変位（ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）時間は０．５秒〜５秒、保持時間約１秒〜１０秒、弛緩変位時間０．５〜５秒、および休止時間１〜３０秒である。

より多くのタイミング機能、特に連続的な低振幅振動、並びに、様々な時間、振動を開始および停止することも有利である。非限定例として、時限継電器を使用して、１秒〜１８０秒の範囲のタイミングサイクル、および数秒〜３分の範囲の「オフ時間」で振動モータをサイクル動作させてオンオフしてもよい。しかし、使用される典型的な時間は、３０秒間のオンと５〜１０秒間のオフ時間である。継電器はこのように５分間サイクル動作して症状を軽減するが、２０分以下のサイクル動作を使用して、一晩中、ＲＬＳ症状を完全に緩和してもよい。

振動であっても、熱、低温、又はマッサージであっても、多くの患者では、反対刺激として作用するのに５分間〜３０分間の範囲の動作で十分である。急激な停止により患者を覚醒させたり又は驚かしたりしないように、サイクル動作の終わりに刺激強度を低下させることも有利であり、急激に停止すると、患者が寝入っていた場合、患者を再び覚醒させる可能性がある。

図６１は、１つ以上のセンサ、１つ以上のコントローラ、および本発明の原理を具体化する１つ以上の反対刺激発生装置の関係の非常に概略的な図である。本明細書に記載のように、１つ以上のセンサは、ＲＬＳ症状の発現を示す患者の身体の状態を感知できるようにＲＬＳ患者の十分近くにある。センサは信号を発生させ、コントローラに伝達し、コントローラは有線で接続されていても又は無線で接続されていてもよい。コントローラは、１つ以上の電子回路で、又は、メモリに提供されている１組の論理命令で具体化されたロジックを含む。メモリに提供されている場合、コントローラは、メモリにアクセスし、センサから受け取った信号に基づいてその１組の命令を実行し、出力信号を生成できるプロセッサを含む。コントローラは、本開示全体を通して記載されている反対刺激発生装置と（有線又は無線で）連絡しており、発生装置の１つ以上を駆動させ、ＲＬＳに対する反対刺激を発生させる。コントローラの構成の詳細は、当業者に周知であるため、本明細書の他の態様を不明瞭にしないように、本明細書には記載しない。

図６２および図６３は、本発明の原理を具体化するＲＬＳ反対刺激装置の更に別の例示的実施形態４２０を示す。一般的には、装置４２０は、少なくとも１つの、任意であるが有利には、複数の反対刺激装置が取り付けられている、取り外し可能なスリーブを含む。スリーブは、ＲＬＳ患者に、より詳細には患者の肢に装着されるように形成されている。例示的装置４２０は、それぞれ、ひじ又は膝のところで上肢又は下肢の周囲に容易に装着されるように形成されているが、装置４２０はそのように限定されず、患者の身体の他の部分の周囲に装着され、反対刺激装置が、ＲＬＳに対して反対刺激が最も有効である身体の部分と接触するように、異なる形状に作られていてもよい。

図面を参照すると、例示的装置４２０は、前部シェル４２２および後部シェル４２４を含み、これらは一方が又は両方とも比較的硬質の材料、好ましくはポリマー材料、例えば、ポリエチレン又はポリプロピレンで形成されており；シェルの一方だけが硬質材料で形成されているとき、他方は軟質材料で形成されていてもよく、又は装置に全く含まれていなくてもよい。前部シェル４２２は上部分４２６と下部分４２８を含み、後部シェル４２４も同様に上部分４３０と下部分４３２を含む。シェルの上部分と下部分は、有利には開口部４３４、４３６で分離されており、前開口部４３４は、膝蓋骨（皿骨）又はひじがその中に入るようなサイズに作られている。患者の下肢又は上肢に装着されるように形成されるとき、シェルは、装置４２０を装着したときに下肢又は上肢が快適であるような上部分と下部分の角度（図６３参照）で形成される。２つのシェルが提供されるとき、シェル４２２、４２４は、一緒に保持され、シェルの上部および下部に配置される少なくとも１つの、好ましくは１対のバンド４３８、４４０で患者に固定される。バンドは単純な弾性バンドであってもよく、又は、より好ましくは、例えば、面ファスナタイプ又は他のファスナシステム（例えば、Ｖｅｌｃｒｏ）を含む調節可能なものであり、そのため装置４２０を患者に合わせて調整することができる。

