JP2011506288A - 白血病の管理における3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド誘導体の用途 - Google Patents
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Abstract
【化1】
式中R1はH、C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキル、または、フェニルであり、R2は2または3個のC1−C6−アルコキシ基で置換されたフェニル基であり、R3は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニル、OH、ハロゲン、NH2、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、OとNとSとから独立して選択された1または2のヘテロ原子を含む5員環または6員環ヘテロアリール、または、OとNとSとから独立して選択された1または2のヘテロ原子を含む5員環または6員環複素環基、から独立して選択された、1または2の置換基を有することができるインドリルまたはアザインドリルである。
【選択図】なし
Description
R2は2または3個のC1−C6−アルコキシ基で置換されたフェニル基であり、
R3は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニル、OH、ハロゲン、NH2、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、OとNとSとから独立して選択された1または2のヘテロ原子を含む5員環または6員環ヘテロアリール、または、OとNとSとから独立して選択された1または2のヘテロ原子を含む5員環または6員環複素環基、から独立して選択された、1または2の置換基を有することができるインドリルまたはアザインドリルである。
3−(インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン(ここではDHF125ともいわれる);
3−(インドール−3−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン;
3−(5−メトキシインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン;
3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン;
3−(2−メチルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン;
3−(2−フェニルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン;
3−(インドール−2−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン;
3−(7−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2,5−ジオン(ここではDHF150とも表される);
3−(6−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2.5−ジオン;
3−(5−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロ−ル−2.5−ジオン、
その生理学的に受容可能な塩と、式Iの化合物またはその塩の溶媒和物。
ヒトFLT3−ITD構造と、モロニーラット肉腫ウイルス(MoMSV)の5’末端反復配列(LTR)の制御下でpAL発現中にサブクローンされたベクターおよび核外遺伝子pMAM/BSDが、上述のように(Mizuki,M.,Schwable,J.,Steur,C.,Choudhary,C.,Agrawal,S.,Sargin,B.,Steffen,B.,Matsumura,I.,Kanakura,Y.,Bohmer,F.D.,Muller―Tidow,C.,Berdel,W.E.&Serve,H.(2003)骨髄性転写因子の抑制およびAML特性FLT突然変異によるSTAT反応遺伝子の誘起。Blood,101,3164−3173)用いられた。N676K点突然変異は、このFLT3−ITD構造中に誘起された(Medigenomix Martinsried、ドイツ)。ベクター構造は、ヌクレオチドシーケンスによって確認され、上述のようにマウス32D細胞中に形質移入された(Heidel,F.,Solem,F.k.,Breitenbuecher,F.,Lipka,D.B.,Kasper,S.,Thiede,M.h.,Brandts,C.,Serve,h.,Roesel,J.,Giles,F.,Feldman,E.,Ehninger,G.,Schiller,G.J.,Nimer,S.,Stone,R.M.,Wang,Y.,Kindler,T.,Cohen,P.S.,Huber,C.&Fischer,T.(2006)FLT3チロシンキナーゼ領域におけるAsn−676の突然変異による急性骨髄性白血病におけるキナーゼ阻害剤PKC412に対する臨床的耐性。Blood,107,293−300)。
2×106個の細胞が、様々な阻害剤濃度の下で、単独で、または組み合わせて、37℃で1時間、培養された。細胞可溶化液の調製は、既述のように行われた(Kindler,T.,Breitenbuecher,F.,Kasper,S.,Estey,E.,Giles,F.,Feldman,E.,Ehninger,G.,Schiller,G.,Klimek,V.,Nimer,S.D.,Gratwohl,A.,Choudhary,C.R.,Mueller―Tidow,C.,Serve,H.,Gschaidmeier,h.,Cohen,P.S.,Huber,C.&Fischer,T.(2005)急性骨髄性白血病(AML)の患者におけるFLT3の活性化ループ内の新規な活性突然変異(Y842C)の同定。Blood,105,335−340)。タンパク質可溶化液は、既述のように(Kindler,et al 2003)、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)に曝され、ニトロセルロース膜(Amersham,Freiburg,ドイツ)上にブロットされた:以下の抗体が用いられた:抗リン−FLT3、抗リン−STAT5(pTyR694/699)、抗リンAKT(pSeR473)、抗リンERK(pThR202/pTyR204)(all Cell Signaling Technology(商標),フランクフルト、ドイツ)、抗FLT3、抗AKTおよび抗STAT5(Santa Cruz、ハイデルベルク、ドイツ)、および抗β−アクチン(ICN)。濃度測定解析は、Gel−Pro Analyzer(登録商標)のプログラムを用いて行われた。
