JP2011507558A - 固体タンパク質製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年8月31日に出願された米国仮特許出願第60/969,544号の優先権を主張する。
ン)、LLY抗体、BMS-66513、NI-0401(抗CD3モノクローナル抗体)、IMC-18F1(VEGFR-I)、IMC-3G3(抗PDGFRα)、MDX-1401(抗CD30)、MDX-1333(抗IFNAR)、シナジス(パリビズマブ;抗RSVモノクローナル抗体)、キャンパス(アレムツズマブ)、ベルケード(ボルテゾミブ)、MLN0002(抗α4β7モノクローナル抗体)、MLN1202(抗CCR2ケモカイン受容体モノクローナル抗体)、シムレクト(バシリキシマブ)、プレクセジ(ルミラコキシブ)、ゾレア(オマリズマブ)、ETI211(抗MRSAモノクローナル抗体)、IL-1 Trap(ヒトIgGlのFc部分および双方のIL-1受容体成分(I型受容体および受容体付属タンパク質)の細胞外ドメイン)、VEGF Trap(IgGl Fcに融合したVEGFRlのIgドメイン)、ゼナパックス(ダクリズマブ)、アバスチン(ベバシズマブ)、モノクローナル抗体セラ(リツキシマブ)、モノクローナル抗体セラRA(リツキシマブ)、タルセバ(エルロチニブ)、ゼヴァリン(イブリツモマブチウキセタン)、ゼチーア(エゼチミブ)、ジットリン(エゼチミブおよびムバスタチン)、アタシセプト(TACI-Ig)、NI-0401(クローン病における抗CD3)、アデカツムマブ、ゴリムマブ(抗TNFαモノクローナル抗体)、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ラプティヴァ(エファリズマブ)、シムジア(セルトリズマブペゴール、CDP870)、(ソリリス)エクリズマブ、パキセリズマブ(抗C5補体)、MEDI-524(ヌマックス)、ルーセンティス(ラニビズマブ)、17-1A(パノレックス)、トラビオ(レーデリムマブ)、セラシムhR3(ニモツズマブ)、オムニターグ(パーツズマブ)、オシデム(IDM-1)、オバレックス(B43.13)、ヌヴィオン(ビジリズマブ)、および、カンツズマブなどの治療抗体もある。 本願発明のその他の実施態様は、ペプチドホルモン、ペプチドリガンド、それに、サイトカインやケモカインなどのシグナリング分子、あるいは、ナトレコール(ネシリチド;rh B型ナトリウム利尿ペプチド)、エリスロポエチン(前出)、インスリンなど、治療効果を奏することが知られているタンパク質など、抗体でない治療用タンパク質を含む。
「投与する」という表現は、当該技術分野で認識されている好適な手段による送達、という本来の意味および通常の意味で用いられている。 投与形態の例として、経口送達、経肛門送達、直接穿刺、あるいは、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、腫瘍内注射、または、その他の形態の注射、そして、マイクロスフェアまたはビーズなどのような固体担体や挿管が関係しない、眼、耳、鼻、口、肛門、または、尿道口へのゲルまたは液体の塗布などがある。 好ましい投与形態は、注射器、通常は、注射針を具備した注射器による注射である。
送達手段
本願発明の送達システムは、送達手段と溶出液とを具備している。 この送達手段は、動物などへのタンパク質の簡便な送達に好適な形態で、治療用タンパク質などのタンパク質の安定貯蔵のための便利な用具を提供する。 この送達手段は、治療用タンパク質などのタンパク質に非共有結合したクロマトグラフィー媒体を含む少なくとも一つのチャンバー、導入口、排出口、および、媒体量制限器を含む。 ヒトまたはその他の動物などにタンパク質を送達する上で好適な当該技術分野で周知の用具も意図しており、注射器の他にも、点滴モジュール、例えば、静脈内に送達システムを導入する上で好適な点滴モジュールなどがある。 本願発明の送達手段として、一つ、二つ、および、それ以上の数のチャンバーを具備した注射器があり、チャンバーの間に設けられたバリアは、送達手段のチャンバーの間を流通する流体に影響が及ぶように設計がされている。 送達手段は、化合物を動物に送達するという送達手段の機能の妨げにならない限りは、ガラス、プラスチック、金属(例えば、ステンレス鋼)、または、当該技術分野で周知の組成物で形成することができる。 一般的に、送達手段の全体形状は円筒状であるが、形状はさほど重要ではなく、その他の全体形状の送達手段も意図している。