少なくとも１つの、有利には幾つかの反対刺激装置４４２がシェル４２２、４２４に付着される又は取り付けられる。反対刺激装置４４２は、本明細書に記載の形態のどれを取ってもよい。一実施形態では、反対刺激装置４４２は、機械的振動を発生させるものであり、シェル４２２、４２４の内面を通して患者の皮膚と接触し又はシェル４２２、４２４全体を振動させて反対刺激を発生させてもよい。図６２および図６３に示す実施形態は、前部シェル４２２と後部シェル４２４の両方、および、その上部分と下部分に装置４４２を含み；十分な反対刺激振動を発生させるように、特定の患者の必要に応じて、より多くの又はより少ない装置４４２を備えてもよい。本発明の態様を不明瞭にしないように、装置４４２を駆動させるコントローラおよびエネルギー源は図示していない。

図６４および図６５は、多くの点で図６２および６３に示したものに類似の実施形態４５０を示すが、但し、伸張して上肢又は下肢に固定することができる可撓性スリーブ４５２、例えば、Ｎｅｏｐｒｅｎｅ、Ｌｙｃｒａ、又は編布等に装置４４２が取り付けられており、装置４４２を受け入れるポケットがスリーブに形成されている。スリーブは、直線状であっても、又は、図示するように、予め快適な角度で形成されていてもよい。

図６６〜図７０は、本発明の原理を具体化する更に別の装置４６０を示す。ＲＬＳの患者のための反対刺激の中心（ｌｏｃｕｓ）が患者のふくらはぎに加えられることが有利な場合、装置４６０は、反対刺激がふくらはぎに加えられるように、患者のふくらはぎに装着されるように作られる。装置４６０は、細長く、ヒトのふくらはぎの形状に窪んでいる硬質のシェル４７４と、対応する形状の可撓性ライナー４６２を含む。ライナー４６２およびシェル４７４は、装置４６０が患者に調節可能に装着されることを可能にする構造を含むことができ；図示されている実施形態では、（図示されていない）ストラップを通すためのスリット４６４、４８０を備えるが、他の構造を追加で又は代わりに使用してもよい。シェル４７４は、少なくとも１つの、任意に複数の反対刺激装置をシェルに取り付ける１つ以上の穴、切り抜き、又は窓４７６、４７８を含む。図示されている例示的実施形態では、反対刺激装置は、機械的振動装置であり、ここでは、モータおよびハウジング４６６がモータシェル４６８の座部４７０に受け入れられ、ハウジング４６６、シェル４７４およびライナー４６２の間に１つ以上の任意のスペーサ又は間隙調製板４７２が配置される。シェル４６８が穴４７６、４７８を通って外側に延びた状態で、モータ４６６は装置４６０および／又は隣接する患者の皮膚を振動させ、ＲＬＳに対する反対刺激を発生させる。別の実施形態によれば、シェル４７４を周知の脛当ての形状に形成し、患者の脛に装着してもよい。

図７１〜７３は、本明細書に記載の他の実施形態のいずれかでＲＬＳに対する反対刺激として使用するのに適した機械的振動を発生させることができる装置４９０の例示的実施形態を示す。装置４９０はハウジング４９２を含み、その開放した内部に電気モータ４９４が受け入れられる。モータ４９４は、モータから延びるシャフト５０４を含み、それは、モータの電源が入ると回転する。モータキャップ４９６がシャフトの周囲に配置され、モータをハウジング４９２内に保持する。貫通穴５０２を有する釣合おもり４９８がシャフト５０４に取り付けられており；穴は、回転時に釣合おもりが振動を発生させるように釣合おもりの質量の中心から偏心している。図示するように、釣合おもりが円筒状のとき、従って、穴は円筒の中心軸から偏心しており；釣合おもりが別の形状又は不均一な質量分布を有するとき、穴は釣合おもりの質量の中心から偏心している。

一部の患者では、ＲＬＳ症状に対する有効な反対刺激は、低周波数の機械的刺激を含み、偏心重錘を有する回転モータではそのために十分な軽減が得られない可能性がある。このような患者では、本発明は、また、ソレノイド、機械的ギヤアクチュエータ（ｇｅａｒｅｄｍｅｃｈａｎｉｃａｌａｃｔｕａｔｏｒ）、又は、回転して若しくは他の方法で作動して低周波数、例えば、１〜２０Ｈｚを発生させるカム・ローブも含む。更に、ブラシを有するモータを使用した場合、ブラシおよびそれ自体の磁界内を移動するモータの高周波の放射がペースメーカー又は埋め込み式除細動器を有する患者にとって危険な可能性があるため、本明細書に記載の医療装置にブラシレスモータが必要な場合がある。また、比較的小さいコントローラおよび駆動回路は誘導ノイズに敏感であるため、この目的に十分安全な装置を製造するために極端なフィルタリング又は遮蔽が必要である。

