JP2011505381A - シュードモナス・エルギノーサ(PseudomonasAeruginosa)のPcrV抗原に対する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によって本明細書に組み込まれる、2007年11月30日に出願した米国特許仮出願第60/991,679号の恩典を主張する。
シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)(P. エルギノーサ(P. aeruginosa))は、健常人に疾病を引き起こすことはまれだが、重篤な病気または免疫不全の個体にとっては重大な問題である日和見病原体である。感染は、嚢胞性線維症(CF)を有する個体において主要な問題であり、ここでP. エルギノーサは、細菌による再発性および慢性の気道感染がもたらす肺機能の進行性喪失の原因病原体である。シュードモナス・エルギノーサ感染による危険性がある他の個体は、人工呼吸器を付けている患者、好中球減少性の癌患者、および熱傷患者を含む。P. エルギノーサは多くの場合、ほとんどの抗生物質に対して抵抗性を有しており、新しい治療アプローチが非常に必要とされている。
を有するCDR3を含み、X1はI、Q、Y、またはSである。
X1がI、Q、Y、またはSである配列
を有する、CDR3、
X1がYである場合にFR4領域がWGQGTSVTVSSではないという条件で、FR4がヒト生殖系列JH3セグメントのFR4領域またはヒト生殖系列JH6セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性を含み、かつVセグメントがヒト生殖系列VHl-18サブクラスVセグメントまたはヒト生殖系列VH3-30.3サブクラスVセグメントに対して少なくとも80%の同一性を含む、FR4およびVセグメント
を含むVH領域を含む、PcrVに結合する抗PcrV抗体を提供する。
X1がI、Q、Y、またはSである配列
を有する、CDR3、
X1がYである場合にFR4領域がWGQGTSVTVSSではないことを条件として、FR4がヒト生殖系列JH3セグメントのFR4領域またはヒト生殖系列JH6セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性を含み、かつVセグメントがヒト生殖系列VHl-18サブクラスVセグメントまたはヒト生殖系列VH3-30.3サブクラスVセグメントに対して少なくとも80%の同一性を含む、FR4およびVセグメント
を含むVH領域と;
FW(S/G)TPを含むCDR3、
FR4がヒト生殖系列JK2遺伝子セグメントのFR4領域またはヒト生殖系列JL2セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性を含み、かつVセグメントがヒト生殖系列VKI L12配列に対して少なくとも80%の同一性、またはVκIII配列に対して少なくとも80%の同一性、またはヒト生殖系列のVλ2 2cセグメントもしくはVλ3 31セグメントに対して少なくとも80%の同一性を含む、FR4およびVセグメント
を含むVL領域と
を含む、PcrVに結合する抗PcrV抗体を提供する。
を含む。いくつかの態様において、抗体はVH3-30.3Vセグメントに対して少なくとも90%の同一性を有する。いくつかの態様において、CDRlはTAGMH、SYGIH、SYGMH、SYPLH、またはNYPMHである。いくつかの態様において、CDR2は
である。いくつかの態様において、CDRlはTAGMH、SYGIH、SYGMH、SYPLH、またはNYPMHであり;かつCDR2は
である。
を有する。
を有し、ここでX15はQまたはEであり、X16はSまたはGであり、X17はIまたはVであり、X18はSまたはDであり、X19はS、R、またはTであり、X20はWまたはYであり、かつX21はLまたはVであり; かつCDR2は配列X21ASX22LX23Sを有し、ここでX21はDまたはAであり、X22はS、A、またはTであり、かつX23はE、Q、またはKである。いくつかの態様において、CDRlは配列
を有するか;あるいはCDR2は、配列AASSLQS、DASSLKS、AASSLQS、DASALQS、またはDASTLQSを有する。いくつかの態様において、CDRl は配列
を有し;かつCDR2は、配列AASSLQS、DASSLKS、AASSLQS、DASALQS、またはDASTLQSを有する。
を有するか;またはCDR2は配列(E/D)VT(K/N)RPSを有する。いくつかの態様において、CDRl は配列
を有し;かつCDR2は配列(E/D)VT(K/N)RPSを有する。
本明細書において用いる「抗体」は、結合タンパク質として機能的に定義され、かつ抗体を産生する動物の免疫グロブリンをコードする遺伝子のフレームワーク領域に由来するとして当業者に認識されるアミノ酸配列含むと構造的に定義される、タンパク質を指す。抗体は、免疫グロブリン遺伝子または免疫グロブリン遺伝子のフラグメントにより実質的にコードされる1つまたは複数のポリペプチドからなることができる。認識される免疫グロブリン遺伝子は、κ、λ、α、γ、δ、εおよびμの定常領域遺伝子、ならびに種々の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖は、κまたはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ、またはεに分類され、かつ順番にそれぞれ免疫グロブリンクラス、IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEを定義する。
