JP2011506520A - 新規なイミダゾール置換アリールアミド - Google Patents
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Abstract
Description
{式中、
R1は、場合により置換されているイミダゾリルであり、
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;又はシアノであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;又はヘテロ−C1−6アルキルであるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合している原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成してもよく;
R5は、C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1-6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8[ここで、mは、0又は1であり;Ra及びRbは、各々独立に、水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR8は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;又は−NR9R10(ここで、R9は、水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR10は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである)である]であるか;あるいは、
R4とR5は、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環を形成してもよいか;あるいは
R4とR5は、それらが結合している原子と一緒になって、O、N及びSから各々独立に選択される、1個又は2個のヘテロ原子を含有するC4−6複素環を形成してもよいか;あるいは
R3、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒になって、1個又は2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールを形成してもよく、そしてこれは、場合により、ハロ、アミノ又はC1−6アルキルで置換されており;そして
R6、R7及びR8は、各々独立に、水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;又はシアノである}
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
:
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸と形成されるか;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等などの有機酸と形成される、酸付加塩;あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されるか;又は有機もしくは無機塩基と配位結合するときに形成される、塩。許容しうる有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容しうる無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i) 病状を予防すること、即ち、病状に曝露されているか、又は病状の素因があるかもしれないが、まだ病状に直面していないか、又は病状の症候を示していない被験体において、その病状の臨床症候を発達させないこと。
(ii) 病状を阻害すること、即ち、病状又はその臨床症候の発達を止めること、あるいは
(iii) 病状を軽減すること、即ち、病状又はその臨床症候を一時的又は永続的に退行させること。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;又は2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;又はメチルであり;そして
R5は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;場合により置換されているフェニル;ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル又は3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;又はメチルであり;そして
R5は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;C1-6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1-6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;場合により置換されているフェニル;ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;又は2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;又はメチルであり;そして
R5は、ヒドロキシメチル;メトキシメチル;モルホリン−4−イルメチル;場合により、メチル、メタンスルホニル又はアセチルにより4位で置換されている、ピペリジン−1−イルメチル;1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イル;場合により、メチル、メトキシ又はハロから独立に選択される基で1回又は2回置換されている、ピペリジン−1−イル−メチル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;ピラゾリル;又はチアゾリルであり;ここで、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びチアゾリルは、各々場合により、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びハロから独立に選択される基で1回又は2回置換されていてもよい。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル又は3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;又はメチルであり;そして
R5は、ヒドロキシメチル;メトキシメチル;モルホリン−4−イルメチル;場合により、メチル、メタンスルホニル又はアセチルにより4位で置換されている、ピペリジン−1−イルメチル;1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イル;場合により、メチル、メトキシ又はハロから独立に選択される基で1回又は2回置換されている、ピペリジン−1−イル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;ピラゾリル;又はチアゾリルであり;ここで、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びチアゾリルは、各々場合により、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びハロから独立に選択される基で1回又は2回置換されていてもよい。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;又は2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;そして
R4とR5は、一緒になってシクロプロピル基を形成する。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル又は3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;そして
R4とR5は、一緒になってシクロプロピル基を形成する。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1-6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;又は2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、メチルであり;そして
R5は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イル又はピラジン−2−イルである。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1-6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は:5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル又は3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、メチルであり;そして
R5は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イル又はピラジン−2−イルである。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1-6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;又は2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3及びR4は、水素であり;そして
R5は、5−メチル−ピラジン−2−イルである。
R1は、2位で、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルにより置換されている、イミダゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル又は3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3及びR4は、水素であり;そして
