JP2011507875A - カプセル化された腎臓組織 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年12月20日に出願された米国仮出願第61/015,328号の利益を主張し、その内容全体を参照により組み入れる。
本発明は、ポリマーにおける組織のカプセル化に関係する。
腎臓は、生理学的なホメオスタシスを維持する際に、重要な役割を果たしている。そのホメオスタシス機能には、酸−塩基バランス、電解質濃度の調節、血圧および血量の調節がある。腎臓は、独立に、また、血流に分泌されたホルモンおよびタンパク質の作用を通じ他の臓器システムと協働して、これらの機能を達成する。これらの分泌されたタンパク質には、エリスロポエチン(Epo)、ウロジラチン、レニン、およびビタミンDと同様に、アディポネクチンやレプチンといったあまり強調されることのないタンパク質が含まれる。
ポリマービーズ内にカプセル化された腎組織を含む治療用インプラントを提供する。また、患者における病状を治療するための方法であって、ポリマービーズ内にカプセル化された腎組織を含む治療用インプラントを患者の中に埋め込むことを含む、方法も提供する。
治療用薬剤を送達するための方法として、細胞カプセル化への興味が高まっているにもかかわらず、組織フラグメント全体のカプセル化にはわずかな興味しか払われていない。現在、細切れにした腎臓組織のカプセル化が、組織拒絶を防ぐための免疫学的障壁を提供しながら、内因性細胞から天然のEpoおよび他の有益な薬剤を送達する機会を提供することが発見されている。本願で発見されたように、腎臓組織から構成される、誘導性で有益な薬剤を分泌する埋め込み可能な装置の移植により、現在の赤血球産生刺激薬剤にまつわる金銭上、安全上、および医療上の課題を劇的に軽減することが可能である。また、腎臓組織カプセル化技術は、様々な病状の治療のための他の治療技術の開発をも可能にするかもしれない。
メスのLong Evansラット(8週齢)由来の4つの腎臓を外科的に取り除き、Ca2+およびMg2+を含まない氷冷したリン酸緩衝食塩水(PBS)(Invitrogen, Carlsbad, CA)で洗浄し、その後、外科用メスを用いて、細片(1〜5mm3)に細切れにした。その後、組織フラグメントをさらに細切れにするために、300μMスチールシーブ(steel sieve)(Sigma, St Louis, MO)を用いた。その後、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)および1%ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone, Logan, UT)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Invitrogen)を含む成長培地30〜50mLで、細切れにした組織を3回洗浄した。最後の洗浄液を完全に取り除き、2シリンジ混合システム(two syringe mixing system)のうちの1つの1mLシリンジに、組織フラグメントを充填した。1.8%(w/v)アルギン酸溶液(Sigma)を成長培地中で調製し、第2の1mLシリンジ中に充填した。その後、両方のシリンジを通して内容物を前後に押すことにより、2つの溶液を混合した。その後、細切れにした組織−ゲル懸濁液を、100mM CaCl2溶液に押し出した。その後、もたらされたカプセル化された組織ビーズを、CaCl2中で、5分間ゆっくりと撹拌しながら、室温でインキュベーションした。その後、5分間、1%FBSを含む0.05%(w/v)ポリ−L−リジン(分子量24,000)(Sigma)に移すことにより、ビーズを化学的に架橋し、その後、5分間、1%FBSを含む0.1(w/v)アルギン酸溶液の別の層でコーティングした。その後、成長培地0.5mL、または、100ng/mLポリ−D−グルタミン酸(pDGA)(Sigma)を含む成長培地0.5mLを含む、24ウェル低クラスター組織培養ディッシュ(24 well low-cluster, tissue culture dish)の個々のウェルに、4〜10個のビーズを移して、4日間、標準酸素または低酸素(5%酸素)空気条件下、37℃で培養した。デジタルカメラおよびエクリプスTE2000−U顕微鏡(Eclipse TE2000-U microscope)(Nikon, 日本)を用いて、ビーズを外観検査し、画像化した。
14個の組織を含むビーズそれぞれを、清潔な組織培養プレートに置き、デジタルカメラを取り付けたNikon解剖顕微鏡を用いて画像化した。その後、各ビーズの直径を、IMAGE PRO PLUSソフトウェアを用いて測定した。
代謝活性に応答して減少する酸化還元比色指示薬であるALAMAR BLUE(Invitrogen)を用いて、細切れにした腎臓組織の生存力を評価した。培養4日後、カプセル化されていない腎臓組織、カプセル化された腎臓組織、イソプロパノール固定腎臓組織、および成長培地のみのサンプルから、使用済みの成長培地を取り除いた。10% ALAMAR BLUEを含む成長培地1mLをサンプルに加え、やさしくゆらしながら、37℃、5%CO2で、2〜4時間、さらにインキュベーションした。その後、分光光度法により(SPECTRAMAX-190;Molecular devices, Sunnyvale, CA)、570nmおよび600nmで、使用済みの培地を分析した。各サンプル由来の培地を3回分析した。ALAMAR BLUEの減少割合は、業者の指示にしたがって測定され、細胞生存力の間接的な測定値である。
培養4日後、使用済みの培地を収集し、Quantikineマウス/ラットエリスロポエチンELISAキット(R&D systems, MN)を用いて、培養培地中に放出されたEpoの量を決定した。分光光度法により(SPECTRAMAX-190, Molecular devices, Sunnyvale, CA)、540nmで、ELISAプレートを解析した。未知のサンプルの吸光度値を、標準曲線の線形回帰と比較することにより、データを分析した。