本発明は、シュードモナス・エルギノーサ由来のPcrV抗原に高い親和性で結合し、典型的にはIII型分泌システムの機能的なアンタゴニストである抗体に関する。抗体は、ヒト生殖系列のVH配列およびVL配列に対して高度の相同性を有する可変領域を含む。重鎖および軽鎖のCDR3配列は、抗 PcrVモノクローナル抗体 Mab166(Frank et al.、J. Infectious Dis. 186: 64-73、2002; および米国特許第6,827,935号)由来の1組の結合特異性決定基(BSD)を含み、本発明の抗体は、PcrVタンパク質上の中和エピトープへの結合についてMab166と競合する(例えば、米国特許第6,827,935号参照)。
本発明の抗PcrV抗体の重鎖は、以下の要素を含む重鎖V領域を含む。
1) FRl-CDRl-FR2-CDR2-FR3を含むヒト重鎖Vセグメント配列、
2) アミノ酸配列NRGDIYYDFTYを含むCDRH3領域、
3) ヒト生殖系列J-遺伝子セグメントが寄与するFR4。
相補的なVL領域と共に上記のCDR3-FR4セグメントと組み合わせてPcrVへの結合を支持するVセグメント配列の例を図1に示す。Vセグメントは、ヒトのVHlサブクラスまたはVH3サブクラスに由来であることができる。いくつかの態様において、Vセグメントは、生殖系列セグメントVH3-30.3と高度のアミノ酸配列同一性を有するヒトVH3サブクラスセグメントである。例えば、Vセグメントは、15残基以下だけVH3-30.3と異なり、好ましくは7残基以下である。
を有するCDR2を有してもよい。いくつかの態様において、VH領域のCDR2は、半ば辺り、例えばCDR2の8位または9位に位置する負に帯電したアミノ酸を有する。
を含むCDR3を有する。したがって、本発明の抗PcrV抗体は、例えば配列
を有するCDR3-FR4を有してもよい。他の態様において、抗体は、配列
を有するCDR3を含んでもよい。
本発明の抗PcrV抗体の軽鎖は、以下の要素を含む軽鎖V領域を含む。
1) FRl-CDRl-FR2-CDR2-FR3を含むヒト軽鎖Vセグメント配列、
2) 配列FWXTP(ここでXはSまたはGであってもよい)を含むCDRL3領域、
3) ヒト生殖系列J遺伝子セグメントが寄与するFR4。
VL領域は、VλVセグメントまたはVκVセグメントのいすれかを含む。相補的なVH領域と組み合わせて結合を支持するVλ配列およびVκ配列の例を、図2に提供する。Vκセグメントはヒトの生殖系列JK2セグメントの上流にクローニングされ、Vλセグメントは生殖系列 JL2セグメントの上流にクローニングされる。
のCDRl配列、またはCDR2配列AASSLQS、DASSLKS、AASSLQS、DASALQSもしくはDASTLQSを有してもよい。他の態様において、抗体は、QGDSLRSYYA、TGTSSDVGAYNYVS、もしくはTGTSSDYVのCDRl配列、またはCDR2配列GKNNRPS、EVTKRPSもしくはDVTNRPSを有してもよい。
であるCDR3-FR4領域を、含みうる。
本発明の抗体は、SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、26、27、29、または35の任意のVH領域を、SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、28、30、32、34、36または37の任意のVL領域と組み合わせて含んでもよい。
いくつかの態様において、例えば抗体がフラグメントである場合、抗体は、別の分子、例えばポリエチレングリコール(ペグ化)または血清アルブミンに結合され、インビボでの半減期を延長することができる。抗体フラグメントのペグ化の例は、Knight et al. Platelets 15:409, 2004 (abciximabについて); Pedley et al., Br. J. Cancer 70:1126, 1994 (抗CEA抗体について); Chapman et al., Nature Biotech. 17:780, 1999; およびHumphreys, et al., Protein Eng. Des. 20: 227,2007)で提供される。
ジペグ化に対して天然のヒトγ-1ヒンジ THTCPPCPA
モノペグ化に対して変異体ヒンジ(Hinge)-1 THTAPPCPA
モノペグ化に対して変異体ヒンジ-2 THTCPPAPA