R5は、5−メチル−ピリダジン−2−イルである。
[式中、Ra及びRbは、各々独立に、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;フェニル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−6−シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;又はシアノであるか;あるいは、RaとRbは、それらが結合している原子と一緒になって、各々場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル基を形成してもよく;そしてRcは、水素、C1−6アルキル又はハロ−C1−6アルキルである]
で示される基により表されてもよい。
[式中、X1及びX2は、各々独立に、C又はNであり、そしてRc及びRdは、各々独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ又はアルキルスルホニルである]
で示される基であり得る。
そしてR5は:
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル及びイソペンチルから選択される、C1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシから選択される、ヘテロ−C1−6アルキル;
各々場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、C3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルから選択される、アリール;
各々場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される、ヘテロアリール;
各々場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルから選択される、ヘテロシクリル;
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキル及びシクロヘキシル−C1−6アルキルから選択される、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェニル−C1−6アルキル及びナフチル−C1−6アルキルから選択される、アリール−C1−6アルキル;
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキル及びイソチアゾリル−C1−6アルキルから選択される、ヘテロアリール−C1−6アルキル;
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−C1−6アルキル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−C1−6アルキルから選択される、ヘテロシクリル−C1−6アルキル;
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−C1−6アルキル及びナフチルオキシ−C1−6アルキルから選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;あるいは、
−C(O)−R8又は−CH2−C(O)−R8(ここで、R8は、本明細書中で定義したとおりである)である。
そしてR5は:
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル及びイソペンチルから選択される、C1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル及びヒドロキシ−C1−6アルキルオキシから選択される、ヘテロ−C1−6アルキル;
各々場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、C3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルから選択される、アリール;
各々場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される、ヘテロアリール;
各々場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルから選択される、ヘテロシクリル;
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキル及びシクロヘキシル−C1−6アルキルから選択される、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェニル−C1−6アルキル及びナフチル−C1−6アルキルから選択される、アリール−C1−6アルキル;
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキル及びイソチアゾリル−C1−6アルキルから選択される、ヘテロアリール−C1−6アルキル;
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−C1−6アルキル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−C1−6アルキルから選択される、ヘテロシクリル−C1−6アルキル;
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−C1−6アルキル及びナフチルオキシ−C1−6アルキルから選択される、アリールオキシ−C1−6アルキル;あるいは、
−C(O)−R8又は−CH2−C(O)−R8(ここで、R8は、本明細書中で定義したとおりである)である。
[式中、
Xは、C又はNであり;
R11及びR12は、各々独立に、水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル;又はシアノであり;そして
R1及びR5は、本明細書中で定義したとおりである]
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
[式中、
nは、0、1又は2であり;
Rc及びRdは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;
Reは、水素、C1−6アルキル、アセチル又はC1−6アルキル−スルホニルであり;
Rf及びRgは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;
Rh及びRiは、各々独立に、水素、C1−6アルキル、フルオロ、ヒドロキシ又はC1−6アルキルオキシであり;
Rj及びRkは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;そして
Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及びRrは、各々独立に、水素、C1−6アルキル、ハロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホニル、ハロ−C1−6アルキル、又はシアノである]で示される。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
この調製例で使用する合成手順を、スキームCで下記に概説する。
D−アラニン(3.5g、39.3mmol)を、還流しているTHF中のLiAlH4(2.89g、76.26mmol)の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を12時間続け、次に反応混合物を0℃に冷却し、過剰な試薬を、15% NaOH水溶液(3ml)及び水(9ml)を注意深く加えることによりクエンチした。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2(40ml)中の(Boc)2O(8.31g、38.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、室温に冷却し、無水Na2SO4のパッドで濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−Boc−2−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た。収率:63%。MS(M+H)=176。
(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(2.00g、11.4mmol)の溶液に、Ag2O(5.89g、25.4mmol)及びヨウ化メチル(16.00g、112.7mmol)を室温で連続して加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを無色の油状物として得、それを更に精製しないで使用した。
(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンをMeOH(40mL)に溶解し、3M HCl(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を更なるEtOH(20mL)と共蒸発させて、(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを塩酸塩の形態で明褐色の油状物(1.42g、100%)として得た。MS(M+H)=90。
(R)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミン及び(R)−2−エトキシ−1−メチル−エチルアミンを、L−アラニンから同様に調製した。
この調製例で使用する合成手順を、スキームDで下記に概説する。
CH2Cl2中の(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(4.91g、0.028mol)、Et3N(1.5当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.1〜1.2当量)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。水(5ml)を加え、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、メタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た。収率:98%。MS(M+H)=254。