本願発明の送達システムは、送達手段に加えて、溶出液も含む。 溶出液とは、少なくとも一つの動物に対して生理学的に適合するものであるが、投与の際に溶出液を希釈することで、ある程度の生理学的適合性が得られるものと理解されている。 溶出液は、クロマトグラフィー媒体から非共有結合したタンパク質を実質的に解離することもできる。 クロマトグラフィー媒体の性質や、非共有結合したタンパク質のある程度の性質に応じて、好適とされる溶出液も変化してくる。 例えば、イオン交換クロマトグラフィー媒体を用いる実施態様にあっては、溶出液として、特定のpH、および/または、イオン強度を示す緩衝剤を用いることができる。
本願発明の様々な実施態様に関する以下の記載に関して、特段の断りがされていない限りは、あるいは、特に除外する旨の言及がされていない限りは、一般的には、ある実施態様で示されている特徴部分は、本願発明のその他の実施態様での特徴部分においても好適である。 加えて、同様の特徴部分は、図面においても同様の符号によって特定がされている。
本願発明の治療用タンパク質の投与方法は、クロマトグラフィー媒体からの治療用タンパク質の溶出、それに、イオン交換体の送達を必要としない治療剤の選択的送達が可能な当該技術分野で周知の送達形態を包含している。 好ましい送達形態として、ベッターリョジェクト登録商標注射器などの二つのチャンバーを具備したタイプの注射器がある。 ある実施態様によれば、注射器は、フィルターを含み、例えば、注射器からのイオン交換体の流出を効果的に妨げる一方で、治療用タンパク質を含んだ液体の流出を許容する特定の孔径またはある一定の範囲の孔径を有する膜などのインラインフィルターなどを含む。
本願発明は、安定貯蔵と治療投与のための薬剤充填済送達手段とそれらの使用に関する指示事項を含むキットも提供する。 薬剤充填済送達手段とは、その性質が、脱離タンパク質と媒体の分離、あるいは、送達手段での媒体の保持のいずれに起因するものであっても、クロマトグラフィー媒体が付随して送達されることなく、脱離タンパク質を選択的に送達することができる治療用タンパク質などのタンパク質を送達するための手段である。
本願発明の送達手段、システム、方法、および、キットでの使用に適したタンパク質として、当該技術分野で周知のタンパク質、または、それらの断片、誘導体、または、変異体がある。 そのようなタンパク質として、多様な単量体タンパク質、ホモ多量体タンパク質、および、ヘテロ多量体ホロタンパク質、それに、一本鎖サブユニット、断片、誘導体、および、ペプチドなどがある。 ペプチドホルモン、ペプチドリガンド、シグナリング分子(例えば、サイトカイン、ケモカイン)、および、抗体など、これらタンパク質の内の幾つかは、公知の治療的用途を有している。 治療効果を示すタンパク質として、例えば、治療効果を示す抗体(例えば、哺乳動物または哺乳動物細胞などの動物または抗体生産細胞に由来するモノクローナル抗体、または、ポリクローナル抗体、無傷抗体、または、その断片(FabまたはF(ab')2)、すべてのアイソタイプまたは混合アイソタイプのキメラ抗体、ヒト型化抗体、および、ヒト抗体、scFv、二重特異性抗体、組換え抗体などの一本鎖分子、および、ラクダ科動物抗体など)がある。
ル抗体)、IMC-18F1(VEGFR-I)、IMC-3G3(抗PDGFRα)、MDX-1401(抗CD30)、MDX-1333(抗IFNAR)、シナジス(パリビズマブ;抗RSVモノクローナル抗体)、キャンパス(アレムツズマブ)、ベルケード(ボルテゾミブ)、MLN0002(抗α4β7モノクローナル抗体)、MLN1202(抗CCR2ケモカイン受容体モノクローナル抗体)、シムレクト(バシリキシマブ)、プレクセジ(ルミラコキシブ)、ゾレア(オマリズマブ)、ETI211(抗MRSAモノクローナル抗体)、IL-1 Trap(ヒトIgGlのFc部分および双方のIL-1受容体成分(I型受容体および受容体付属タンパク質)の細胞外ドメイン)、VEGF Trap(IgGl Fcに融合したVEGFRlのIgドメイン)、ゼナパックス(ダクリズマブ)、アバスチン(ベバシズマブ)、モノクローナル抗体テラ(リツキシマブ)、モノクローナル抗体テラRA(リツキシマブ)、タルセバ(エルロチニブ)、ゼヴァリン(イブリツモマブチウキセタン)、ゼチーア(エゼチミブ)、ジットリン(エゼチミブおよびムバスタチン)、アタシセプト(TACI-Ig)、NI-0401(クローン病での抗CD3)、アデカツムマブ、ゴリムマブ(抗TNFαモノクローナル抗体)、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ラプティヴァ (エファリズマブ)、シムジア(セルトリズマブペゴール、CDP 870)、(ソリリス)エクリズマブ、パキセリズマブ(抗C5補体)、MEDI-524(ヌマックス)、ルーセンティス(ラニビズマブ)、17-1A(パノレックス)、トラビオ(レーデリムマブ)、セラシムhR3(ニモツズマブ)、オムニターグ(パーツズマブ)、オシデム(IDM-1)、オバレックス(B43.13)、ヌヴィオン(ビジリズマブ)、および、カンツズマブなどの治療抗体もある。 