JP2011511776A - RNA干渉のためのカチオン性siRNA、合成及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Niはi塩基長のオリゴリボヌクレオチドを表し、ここで、i=15〜30、特に19〜30であり、また、siRNAの二重らせんのA型を保存する任意の化学的修飾又は置換がなされ、
Ajはj塩基長のオリゴカチオンを表し、ここで、j=1〜50であり、Aは、
− 式(II)
− 式(III)
− 式(IV)
に相当するカチオン性siRNAのために行われる。
のオリゴヌクレオチド−オリゴスペルミンである。
に対応することを特徴とする自動合成のために行われる。
− 式(VII):
− 式(VIII):
−式(IX):
に対応する方法のために行われる。
自動合成:一連の保護された21塩基長の配列番号3:3’dTdT-AGCUUCAUGAGUCGCAUUC5’のオリゴヌクレオチド<GL3ss>−そのリボヌクレオチド部分は、プラスミドGL3(promega)中に存在するフォチナス・ピラリス(photinus pyralis)ルシフェラーゼ遺伝子のヌクレオチド153〜171に対応し、β−シアノエチル(cyanoethyl:CE)ホスホラミダイドケミストリーを用いて、Expedite合成機上で固相合成された。樹脂は、2個の予めグラフトされたデオキシチミジンを既に含んでいた。合成は、スペルミンホスホラミダイトシントンを用いてnサイクル継続された。樹脂に結合した、下記構造を有する化合物(n=0、1、3、5、20、30)が得られた。
− 20個のスペルミンを含むネガティブコントロール配列である配列番号4−その配列は、GL2プラスミド(Promega)のルシフェラーゼの対応領域に由来する:3’dTdT-AGCUUCAUAAGGCGCAUGC5’。オリゴヌクレオチド<GL2ss>S20は、GL3のホモログ配列と比べて3個のミスマッチを含み、結果として、対応するsiRNAは、細胞により産生されるGL3ルシフェラーゼのメッセンジャーRNAと干渉する能力を有しない;
− アンチセンス配列である配列番号5:3’dTdT-GAAUGCGACUCAUGAAGCU5’。このものは、5’スペルミンを含む。この場合、それはカチオン部分を有するsiRNAの二重らせんの他の鎖<GL3as>S1である。
細胞培養:プラスミドpGL3(Promega)の安定なトランスフェクションにより、ヒト気管支上皮細胞(CCL-185、ATCC)から細胞系A549Lucを得る。
− この同じsiRNAは、それがカチオン性脂質INTERFERinによりベクトル化させられる場合、ルシフェラーゼの発現を失わせる;
− 分子内への1〜3個のスペルミンの導入は、ルシフェラーゼの発現にほとんど効果がない;
− siRNAへの20〜30個のスペルミンの導入は、INTERFERinベクターを用いて得られる消退に匹敵する消退を誘導する;
− 30個のスペルミンを有するsiRNAの有効性は、脂質媒体と組み合わせて更に約10倍に上昇する。
図5は、上から下に以下を示す。
− 細胞が、グラフトされたスペルミン及びINTERFERinを有しないsiRNAとインキュベートされる場合に、ルシフェラーゼGL3の発現は濃度に関係なく低下しない;
− 20及び30個のスペルミンを含むsiRNAの存在下、ルシフェラーゼの濃度依存は減少する。
図6は、特許請求の範囲及びRNA干渉の特異性を検証する。
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3 - ZIMMERMANN, T.S., LEE, A.C., AKINC, A., BRAMLAGE, B., BUMCROT, D., FEDORUK, M. N., HARBORTH, J., HEYES, J.A., JEFFS, L.B., JOHN, M., JUDGE, A.D., LAM, K., MCCLINTOCK, K., NECHEV, L.V., PALMER, L. R., RACIE, T., ROHL, I., SEIFFERT, S., SHANMUGAM, S., SOOD, V., SOUTSCHEK, J., TOUDJARSKA, I., WHEAT, AJ. , YAWORSKI, E., ZEDALIS, W., KOTELIANSKY, V., MANOHARAN, M., VORNLOCHER, H. P., and MACLACHLAN, I. (2006). RNAi-mediated gene silencing in non-human primates. Nature 441 , 111 -114
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Claims (15)
- カチオン性siRNAであって、それは二本鎖RNAのフラグメントであり、その末端は、グラフトされたオリゴカチオンであり、グラフトされたカチオン電荷の数は、RNA鎖のヌクレオシド内ホスファートにより生じるアニオン電荷の数に匹敵するか又はそれより大きいことを特徴とするカチオン性siRNA。
- (グラフトされたオリゴカチオンのカチオン電荷の合計)−(ヌクレオシド内ホスファート基のアニオン電荷の合計)が、−30〜+50であることを特徴とする請求項1に記載のカチオン性siRNA。
- 鎖相補性が、二重らせん内において全てであるか、又は一部であることを特徴とする請求項1または2に記載のカチオン性siRNA。
- 各オリゴリボヌクレオチドが、二重らせんの3’末端において一本鎖伸長を有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1つに記載のカチオン性siRNA。
- オリゴカチオンは、センス鎖の3’及び/又は5’末端で、及び/又はアンチセンス鎖の3’末端でグラフトされていることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1つに記載のカチオン性siRNA。
- 前記フラグメントは、二本鎖RNAの15〜30のヌクレオチド長、特に19〜30のヌクレオチド長から形成され、その末端に、共有結合によって1〜3個のオリゴカチオンがグラフトされ、そのカチオン電荷の総数は、RNAにより生じるアニオン電荷の数に匹敵するか又はそれより大きいことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1つに記載のカチオン性siRNA。
- 少なくとも1本の鎖が、式(I)
Ajはj塩基長のオリゴカチオンを表し、ここで、j=1〜50であり、Aは、
− 式(II)
− 式(III)
− 式(IV)
に相当することを特徴とする請求項1〜6のいずれか1つに記載のカチオン性siRNA。 - オリゴカチオンはオリゴアミンであることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1つに記載のカチオン性siRNA。
- オリゴアミンは、スペルミン、スペルミジン又はプトレシンを含む群から選択されることを特徴とする請求項8に記載のカチオン性siRNA。
- 薬物として用いられる、請求項1〜10のいずれか1つに記載のカチオン性siRNA。
- 請求項1〜11のいずれか1つに記載の少なくとも1種のカチオン性siRNAの有効量を、薬学的に不活性な担体、カチオン性脂質又はカチオン性ポリマーと組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
- 分子生物学及び機能的ゲノミクスにおける、請求項1〜10のいずれか1つに記載のカチオン性siRNAの適用。
- カチオン性シントンは、ホスホラミダイトオリゴアミンであり、
− 式(VII)
− 式(VIII)
− 式(IX)
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