CH3CN(20mL)中のメタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(23mmol)の溶液に、モルホリン(28mmol)及びK2CO3(23mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃にし、同温で一晩保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)及びH2O(50mL)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た。収率:62%。MS(M+H)=245。
メタノール(10mL)中の(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.22mmol)の溶液に、2N HCl(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを明黄色の固体(250mg、96%)として得た。MS(M+H)=145。
この調製例で使用する合成手順を、スキームEで下記に概説する。
CH2Cl2中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(3.5g、18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)及びEDCI(22.2mmol)の溶液に、チオモルホリン(2.29g、22.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で一晩撹拌し、次に2% NaOH水溶液、水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を得た。収率:98%。MS(M+H)=275。
CH2Cl2中の(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルフィン−4−イル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、18.2mmol)の溶液に、m−CPBA(11.4g、46.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をNa2S2O3により洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、[2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g)を得た。収率:100%。MS(M+H)=307。
CH2Cl2(70mL)中の[2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g、18.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、3時間撹拌した。減圧下でCH2Cl2及び過剰量のトリフルオロ酢酸を除去した後、2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、収率:100%)を白色の固体として得た。MS(M+H)=207。
2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、18.2mmol)とBH3(THF中の1M、110mL)の混合物を48時間加熱還流し、次に室温に冷まして、MeOHによりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。2N HCl(100mL)を残渣に加え、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチルアミン(4.5g)を白色の固体として得た。収率:90%。MS(M+H)=193。
この調製例で使用する合成手順を、スキームFで下記に概説する。
この調製例で使用する合成手順を、スキームGで下記に概説する。
発煙硫酸(250ml)中のヨウ素(137.95g、0.5436mmol)の撹拌した溶液に、m−ニトロ安息香酸(64.6g、0.3866mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃に2時間かけてゆっくり加熱し、同温で更に1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷に注ぎ、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、2.0M Na2S2O3溶液及びブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ安息香酸を僅かに黄色の固体111gとして得た。収率:98%。MS(M+H)=294。
トルエン300ml及びエタノール50ml中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(15.48g、52.83mmol)及びPd(Ph3P)4(1.84g、1.69mmol)の撹拌した溶液に、p−トリルボロン酸(7.87g、58.11mmol)及び水20ml中のCs2CO3(18.89g、58.11mmol)の溶液を室温で加えた。反応物を18時間還流させ、次に室温に冷ました。溶液に2N NaOHを加え、反応混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、水相を、12N HClを使用してPH<4に調整した。得られた固体の沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸13.2gを明黄色の固体(97.2%)として得た。MS(M+H)=258。
EDCI(16.17g、84.38mmol)を、NMP(9.29ml、84.38mmol)、CH2Cl2(180ml)及びDMF(20ml)中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(15.49g、60.27mmol)、HOBt(11.44g、84.38mmol)及び2−アミノ−1−メトキシ−1−プロパン(7ml、66.31mmol)の撹拌した溶液に0℃で滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、同温で14時間撹拌した。反応混合物を2N HCl、2N NaOH、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油状物(16.5g、83.5%)として得た。MS(M+H)=329。
メタノール250ml中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(39mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2(117mmol)を室温で一度に加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で処理した。個体を濾別し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油状物(10.5g、90.3%)として得た。MS(M+H)=299。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(5.3g、17.8mmol)、亜硝酸イソアミル(13.5ml、88.9mmol)及びジヨードメタン(8ml、106.7mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、混合物を65℃に加熱し、8時間保持し、LC/MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷まし、反応混合物をピペリジン−CH3CN(V/V=90ml/90ml)の撹拌した溶液に室温で加えることにより、過剰量のジヨードメタンからのヨードベンゼンの分離を実施した。激しい発熱反応が起きた。過剰量の揮発物の試薬を、ロータリーエバポレーターにより80℃で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10:1)により精製して、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の固体(5.2g、83.8%)として得た。MS(M+H)=410。
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド、MS(M+H)=444;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、MS(M+H)=396;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド、MS(M+H)=465;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチル]−アミド、MS(M+H)=513;及び
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド、MS(M+H)=430。
この調製例で使用する合成手順を、スキームHで下記に概説する。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(10.00g、0.039mol)の溶液に、SOCl2(5.09g、0.043mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、次に2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(9.72g、92%)を明黄色の固体として得た。MS(M+H)=273。
調製例6の工程4の手順を使用して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、SnCl2を用いて還元して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを得た。MS(M+H)=242。