培養4日後、使用済みの培養培地をビーズから採取した。使用済みの培養培地から、細胞壊死片を遠心分離により取り除き、培養培地を−80℃で保管した。分析時、以下のタンパク質因子について、使用済みの培地をELISAにより解析した。インターロイキン−4(IL−4)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、RANTES、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インターロイキン−10(IL−10)、アディポネクチン、レプチン、マトリクスメタロプロテアーゼ-2(MMP−2)[Searchlightプロテオームアレイ(Pierce Biotechnology Inc.)を用いた]。
ラット赤血球CD34+細胞(Lonza, Walkersville MD)を、10%FBSを含むIMDM中に15,000細胞/cm2で再懸濁する。その後、ビーズ馴化培地を、メチルセルロースコロニー形成解析培地(MethoCult GF H4534, StemCell Technologies, Vancouver BC)に加える。細胞をメチルセルロースに加え、12〜14日間、5%CO2インキュベーター中に、37℃で、その後のインキュベーションに置く。位相差顕微鏡により、50個を超える細胞を含むコロニーをカウントする。
本研究の目的は、腎疾患のラットモデルにおける、アルギン酸カプセル化されたラット腎臓組織フラグメントの腎保護効果を評価することである。これらの実験のために、初期体重200〜250gのSprague Dawleyラット(糖尿病または非糖尿病)を用いた。塩酸ケタミンおよび塩酸キシラジンの4:1溶液(5mg/kg)を腹腔内に注射することにより、ラットを麻酔した。2段階腎摘出手法により、腎疾患を誘導した。腎被膜を保存しながら、絹糸結紮を用いて、左腎臓の上部および下部(1つの腎臓の2/3)を切除する。10日後、右の腎臓を取り除き、全体の腎臓量のおよそ1/6を残す(5/6腎摘出術)。メチルセルロースによりやさしく圧迫を加えて、出血を止め、腹膜および皮膚を、再吸収性4−0Vicryl縫合糸で層状に閉じる。
なお、本願の実施態様は以下のとおりである。
(1)治療用インプラントにおいて、
ポリマービーズ内にカプセル化された腎組織を含む、治療用インプラント。
(2)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、自家組織、同種組織、異種組織、またはそれらの任意の組み合わせである、治療用インプラント。
(3)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、遺伝子改変された細胞を含む、治療用インプラント。
(4)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、腎組織のフラグメントを含み、
前記フラグメントが、約1mm未満の大きさを有する、治療用インプラント。
(5)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、腎組織のフラグメントを含み、
前記フラグメントが、約300μmの大きさを有する、治療用インプラント。
少なくとも約30mgの腎組織を含む、治療用インプラント。
(7)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記ポリマービーズが、アルギン酸、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、アガロース、ポリ−L−リジン、カラギーナン、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、I型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、フィブリン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療用インプラント。
(8)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記ポリマービーズが、アルギン酸、およびポリ−L−リジンを含む、治療用インプラント。
(9)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記ポリマービーズが、約3mm〜約6mmの直径を有する、治療用インプラント。
(10)実施態様(1)に記載の治療用インプラントにおいて、
前記組織が、1つ以上のホルモン、プロホルモン、タンパク質、成長因子、またはそれらの任意の組み合わせを分泌する、治療用インプラント。
前記組織が、エリスロポエチン、MCP−1、アディポネクチン、レプチン、およびMMP−2のうち1つ以上を分泌する、治療用インプラント。
(12)患者における病状を治療するための方法において、
ポリマービーズ内にカプセル化された腎組織を含む治療用インプラントを、前記患者の中に埋め込むことを含む、方法。
(13)実施態様(12)に記載の方法において、
前記病状が、貧血、脳卒中、心臓血管疾患、または腎疾患である、方法。
(14)実施態様(12)に記載の方法において、
前記腎組織が、自家組織、同種組織、異種組織、またはそれらの任意の組み合わせである、方法。
(15)実施態様(12)に記載の方法において、
前記腎組織が、遺伝子改変された細胞を含む、方法。
前記腎組織が、腎組織のフラグメントを含み、
前記フラグメントが、約1mm未満の大きさを有する、方法。
(17)実施態様(12)に記載の方法において、
前記腎組織が、腎組織のフラグメントを含み、
前記フラグメントが、約300μm未満の大きさを有する、方法。
(18)実施態様(12)に記載の方法において、
前記治療用インプラントが、少なくとも約30mgの腎組織を含む、方法。
(19)実施態様(12)に記載の方法において、
前記ポリマービーズが、アルギン酸、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、アガロース、ポリ−L−リジン、カラギーナン、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、I型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、フィブリン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、方法。