本願発明のその他の実施態様は、ペプチドホルモン、ペプチドリガンド、それに、サイトカインやケモカインなどのシグナリング分子、あるいは、ナトレコール(ネシリチド;rh B型ナトリウム利尿ペプチド)、エリスロポエチン(前出)、インスリン、インスリン溶液、インファゲン登録商標(インターフェロンアルファコン-1)、キネレット登録商標(アナキンラ)、マイロターグ(ゲムツズマブオゾガマイシン)、ロフェロン登録商標-A(インターフェロンアルファ-2a)、ベクチビックス (パニツムマブ)など、治療効果を奏することが知られているタンパク質など、抗体でない治療用タンパク質を含む。 ペプチボディーやアビマーなどの融合タンパク質、それに、それらの断片、誘導体、および、変異体なども意図している。 本願発明のある特定の実施態様によれば、この治療用タンパク質は、少なくとも7.0のpI値を有している。
荷であり、zは、そのイオンの電荷である)は、入手した固定化型の治療用タンパク質を調製および使用する際に組み合わせられる溶出液のイオン強度よりも小さいか、あるいは、同等であると考えられている。 添加液として好適に利用されるタンパク質緩衝剤は、一般的には、1〜200mMの濃度の緩衝剤として調製される。 添加液の例として、タンパク質緩衝剤、例えば、リン酸緩衝食塩水、リン酸塩緩衝剤、CAPS(シクロヘキシルアミノ-1-プロパンスルホン酸)、CAPSO(シクロヘキシルアミノ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)、カコジル酸塩、クエン酸塩、グリシン塩酸塩、HEPES(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'-[2-エタンスルホン酸])、イミダゾール、MES(モルホリノエタンスルホン酸)、MOPS(3-[N-モルホリノ]-プロパンスルホン酸)、NEM(N-エチルモルホリン)、PIPES(ピペラジン-1,4-ビス-(2-エタンスルホン酸))、トリエタノールアミン、トリス(塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩)、ビシン(ビス-(2-ヒドロキシエチル)-グリシン)、TAPS(トリス-(ヒドロキシメチル)-メチル]-3-アミノプロパンスルホン酸)、TES(トリス-(ヒドロキシメチル)-メチル]-2-アミノエタンスルホン酸)、トリシン(N-トリス[ヒドロキシメチル]メチルグリシン)、ACES(アセタミド-2-アミノエタンスルホン酸)、ADA(アセタミド-イミノ2酢酸)、BES(ビス-(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸)、および、当該技術分野で周知のタンパク質またはペプチドと共に好適に利用されるその他の緩衝剤などがある。 タンパク質緩衝剤が有用な緩衝作用を示すpHの範囲(通常は、緩衝剤として用いる化合物のpKaの±1の範囲のpH)は、当該技術分野で周知の事項であり、これに基づいて、緩衝剤の選択を行うこととなる。 緩衝剤のpHの範囲の例として、酢酸塩(pH 4.2〜5.2)、MES(pH 5.5〜6.9)、HEPES(pH 6.8〜8.2)、および、NEM(pH 7.2〜8.5)などがある。
安定性
治療用タンパク質の固体製剤を、8.5〜9のpIを示す完全なヒトIgG抗Trail受容体2(TR-2)モノクローナル抗体であり、図16に関連して記載されたアゴニスト抗TRAIL-R2抗体(本明細書の一部を構成するものとしてそれらの内容を援用する2005年8月31日に出願された米国仮特許出願第60/713,433号、および、2005年8月31日に出願された米国仮特許出願第60/713,478号に記載された抗体などの抗体)を用いて、in vitroで、実証を行った。 この実験の実施に際して用いた物質として、ピアス社(ロックフォード、イリノイ州)から購入したトリフルオロ酢酸(TFA)、蟻酸(FA)、および、グアニジン塩酸塩(GdnHCl)などがある。 シグマ-アルドリッチ社(セントルイス、ミズーリ州)からは、ジチオスレイトール(DTT)とヨードアセトアミド(IAM)を購入した。 VWRインターナショナル社(ウエストチェスター、ペンシルベニア州)からは、HPLC等級水とアセトニトリル(ACN)を購入した。 ロシュ社(インディアナポリス、インディアナ州)からは、ペプシンとトリプシンを購入した。
ずり応力