調製例6の工程5の手順を使用して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、ヨウ化メチレン及び亜硝酸イソアミルで処理して、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。MS(M+H)=353。
この調製例で使用する合成手順を、スキームIで下記に概説する。
メタノール(50mL)中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(20.00g、0.068mol)の溶液に、SOCl2(5.45mL、0.075mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、次に2時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体(20.67g、99%)として得た。MS(M+H)=309。
DMSO(40ml)中の3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(10g、0.0326mol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(9.1g、0.0358mol)、KOAc(9.59g、0.098mol)及びPdCl2(dppf)(798mg、0.98mmol)の溶液を、N2雰囲気下、80℃に4時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Et2Oで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを、次の工程で精製せずに使用した。
DME/H2O(5ml/1ml)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.24g、7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg、0.2mmol)及びK3PO4(2.76g、13mmol)の溶液に、3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.00g、6.5mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を、130℃で0.5時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体(700mg、40%)として得た。
メタノール/酢酸エチル中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4g、14.7mmol)の溶液に、SnCl2(11.15g、58.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2Oに溶解し、Na2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(3.2g、90%)を白色の固体として得た。
5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルは、調製例6の工程5の手順を使用し、ヨウ化メチレン及び亜硝酸イソアミルで処理して、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。MS(M+H)=353。
H2O(7mL)中のLiOH水和物(82mg、1.94mmol)の溶液を、THF(4mL)中の3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(526mg、1.49mmol)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、反応溶液が清澄に変化するまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた水溶液を、10% HClによりpH=6〜7に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸(470mg、93%)を得た。MS(M+H)=340。
この調製例で使用する合成手順を、スキームJで下記に概説する。
3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸メチルエステル(14.16g、41.53mmol)、ビス(ピナコラト)−ジボラン(11.60g、45.7mmol)、PdCl2(dppf)2(1.02g、1.256mmol)及び酢酸カリウム(12.22g、124.6mmol)をDMSO 50mLに加え、反応混合物を80℃で20時間撹拌し、次に室温に冷ました。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル18.5gを得、それを更に精製せずに次の工程に直接使用した。
DME 300mL中の2−ブロモ−5−メチル−ピリジン(10.27g、59.68mmol)とパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.88g、1.65mmol)の混合物を、窒素下、60℃で30分間撹拌した。この混合物に、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(18.5g、54.25mmol)を、続いて水40mL中のK3PO4(23.03g、108.5mmol)を加えた。混合物を8時間還流し、次に室温に冷まし、水とEtOAcに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(5:1 EtOAc/ヘキサン類)を介して精製して、3−ブロモ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル8.5gを得た。MS(M+H)=306。
3−ブロモ−5−(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=341;
3−ブロモ−5−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=325;及び
3−ブロモ−5−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=327。
この調製例で使用する合成手順を、スキームKで下記に概説する。
この調製例で使用する合成手順を、スキームLで下記に概説する。
DMSO(30mL)中の5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(2.0g、5.7mmol)、2−エチル−イミダゾール(1.1g、11.4mmol)、(L)−プロリン(0.26g、2.28mmol)、CuI(0.22g、1.14mmol)及びK2CO3(1.57g、11.4mmol)の混合物に、N2を流し、次に100℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを白色の固体(750mg、41.1%)として得た。
5−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(750mg)をTHF(14mL)及び水(8mL)に溶解し、LiOH水和物(128mg、3.1mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にTHFを減圧下で除去した。濃HClを残留水溶液に加えて、pHを約6に調整した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。
5−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、1−ピラジン−2−イル−エチルアミンをC−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミンに代えて実施例3の工程3に記載されたアミドカップリング反応に付して、5−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=412。
この調製例で使用する合成手順を、スキームMで下記に概説する。
DMSO(10ml)中の3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(500mg、1.42mmol)の溶液に、2−イソプロピルイミダゾール(312mg、2.83mmol)、CuI(54mg、0.283mmol)、N,N’−ジメチルグリシンHCl塩(79mg、0.567mmol)及びK2CO3(391mg、2.83mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を100℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をH2O(15ml)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中30%〜75% EtOAc)により精製して、3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルをオフホワイト色の固体(270mg、57%)として得た。
3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(270mg、0.81mmol)をMeOH 10mLに溶解し、3N NaOH水溶液(1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をpH3に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸234mgを得た。
3−(2−シクロプロピルメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸(0.234g、0.55mmol)、C−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミン(0.044g、0.36mmol)、EDCI(0.103g、0.54mmol)、HOBt(0.073g、0.54mmol)、及びNMM(0.183g、1.80mmol)を、ジクロロメタン7mLに加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(5:1 EtOAc/ヘキサン類)により精製して、3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミドを得た。MS(M+H)=427。