本発明はまた、P. エルギノーサ感染を有するかまたはP. エルギノーサ感染を有する危険性がある患者を本発明の抗体を投与する工程により治療する方法を提供する。いくつかの態様において、そのような患者は、嚢胞性線維症、人工呼吸器関連肺炎(VAP)、癌関連好中球減少症、または熱傷を有する。本発明の方法は、疾患の治療に適した投与計画を用いて薬学的組成物としてPcrV抗体をP. エルギノーサに感染した患者に治療的有効量で投与する工程を含む。組成物は、種々の薬物送達システムで使用するために製剤化されうる。1つまたは複数の生理的に許容される賦形剤または担体もまた、適正な製剤化のために組成物中に含まれうる。本発明での使用に適した製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)で見出される。薬物送達のための方法の概説については、Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)を参照。
実施例1. 改変ヒト抗PcrV Fab分子の同定
エピトープに焦点をおいた改変ヒト抗体Fabライブラリーを、米国特許出願第20050255552号に記載されているように作製した。ヒト免疫グロブリン配列のレパートリーに由来するVセグメント配列を、重鎖および軽鎖のそれぞれについて選択したCDR3-FR4配列の上流にクローニングした。
VHlライブラリー1015に関して、用いられるCDR3-FR4の組合せは以下であった。
VH3ライブラリーに関して、用いられるCDR3-FR4の組合せは、CDRH3中のアミノ酸が1つ異なっていた。
1) 重鎖前部カセット(ヒトVH3 FR1-CDR1-FR2配列からなる)
2) 重鎖中央部カセット(ヒトVH3 FR2-CDR2-FR3配列からなる)
1) 軽鎖前部カセット(ヒトVKl FRl-CDRl-FR2配列からなる)
2) 軽鎖中央部カセット(ヒトVKl FR2-CDR2-FR3配列からなる)
各カセットを、Mab 166由来の付加V領域配列および選択されたCDR3-FR4領域と共に組み立て、かつシグナルなしのFabの分泌を可能にするために、変異SecY遺伝子を過剰発現するプラスミドで形質転換された大腸菌 TOP10細胞中でFabフラグメントとして発現させる。次いで、カセットFabライブラリーを、GST-PcrVをコーティングしたフィルター上でスクリーニングし、PcrVバインダーを同定した。次いで、PcrV結合を支持するFab由来の選択配列を組換え、かつ再スクリーニングし、PcrVへの高親和性結合を支持する完全なヒトVセグメントを同定するために再スクリーニングした。
本実施例において、κ鎖のC末端システインと重鎖のシステイン残基C277(成熟タンパク質のN末端から順番に番号付けする)とを含む鎖間ジスルフィド結合により連結されるIgGlサブクラスのヒトFd'重鎖およびヒトκ軽鎖からなるFab'を、ペグ化した。組換えFd'重鎖は、IgGl CHlドメインと、還元後にマレイミド基への結合に使用可能である2個のシステイン残基を含むIgGlヒンジ領域とを含む。したがって、発現させた抗体タンパク質は、Fd'重鎖とκ軽鎖とのジスルフィドで連結されたヘテロ二量体であり、合計で452アミノ酸を含む。例示的なFd'の定常領域の配列を図3に示す。
野生型ヒトγ-1ヒンジ THTCPPCPA
変異体ヒンジ-1 THTAPPCPA
変異体ヒンジ-2 THTCPPAPA
標的としてP3-X63-Ag8(X63)マウス骨髄腫細胞(ATCC)を用いる、TTSS依存性細胞毒性試験を確立した。細胞を、10%FBS(Hyclone)を含むRPMI 1640(Media Tech)中で培養した。約105個の細胞を、Fabの存在下で0.1 ml培地量の96穴プレートのウェル中で感染多重度(MOI)10でP. エルギノーサ株PA103に感染させた。Fabおよび哺乳類細胞の添加の前に、PAl03をMinS培地(Hauser AR et al. (1998) Infect Immun. 66:1413-1420)中で増殖させ、TTSSの発現を誘導した。種々の濃度の抗PcrV Fabと共に3時間37℃で5%CO2でのインキュベーションの後、細胞を12×75 mmフローサイトメトリーチューブに移し、製造者の使用説明書に従ってヨウ化プロピジウム(Sigma)で染色した。透過性細胞の比率をFACS Caliberフローサイトメーターを用いてフローサイトメトリーにより定量化した。データをPrism4ソフトウエア(Graphpad)を用いて解析した。(細胞毒性は未処理試料中の死細胞に基準化された)。異なるFabの力価の比較のために、50%阻害に必要とされる平均濃度(IC50)を少なくとも3つの独立したアッセイから得た。いくつかの例示的なFabの結果を下記の表2に示す。
肺炎のマウスモデルでの抗体の効果を評価するために、ヒューマニア化Fabを用いてインビボで実験を行った。Fab 1A8は、ヒトIgGlの第1の定常ドメインを含むヒトVH3サブクラス重鎖、およびヒトVKIサブクラス κ軽鎖を有する。Biacoreにより決定されたFab 1A8の親和性は、0.6 nMである。Fab 1A8は、Mab 166 Fabより約2倍高い親和性でPcrVに結合する。
ヒューマニア化抗体ペグ化Fab'フラグメントを安全性、免疫原性および血漿/血清半減期についてヒト被験体で評価した。被験体は、静脈内(i.v.)注射により1、3、または10mg/kgで単回投与を受けた。
Claims (48)