pH5にまで中和したアゴニスト抗TRAIL-R2抗体の固体製剤の短期安定性を、同じ緩衝剤を含む液剤での安定性と比較をした。 2mgのアゴニスト抗TRAIL-R2抗体を、1gのカルボキシメチルセファロースに対して加え、そして、得られた媒体製剤を、3ml容の注射器に入れた。 対応する2mg/mlの液剤を、SSFで用いたのと同じ緩衝剤を用いて調製し、そして、ガラス栓の付いた5ml容のバイアルに入れた。 これら双方の製剤を、700rpmで駆動している震盪機で、室温で、3日間かけて、インキュベーションした。 これら製剤を、様々な分析技術を用いて比較を行った。 図17は、二つの製剤に関する逆相クロマトグラムを示す図である。 逆相クロマトグラフィーは、強力なタンパク質の分離技術であって、ペプチド結合の加水分解(すなわち、クリッピング)や、タンパク質のその他の化学修飾に起因する断片などのタンパク質分解産物の検出も可能にする。 図17からも明らかなように、二つの製剤は、比較可能な逆相クロマトグラムを形成した(上側の図17aは、CM-セファロースに結合したアゴニスト抗TRAIL-R2抗体に関するトレース図であり、下側の図17bは、アゴニスト抗TRAIL-R2抗体の液剤に関するトレース図である)。 いずれの製剤においても、大きな凝集は認められなかった。 液剤では、逆相クロマトグラムにおいて明確に区別できなかった微小な断片の存在が認められたが、この点については、図19に関する説明において言及している。
標的薬剤投与
本願発明の送達手段は、治療用タンパク質を所望の形態で使用点に着実に送達できるようにすることができる。 タンパク質のpIに近いpHを有する緩衝剤を選択することで、ホロタンパク質とわずかに異なるpIを有する断片からの無傷のタンパク質の分離が促されることは公知の事項である。 このことは、添加液および/または溶出液のpHを、治療用タンパク質のpIに近似させる際に応用することができる。 添加液のpHとして、陽イオン交換体へ吸着させる上で好適な治療用タンパク質のpIよりもやや酸性側のpHを選択することができる。 同様に、添加液のpHとして、陰イオン交換体へ吸着させる上で好適な治療用タンパク質のpIよりもややアルカリ性側のpHを選択することができる。 その他に、または、これらに加えて、陽イオン交換体へ吸着させる上で好適な治療用タンパク質に関して、溶出液のpHとして、治療用タンパク質のpIよりもわずかに酸性側のpHを選択することができ、また、陰イオン交換体から治療用タンパク質を脱離するために用いる溶出液に関して、溶出液のpHとして、治療用タンパク質のpIよりもわずかにアルカリ性側のpHを選択することができる。
102、142、182、222、262 … 第一チャンバー
104、144、184、224、264 … 第二チャンバー
106、146、186、226、266 … 外壁面
108、148、188、228、268 … 導入口
110、150、190、230、270 … 排出口
112、152、192、232、272 … 内壁面
132、154、194 … クロマトグラフィー媒体
156、196、236、276 … 排出口フィルター
158 … あわせ面
160 … 外縁
202、242、282 … バリア
204 … 周縁面
206 … バリア接着領域
248 … 基材
250 … プレチャンネル
292 … 接触箇所
294 … 外周部材
296 … 肩部
299 … 端部
300、340、380、420、460 … 点滴モジュール
302、342、422、462 … 第一チャンバー
304、344、384、424、464 … 第二チャンバー
306、346、386、426、466 … 外壁面
308、348、388、428、468 … 導入口
310、350、430、470 … 排出口
312、352、392、432 … 内壁面
314、354、434、474 … クロマトグラフィー媒体
356、436 … 排出口フィルター
358 … あわせ面
360 … 外縁
394、404 … 周縁面
402、442 … バリア
406 … バリア接着領域
448 … 基材
450 … プレチャンネル
498 … 補助取込口
500、540 … パケット
502 … 密閉された周縁部
504 … パケット内部
506 … 破壊がしやすい領域
544 … 第一チャンバー
546 … 第二チャンバー
548 … 周縁部
550 … チャンバー間シール
552 … 外部シール
600 … プランジャー
602 … プランジャーヘッド
604 … プランジャーシャフト
606 … プランジャープラテン
640 … 棒状部材
642 … 軸部分
644 … 柄部分
646 … 突起物
Claims (24)
- 以下の要素、すなわち、
(a) 送達手段、すなわち、
(i) 陽イオン交換体、陰イオン交換体、および、疎水性の相互作用性交換体からなるグループから選択されるクロマトグラフィー媒体、すなわち、少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質に非共有結合したクロマトグラフィー媒体が設置されている少なくとも一つのチャンバー、
(ii) 導入口、および、
(iii) 当該送達手段からの媒体の実質的な流亡を防ぐための媒体量制限器、を含む送達手段、および、