N−シクロプロピル−3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、MS(M+H)=361;
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、MS(M+H)=379;及び
3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(1−ピラジン−2−イル−エチル)−ベンズアミド、MS(M+H)=427。
種々の経路で送達される医薬製剤を下記の表で示されるように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の式(I)の化合物を意味する。
活性化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には1回の作動で配合物を約50〜100μl送達する。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
クローニングされたラットP2X3又はヒトP2X2/3受容体サブユニットを、CHO−K1細胞にトランスフェクションし、その細胞をフラスコ中で継代した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をフラスコから放出し、遠心分離し、2.5×105細胞/mlで栄養培地に再懸濁した。黒色壁の96ウェルプレートに50,000細胞/ウェルの密度で細胞を分注し、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートした。実験の当日に、FLIPR緩衝液(カルシウム及びマグネシウム不含有のハンクス平衡塩溶液、10mM HEPES、2mM CaCl2、2.5mMプロベネシド;FB)中で細胞を洗った。各ウェルに100μlのFB及び100μlの蛍光色素Fluo-3 AM(終濃度2μM)を入れた。色素を添加して37℃で1時間インキュベーションした後に、細胞をFBで4回洗い、最終的に75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
標準的な免疫化プロトコールでBALb/cJマウスを免疫化する。簡潔には、0日目及び14日目に、ミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10μg)でマウス(N=8/群)を腹腔内(i.p.)免疫化する。次に、21日目及び22日目にエアロゾル化OVA(5%)でマウスをチャレンジする。動物にビヒクル(経口投与(p.o.))又は本発明の化合物(100mg/kg 経口投与)を、全て20日目から投与する。
雌性Sprague-Dawleyラット(200〜300g)をウレタン(1.5g/kg、皮下投与(s.c.))で麻酔した。動物を気管切開し、それぞれ血圧測定及び薬物投与のために頸動脈及び大腿静脈にカニューレを挿入した。開腹を行い、輸尿管を結紮し、結紮部近位で切断した。外尿道管を絹縫合糸で結紮し、食塩水注入及び膀胱内圧の測定のために円蓋を介して膀胱にカニューレを挿入した。
雄性Sprague Dawleyラット(180〜220g)を個別のプレキシガラス(Plexiglas)シリンダーに入れ、30分間試験環境に順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照(モルヒネ 2mg/kg)を5ml/kgで皮下投与する。投薬の15分後に、右後肢の足底表面にホルマリン(5%を50μl)を26ゲージの針で注射する。ラットを直ちに観察チャンバーに戻す。チャンバーの周囲に置いた鏡により、ホルマリンを注射した肢を障害なしに観察できる。自動行動計時装置を使用して、盲検の観察者が各動物の侵害防御的挙動(nociphensive behavior)の持続時間を記録する。後肢の舐め及び振り回し/持ち上げを、ビン幅5分で合計60分間別々に記録する。0〜5分間に舐め又は振り回しに費やした合計時間(秒)を初期とみなし、後期は、15〜40分間に舐め又は振り回しに費やした合計時間(秒)とする。血漿試料を採取する。
成体雄性Sprague-Dawleyラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を動物飼育施設でケージあたり1〜2匹収容する。腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)でラットを深麻酔する。筋電計(EMG)記録のために外腹斜筋系に電極を配置し、固定する。電極のリード線は皮下を通し、今後のアクセスのために首項部で露出させる。術後、ラットを別々に収容し、試験前4〜5日間回復させる。
ラットにおける神経因性疼痛の慢性収縮性損傷(CCI)モデルを使用して、本発明の化合物が冷感異痛に及ぼす効果を決定するが、ここで、金属板の底及び深さ1.5〜2.0cm、温度3〜4℃の水を含む冷水浴中で冷感異痛を測定する(Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8)。
C3H/HeJマウスの遠位大腿骨に2472肉腫細胞を髄内注射した後の7日目〜18日目との間に本発明の化合物が骨痛に及ぼす効果を決定する。
Claims (10)
- 式(I):
{式中、
R1は、場合により置換されているイミダゾリルであり、
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;又はシアノであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;又はヘテロ−C1−6アルキルであるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合している原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成してもよく;
R5は、C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1-6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8[ここで、mは、0又は1であり;Ra及びRbは、各々独立に、水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR8は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;又は−NR9R10(ここで、R9は、水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR10は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである)である]であるか;あるいは、
R4とR5は、それらが結合している原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環を形成してもよいか;あるいは
R4とR5は、それらが結合している原子と一緒になって、O、N及びSから各々独立に選択される、1個又は2個のヘテロ原子を含有するC4−6複素環を形成してもよいか;あるいは
R3、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒になって、1個又は2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールを形成してもよく、そしてこれは、場合により、ハロ、アミノ又はC1−6アルキルで置換されており;そして
R6、R7及びR8は、各々独立に、水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;又はシアノである}
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、場合により、C1−6アルキル又はハロ−C1−6アルキルで1回置換されているイミダゾリルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、4−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、又は2−クロロ−4−メチル−フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル又は3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、式(A1)、式(A2)、又は式(A3):
[式中、Ra及びRbは、各々独立に:水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;フェニル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−6−シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;又はシアノであるか;あるいはRa及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、各々場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル基を形成し;そして、Rcは、水素、C1−6アルキル又はハロ−C1−6アルキルである]
で示される基である、請求項1記載の化合物。 - 薬学的に許容しうる担体、及び請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後損傷、又は過敏性腸症候群に関係する疼痛から選択される疼痛症状;あるいは慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸障害を処置する方法であって、請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
- 炎症性及び/又は自己免疫性状態の処置用の医薬の製造のための、請求項1記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 本明細書中に記載の発明。
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