- FWGTPを含むCDR3を含むVL領域を含み、
PcrVに選択的に結合する、
抗PcrV抗体。 - 配列NRGDIYYDFTYを含むCDR3を有する、VH領域
を含む、請求項1記載の抗体。 - VL領域セグメントが、ヒト生殖系列Vセグメントに対して少なくとも80%の同一性を有する、請求項1記載の抗体。
- VL領域が、ヒト生殖系列のJκlセグメント、Jκ2セグメント、Jκ3セグメント、Jκ4セグメント、もしくはJκ5セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性、またはヒト生殖系列のJλ1セグメント、Jλ2セグメント、Jλ3セグメント、もしくはJλ7セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性を有するFR4を含む、請求項1記載の抗体。
- VL領域が、
ヒトJK2生殖系列遺伝子セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性、またはJL2生殖系列配列に対して少なくとも90%の同一性を有する、FR4;および
ヒト生殖系列のVκI配列もしくはVκIII配列に対して少なくとも80%の同一性、またはヒト生殖系列Vλ配列に対して少なくとも80%の同一性を有する、Vセグメント
を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。 - VL領域CDR3が配列Q(Q/H)FWGTPYTを有する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- FR4が、ヒトJH3セグメントまたはヒトJH6セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性を含み、かつVセグメントが、ヒトVHl-18サブクラスVセグメントまたはヒトVH3-30.3Vセグメントに対して少なくとも80%の同一性を含む、配列NRGDIYYDFTYを有するCDR3、FR4およびVセグメントを含むVH領域
をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。 - PcrVに結合する抗PcrV抗体であって、
X1がI、Q、Y、またはSである配列
を有する、CDR3、
X1がYである場合にFR4領域がWGQGTSVTVSSではない条件で、FR4が、ヒト生殖系列JH3セグメントのFR4領域またはヒト生殖系列JH6セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性を含み、かつVセグメントが、ヒト生殖系列VHl-18サブクラスVセグメントまたはヒト生殖系列VH3-30.3サブクラスVセグメントに対して少なくとも80%の同一性を含む、FR4およびVセグメント
を含む、VH領域;
FW(S/G)TPを含む、CDR3、
FR4が、ヒト生殖系列JK2遺伝子セグメントのFR4領域またはヒト生殖系列JL2セグメントのFR4領域に対して少なくとも90%の同一性を含み、かつVセグメントがヒト生殖系列VKI Ll2配列に対して少なくとも80%の同一性、またはVκIII配列に対して少なくとも80%の同一性、またはヒト生殖系列のVλ2 2cセグメントもしくはVλ3 31セグメントに対して少なくとも80%の同一性を含む、FR4およびVセグメント
を含む、VL領域
を含む、抗体。 - VH領域のFR4が、X2がTまたはMである配列WGQGTX2VTVSSを有する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 軽鎖CDR3が、配列Q(H/Q)FW(G/S)TPYTを有する、請求項9〜11のいずれか一項記載の抗体。
- VL領域のFR4が配列FGQGTKLEIKまたはFGGGTKLTVLを有する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- VH領域 Vセグメントが、VH3-30.3Vセグメントに対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項14記載の抗体。
- VH領域 Vセグメントが、ヒト生殖系列VH1-18サブクラスVセグメントに対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項18記載の抗体。
- VH領域のVセグメントが、ヒト生殖系列VH1-18サブクラスVセグメントに対して少なくとも80%の同一性を含む、請求項20記載の抗体。
- VH領域が、SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、26、27、29、および35からなる群より選択されるアミノ酸配列のVセグメント領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- VH領域が、SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、26、27、29、および35からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項22記載の抗体。