形質移入されたマウス32D細胞(1×105細胞/穴)は、様々な濃度の阻害剤の10%FCSを追加された2mlのRPMI培地で、48時間、37℃で培養された。第一次ヒト細胞(2×105細胞/穴)は、72時間、37℃で培養された。培養後、細胞は氷冷PBSで洗浄され、ペレット状にされ、300μlのプロピジウム−ヨウ化物−緩衝液(0.1%のクエン酸ナトリウムと、0.1%のTriton X 100,Sigma中に50μg/ml PIを含む)と、4℃で30分間、混合された。細胞分裂周期の解析は既述のように(Nicoletti,I.,Migliorati,G.,Pagliacci,M.C.,Grignani,F.&Riccardi,C.(1991)プロピジウムヨウ化物染色およびフローサイトメトリによる胸腺細胞のアポトーシスの急速で簡単な測定方法。J Immunol methods,139,271−279)、FACS Canto(登録商標)フローサイトメータ(BD Biosciences、ハイデルベルク、ドイツ)を用いて行われた。
抗凝固剤としてヘパリンを有するBM−およびPB−試料は、AML患者または悪性の骨髄 湿潤が見られない臓器提供者から、地方倫理委員会によって許可された研究においてインフォームドコンセントの後、得られた。分子細胞は(MNC)はFicoll−Hypaque(Seromed,Berlin,ドイツ)の方法によって、密度勾配遠心分離によって直ちに分離された。免疫ブロット法のために分離されたMNCは、直接、または、20mMのHepes(pH7.3)、50mMのβ−メルカトエタノールおよび、様々な量のチロシンキナーゼ阻害剤(PKC412、DHF125、DHF150)を含む2mMのL−グルタミンが追加されたRPMI 1640における培養後に溶解された。細胞分裂周期解析のために、MNCは、上述のものにさらに10%のウシ胎児血清(FCS)を追加されたRPMI 1640培地に保持された。
骨髄MNCは、上に示されたように分離された。骨髄試料は、完全寛解の患者からNHLまたはAML処置の後に、または、悪性骨髄湿潤の証拠がない患者から得られた。1×105個の細胞が1.1mlのMethocult(商標)(GF H4534)サイトカイン(StemCell Technologies、ヴァンクーバー、カナダ)による組み換え“Complete”メチルセルロース培地に載せられて、10日間、37℃で、2通り培養された。コロニー形成は10日目に計数された。
化学療法剤のシタラビンおよびダウノルビシンは、蒸留水に溶解され、希釈された。組み合わせ処置に用いられるときには、等量のDMSOが加えられた。
薬物の組み合わせにおける相乗作用および/または拮抗作用を定義するために、上述のように(Chou,T.C.(2006)薬物の組み合わせにおける相乗作用および拮抗作用の理論的基礎、実験的設計、および計算機シミュレーションの研究。Pharmacol Rev,58,621−681)、CompuSynTM software(Chou,TCおよびMartin,N;ComboSyn,Inc.Paramus,NJ,米国)を用いた。
Claims (20)
- 式Iで表わされる3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−フェニルマレイミド誘導体、またはその生理学的に受容可能な塩、または式1の化合物もしくは式1の化合物の塩の溶媒和物の白血病の予防または処置のための用途:
R2は2または3個のC1−C6−アルコキシ基で置換されたフェニル基であり、
R3は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニル、OH、ハロゲン、NH2、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、OとNとSとから独立して選択された1または2のヘテロ原子を含む5員環または6員環ヘテロアリール、または、OとNとSとから独立して選択された1または2のヘテロ原子を含む5員環または6員環複素環基、から独立して選択された、1または2の置換基を有することができるインドリルまたはアザインドリルである。 - 前記R1は、H、C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキル、または、フェニルであり、
前記R2は、2または3個のC1−C6−アルコキシ基によって置換されたフェニル基であり、
前記R3は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたはフェニルから独立して選択された、1または2の置換基を有するインドリルまたはアザインドリルである、請求項1に記載の用途。 - 前記R4およびR5はC1−C6−アルコキシかつ前記R6はHであり、または、前記R4、R5およびR6はC1−C6−アルコキシである、請求項3に記載の用途。
- R9はH、C1−C6−アルキル、または、C1−C6−アルコキシである、請求項5に記載の用途。
- R7、R8およびR9はHである、請求項5または請求項6に記載の用途。
- R1はHである、請求項1から請求項7までのいずれか1項に記載の用途。
- 前記(a)〜(e)の基は、インドール基の3位を介してマレイミド基に接続している、請求項5から請求項8までのいずれか1項に記載の用途。
- 式Iの誘導体である3−(インドリル)−または、3−(アザインドリル)−4−フェニルマレイミドは、3−(3−インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン、3−(7−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン、生理学的に受容可能なこれらの塩、または、これらの化合物またはこれらの化合物の塩の溶媒和物である、請求項1に記載の用途。
- 前記白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1から請求項12までのいずれか1項に記載の用途。
- 前記白血病は、難治性白血病である、請求項1から請求項13までのいずれか1項に記載の用途。
- 前記白血病は、耐性白血病である、請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の用途。
- 前記白血病は、FLT3−ITD陽性白血病である、請求項1から請求項15までのいずれか1項に記載の用途。
- さらなる化学療法薬の投与をさらに備える、請求項1から請求項16までのいずれか1項に記載の用途。
- 前記化学療法薬は、シタラビン、エトポシド。ミトキサントロン、シクロフォスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンからなる群から選択される、請求項17に記載の用途。
- 請求項1から請求項12までのいずれか1項において定義される式Iの3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−フェニルマレイミド誘導体の白血病処置における用途。
- 請求項1から請求項12までのいずれか1項において定義される式Iの化合物の効果的な投与量を備える、白血病の処置が必要な患者における白血病の予防および/または処置方法。
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