非常に単純化した形態では、本発明の原理を具体化するシステムは、ＲＬＳ症状に対する反対刺激を発生させたいときに患者が作動させることができる単純なオン／オフボタン又はスイッチ（図示せず）を含む。作動時に、ボタンは単純に信号をコントローラに伝達し、反対刺激の発生が始まる。より複雑な実施形態は、オン／オフボタンの他に又はその代わりにセンサを含み、センサは、ＲＬＳ症状を示す状態を感知し、反対刺激の発生の必要を示す信号をコントローラに伝達する、患者に対する位置に取り付けられる。このようなセンサは、当業者に周知であるため、本発明の態様を不明瞭にしないように、本明細書ではその詳細な説明を示さない。

例示的実施形態を参照して本発明を詳細に説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、均等物を使用できることは当業者には明らかである。本発明の好ましい実施形態の前述の説明を例示および説明の目的で示してきた。それは、排他的なものではない、即ち、本発明を開示した通りの形態に限定するものではなく、上記の教示に鑑みて変更および変形が可能である、又は本発明の実施から変更および変形を得ることができる。当業者が、意図した特定の用途に適する様々な実施形態で本発明を利用できるように、本発明の原理およびその実際の応用を説明するために、実施形態を選択し、記載した。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲、およびその均等物によって定義されるものとする。前述の各文献はその内容全体が参照により本明細書に援用される。

Claims

ＲＬＳの患者に反対刺激を発生させるシステムであって、
ＲＬＳの患者に反対刺激を発生させるように構成および配置された装置であり、前記反対刺激の振幅、強度、および持続時間が、患者を覚醒させるものより低く、ＲＬＳ症状を軽減するのに十分なものより高い、又は、ＲＬＳ症状を軽減し、患者が睡眠に戻ることを可能にするのに十分である、装置であり；
前記反対刺激発生装置を駆動させるように構成および配置され、前記反対刺激装置と連絡しているコントローラ；および
前記反対刺激発生装置を患者に隣接して保持するように構成および配置され、反対刺激装置が取り付けられているベース；
を含む、システム。
前記装置が、流体圧力印加装置、機械的点圧力印加装置、機械的ローラ、機械的リフト、振動発生装置、神経刺激装置、筋肉刺激装置、加熱装置、冷却装置、化学物質塗布装置、および磁石からなる群から選択される刺激装置を含む、請求項１に記載のシステム。
前記装置が、圧電チップ、スピーカー、偏心重錘を有するモータ、およびソレノイドからなる群から選択される振動発生装置を含む、請求項２に記載のシステム。
前記振動発生装置が、シャフトを有する電気モータ、および穴を有する重錘を含み、前記重錘がシャフトに配置され、前記穴が、前記重錘の質量の中心から偏心した位置に配置されている、請求項３に記載のシステム。
前記ベースに取り付けられたハウジング；
を更に含み、
前記重錘が前記ハウジング内に配置されている、請求項４に記載のシステム。
前記ベースが、可撓性シートを含む、請求項１に記載のシステム。
前記シートがフォームシートを含み、前記反対刺激装置が前記フォームシート内に配置されている、請求項６に記載のシステム。
前記ベースが、少なくとも１つのハウジングを有する硬質シェルを含み、前記反対刺激装置が前記ハウジング内に配置されている、請求項１に記載のシステム。
前記反対刺激装置が機械的振動機を含む、請求項８に記載のシステム。
前記硬質シェルは、患者の膝蓋骨が入るようなサイズに、患者の膝蓋骨が入るように作られた穴を含む、請求項８に記載のシステム。
前記硬質シェルが、少なくとも部分的に患者の大腿を覆って快適に適合するような形状に作られている、請求項８に記載のシステム。
前記硬質シェルが、患者のふくらはぎを覆って快適に適合するような形状に作られている、請求項８に記載のシステム。
前記ベースが、少なくとも１つのポケットを有する可撓性で弾性のスリーブを含み、前記反対刺激装置が少なくとも１つのポケット内に配置されている、請求項１に記載のシステム。
前記ベースに取り付けられ、前記コントローラと連絡している複数の反対刺激装置を更に含む、請求項１に記載のシステム。
ＲＬＳを治療する方法であって、
ＲＬＳの患者を選択する工程、
ＲＬＳに対する反対刺激として作用し、患者が睡眠に戻ることを可能にする又は寝ている患者を覚醒しないのに十分な振幅、強度、および持続期間で患者の身体の一部を刺激する工程、
を含む、方法。
前記患者が眠っているときに、前記反対刺激が患者を覚醒するのに不十分となっている、請求項１５に記載の方法。
前記患者が覚醒しているときに、前記反対刺激は患者が寝入ることを防止するのに不十分である、請求項１５に記載の方法。
前記反対刺激が、圧力印加、機械的点圧力印加、患者の皮膚に対する機械的転動、患者の身体の少なくとも一部の機械的持ち上げ、振動、神経刺激、筋肉刺激、熱、低温、化学物質塗布、および磁気からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
前記反対刺激が機械的振動を含む、請求項１８に記載の方法。
前記機械的振動が電気モータによって発生する、請求項１９に記載の方法。