- VL領域Vセグメントが、ヒト生殖系列のVκI L12配列もしくはVκIII配列に対して少なくとも90%の同一性、またはヒト生殖系列のVλ3 31配列もしくはVλ2 2c配列に対して少なくとも90%の同一性を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- VL領域Vセグメントが、ヒト生殖系列 VKI L12セグメントに対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項25記載の抗体。
- VL領域Vセグメントが、ヒト生殖系列 VKIII L2配列に対して少なくとも80%アミノ酸配列同一性を有し、かつ
CDRlが配列RASNSVGAYNLAまたはRASQSVSSNLAを有し、かつ
CDR2が配列(A/G)AS(T/R)RA(T/P)を有する、
前記請求項1〜23のいずれか一項記載の抗体。 - VL領域Vセグメントが、ヒト生殖系列 VKIII L2セグメントに対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項29記載の抗体。
- VL領域Vセグメントが、ヒト生殖系列Vλ3 31セグメントに対して少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有し、かつ
CDRlが配列QGDSLRS(Y/L)YASを有し、かつ
CDR2が配列(G/S)KN(N/S)RPSを有する、
前記請求項1〜23のいずれか一項記載の抗体。 - VL領域Vセグメントが、ヒト生殖系列Vλ3 31セグメントに対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項31記載の抗体。
- VL領域Vセグメントが、ヒト生殖系列Vλ2 2cセグメントに対して少なくとも90%の同一性を有する、請求項33記載の抗体。
- VL領域が、SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、28、30、32、34、36、および37からなる群より選択されるアミノ酸配列のVセグメントを含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- VL領域が、SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、28、30、32、34、36、および37からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項35記載の抗体。
- シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)III型分泌システムのアンタゴニストである、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- Fab'フラグメントである、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- IgGである、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- ペグ化されている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- ジペグ化されている、請求項40記載の抗体。
- VH領域アミノ酸配列もしくはVL領域アミノ酸配列、またはVH領域アミノ酸配列とVL領域アミノ酸配列との両方が、N末端にメチオニンを含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- III型分泌システムのアンタゴニストである抗PcrV抗体であって、
SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、26、27、29、および35からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、VH領域;ならびに
SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、28、30、32、34、36、および37からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、VL領域
を含む、抗体。 - VH領域もしくは VL領域、またはVH領域とVL領域との両方が、N末端に存在するメチオニンを有する、請求項43記載の抗体。
- ジペグ化Fab'である、請求項43記載の抗体。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の抗体を投与する工程を含む、P. エルギノーサ(P. aeruginosa)に感染した患者を治療する方法。
- 抗体が、ヒトで免疫原性を有さない、請求項46記載の方法。
- 抗体が、静脈内投与されるか、皮下投与されるかまたは吸入により投与される、請求項46記載の方法。
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