(b) 少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質の放出量が較正された溶出液、を含むシステム。 - 前記媒体量制限器が、フィルター、および、排出口からなるグループから選択される請求項1に記載のシステム。
- 前記治療用タンパク質が、抗体である請求項1に記載のシステム。
- 前記媒体が、カルボキシメチル基、スルホプロピル基、および、メチルスルホン酸基からなるグループから選択される官能基を含む陽イオン交換体である請求項1に記載のシステム。
- 前記送達手段が、当該媒体を含むチャンバーからの媒体の流亡を防ぐためのインラインフィルターをさらに含む請求項1に記載のシステム。
- 前記送達手段が、注射器である請求項1に記載のシステム。
- 前記注射器が、二つのチャンバーを具備しており、その内の一方のチャンバーに媒体が集約されている請求項6に記載のシステム。
- 前記注射器が、当該二つのチャンバーを互いに分離する感圧バリアをさらに含む請求項7に記載のシステム。
- 前記媒体が、少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質に非共有結合した請求項7に記載のシステム。
- 以下の工程、すなわち、
(a) 治療用タンパク質に非共有結合した媒体を含むチャンバーに対して、少なくとも所定量の媒体を加え、および
(b) 少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質を溶出するために、溶出液の体積を決定する、
工程を含む、請求項1に記載のシステムの製造方法。 - 以下の要素、すなわち、
(a) 陽イオン交換体、陰イオン交換体、アフィニティー媒体、および、疎水性の相互作用性交換体からなるグループから選択されるクロマトグラフィー媒体、すなわち、少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質に非共有結合したクロマトグラフィー媒体が設置されている少なくとも一つのチャンバー、
(b) 導入口、および、
(c) 送達手段からの媒体の実質的な流亡を防ぐための媒体量制限器、を含む送達手段。 - 前記媒体量制限器が、フィルター、および、排出口からなるグループから選択される請求項11に記載の送達手段。
- 前記治療用タンパク質が、抗体である請求項11に記載の送達手段。
- 前記媒体が、カルボキシメチル基、スルホプロピル基、および、メチルスルホン酸基からなるグループから選択される官能基を含む陽イオン交換体である請求項11に記載の送達手段。
- 前記送達手段が、当該媒体を含むチャンバーからの媒体の流亡を防ぐためのインラインフィルターをさらに含む請求項11に記載の送達手段。
- 前記送達手段が、注射器である請求項11に記載の送達手段。
- 前記注射器が、二つのチャンバーを具備しており、その内の一方のチャンバーに媒体が集約されている請求項16に記載の送達手段。
- 前記注射器が、当該二つのチャンバーを互いに分離する感圧バリアをさらに含む請求項17に記載の送達手段。
- 前記媒体が、少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質に非共有結合した請求項17に記載の送達手段。
- 個体に治療用タンパク質を投与する方法であって、以下の工程、すなわち、
(a) 少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質に非共有結合した媒体、すなわち、注射器の一つのチャンバー、または、少なくとも一つのチャンバーを含む点滴モジュールに閉じ込めた媒体と溶出液とを接触させ、
(b) 少なくとも一つの治療有効用量の治療用タンパク質を溶出し、および、
(c) 溶出した治療用タンパク質を注射器または点滴モジュールから放出し、それにより、個体に対して治療有効用量の治療用タンパク質を投与する、
工程を含む、個体に治療用タンパク質を投与する方法。 - 前記治療用タンパク質が、抗体である請求項20に記載の方法。
- 前記接触工程が、媒体を含むチャンバーの導入口を覆っている液体を通さないバリアを破ることを含む請求項20に記載の方法。
- 注射器の内面に対して密閉嵌合したヘッド部材を含むシリンジプランジャーを作動させることによって、バリア膜に液圧を付加することで前記バリアを破る請求項22に記載の方法。
- タンパク質を投与するための点滴モジュールまたは注射器を含むキットであって、当該点滴モジュールまたは注射器が、タンパク質に非共有結合したクロマトグラフィー媒体、および、それらの使用に関する指示事項を記した添付書面を含む、キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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