(20)実施態様(12)に記載の方法において、
前記ポリマービーズが、アルギン酸およびポリ−L−リジンを含む、方法。
前記ポリマービーズが、約3mm〜約6mmの直径を有する、方法。
(22)実施態様(12)に記載の方法において、
前記組織が、1つ以上のホルモン、プロホルモン、タンパク質、成長因子、またはそれらの任意の組み合わせを分泌する、方法。
(23)実施態様(22)に記載の方法において、
前記組織が、エリスロポエチン、MCP−1、アディポネクチン、レプチン、およびMMP−2のうち1つ以上を分泌する、方法。
(24)治療用インプラントを製造するための方法において、
腎組織を提供することと、
前記腎組織を、ポリマーを含む溶液と混合して、それにより、組織−ポリマー懸濁液を形成することと、
前記組織−ポリマー懸濁液を、ビーズ形成溶液に押し出して、それにより、前記腎組織が中でカプセル化されている前記ポリマーのビーズを含む治療用インプラントを形成することと、
を含む、方法。
(25)実施態様(24)に記載の方法において、
前記ポリマーを含む溶液が、
アルギン酸、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、アガロース、ポリ−L−リジン、カラギーナン、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、I型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、フィブリン、またはそれらの任意の組み合わせと、
成長培地と、
を含む、方法。
前記ビーズ形成溶液が、架橋溶液を含む、方法。
(27)実施態様(24)に記載の方法において、
前記ビーズ形成溶液が、イオン溶液を含む、方法。
(28)実施態様(24)に記載の方法において、
前記ビーズ形成溶液が、CaCl2を含む、方法。
(29)実施態様(28)に記載の方法において、
前記ビーズを、追加のポリマー層でコーティングすることをさらに含む、方法。
Claims (18)
- 治療用インプラントにおいて、
ポリマービーズ内にカプセル化された腎組織を含む、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、自家組織、同種組織、異種組織、またはそれらの任意の組み合わせである、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、遺伝子改変された細胞を含む、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、腎組織のフラグメントを含み、
前記フラグメントが、約1mm未満の大きさを有する、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記腎組織が、腎組織のフラグメントを含み、
前記フラグメントが、約300μmの大きさを有する、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
少なくとも約30mgの腎組織を含む、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記ポリマービーズが、アルギン酸、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、アガロース、ポリ−L−リジン、カラギーナン、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、I型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、フィブリン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記ポリマービーズが、アルギン酸、およびポリ−L−リジンを含む、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記ポリマービーズが、約3mm〜約6mmの直径を有する、治療用インプラント。 - 請求項1に記載の治療用インプラントにおいて、
前記組織が、1つ以上のホルモン、プロホルモン、タンパク質、成長因子、またはそれらの任意の組み合わせを分泌する、治療用インプラント。 - 請求項10に記載の治療用インプラントにおいて、
前記組織が、エリスロポエチン、MCP−1、アディポネクチン、レプチン、およびMMP−2のうち1つ以上を分泌する、治療用インプラント。 - 患者における病状を治療するための方法において、
ポリマービーズ内にカプセル化された腎組織を含む治療用インプラントを、前記患者の中に埋め込むことを含む、方法。 - 治療用インプラントを製造するための方法において、
腎組織を提供することと、
前記腎組織を、ポリマーを含む溶液と混合して、それにより、組織−ポリマー懸濁液を形成することと、
前記組織−ポリマー懸濁液を、ビーズ形成溶液に押し出して、それにより、前記腎組織が中でカプセル化されている前記ポリマーのビーズを含む治療用インプラントを形成することと、
を含む、方法。 - 請求項13に記載の方法において、
前記ポリマーを含む溶液が、
アルギン酸、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、アガロース、ポリ−L−リジン、カラギーナン、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、I型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、フィブリン、またはそれらの任意の組み合わせと、
成長培地と、
を含む、方法。 - 請求項13に記載の方法において、
前記ビーズ形成溶液が、架橋溶液を含む、方法。 - 請求項13に記載の方法において、
前記ビーズ形成溶液が、イオン溶液を含む、方法。 - 請求項13に記載の方法において、
前記ビーズ形成溶液が、CaCl2を含む、方法。 - 請求項17に記載の方法において、
前記ビーズを、追加のポリマー層でコーティングすることをさらに含む、方法。
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