JP2011505347A - Ｄｎａ中のｇ−四重鎖領域と相互作用するナフタレンジイミド化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）のナフタレンジイミドである新規化合物に関する。該化合物は、治療法において、特にがん治療において、使用される。
【選択図】なし
Description
本発明は、ナフタレンジイミド、より具体的には三置換ナフタレンジイミド及び四置換ナフタレンジイミドである新規化合物に関する。本発明は、該新規化合物を含む医薬組成物と、治療における、特にがん治療における、それらの使用にも関する。
テロメアは、染色体の末端を形成する非常に特殊なＤＮＡ−タンパク質構造である。細胞が生存し続けることができるためには、テロメアの完全性（integrity）が要求される。酵素テロメラーゼは、テロメアの長さを維持し、また、全てのがんの種類のおよそ９０％において過剰発現するため、近年ではこの酵素は、がん治療薬における共通の標的となっている。テロメラーゼは、この酵素が接触することができないＧ−四重鎖構造を形成するようにテロメアＤＮＡを誘導することにより、阻害され得る。
Ｇ−四重鎖は、幾つかの遺伝子のプロモーター領域にも存在し、転写機構を妨害することにより遺伝子発現を調節することができる。
ナフタレンイミド誘導体及びナフタレンジイミド誘導体（ＮＤ）は、二本鎖（ＤＮＡ）と相互作用することが示されている［１］。二置換ＮＤは、Ｇ−四重鎖リガンドとしてスクリーニングされているが、示す親和性は限定的である［２］。［２］では、該化合物の大部分の分子構造は、以下：
（式中、Ｒは、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２等のアミンである）の通りである。
［３］の研究者らは、抗がん剤としての幾つかのナフタルイミドの使用を記載している。ナフタルイミド窒素は、第三アミンを含む広範な基で置換される。しかし、ナフタレンジイミド化合物は合成されていない。
Hopkins, H et al, Journal of Solution Chemistry 1986, 15, 563-579
Sissi, C et al, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 555-562
Brana et al, Curr. Med. Chem, Anti-Cancer Agents，2001、I、257-255
従来技術に鑑みて、改善された抗がん剤を提供する必要性が存在する。特に、改善したＧ−四重鎖結合能及び抗がん効果を有するさらなるナフタレンジイミド誘導体を提供する必要性が存在する。
上記に鑑みて、本発明の第１の態様では、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、炭素数１〜２０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数７〜２０のアルカリール、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数７〜２０のアラルキル、炭素数２〜２０のヘテロアラルキル、炭素数３〜３０のヘテロシクリルアルキル、炭素数３〜３０のアルキルヘテロシクリル、炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数３〜２０のヘテロシクリル、炭素数２〜２０のヘテロアリール、炭素数５〜２０のアリール、又は炭素数１〜１０のアルコキシから導かれる二価の基であり、
ＲはＨ又はＡ２Ｘ４であり、
Ｘ１〜Ｘ４は各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＯＲ３、ＣＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＨ、ＳＲ３、ＣＯＲ３又はシアノから選択され、
Ｒ３及びＲ４は独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜２０のアリール、炭素数７〜２０のアラルキルから選択され、又はＲ３及びＲ４は該Ｒ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に３員環〜８員環を形成し、該環は必要に応じて置換され、且つ必要に応じて他のヘテロ原子を含み、
Ａ１及びＡ２は各々独立して、ＮＨＲ５から選択され、
Ｒ５は、炭素数１〜２０のアルキル、炭素数６〜２０のアリール、炭素数７〜２０のアルカリール、又は炭素数７〜２０のアラルキルから導かれる二価の基であり、
Ｒ１基〜Ｒ５基、Ａ１基及びＡ２基のいずれかが、炭素数１〜２０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数７〜２０のアルカリール、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数７〜２０のアラルキル、炭素数２〜２０のヘテロアラルキル、炭素数３〜３０のヘテロシクリルアルキル、炭素数３〜３０のアルキルヘテロシクリル、炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数３〜２０のヘテロシクリル、炭素数２〜２０のヘテロアリール、炭素数５〜２０のアリール、又は炭素数１〜１０のアルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ３、ＣＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＨ、ＳＲ３、ＣＯＲ３、又はシアノで置換されていてもよい）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグが提供される。
ＲはＨ又はＡ２Ｘ４であり、
Ｘ１〜Ｘ４は各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＯＲ３、ＣＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＨ、ＳＲ３、ＣＯＲ３又はシアノから選択され、
Ｒ３及びＲ４は独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜２０のアリール、炭素数７〜２０のアラルキルから選択され、又はＲ３及びＲ４は該Ｒ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に３員環〜８員環を形成し、該環は必要に応じて置換され、且つ必要に応じて他のヘテロ原子を含み、
Ａ１及びＡ２は各々独立して、ＮＨＲ５から選択され、
Ｒ５は、炭素数１〜２０のアルキル、炭素数６〜２０のアリール、炭素数７〜２０のアルカリール、又は炭素数７〜２０のアラルキルから導かれる二価の基であり、
Ｒ１基〜Ｒ５基、Ａ１基及びＡ２基のいずれかが、炭素数１〜２０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数７〜２０のアルカリール、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数７〜２０のアラルキル、炭素数２〜２０のヘテロアラルキル、炭素数３〜３０のヘテロシクリルアルキル、炭素数３〜３０のアルキルヘテロシクリル、炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数３〜２０のヘテロシクリル、炭素数２〜２０のヘテロアリール、炭素数５〜２０のアリール、又は炭素数１〜１０のアルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ３、ＣＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＨ、ＳＲ３、ＣＯＲ３、又はシアノで置換されていてもよい）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグが提供される。
本発明の第２の態様では、一般式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物も提供される。
本発明の第３の態様は、治療における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、又は一般式（Ｉ）の塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の最後の態様は、がんの予防又は治療のための薬物の製造における、一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上で規定される医薬組成物の使用を提供する。
置換ナフタレンジイミドの色素としての使用は既知である。この化合物は、高度に共役した構造を有し、このことが該化合物を優れた蛍光着色剤たらしめている。例えば、［４］は、アリール環上で、及びイミド基の窒素原子上で置換され得る化合物を開示している。しかしこの文献中の化合物は、イミド窒素に結合している単純なアルキル鎖又はアリール鎖を有しており、本発明のＸ１〜Ｘ４に相当する基を有していない。同様に、［５］は、環上で置換され得るナフタレン１，４，５，８−テトラカルボキシル（tetracarboxylic）ビスイミドを開示している（以下：
の構造上の置換基Ｘ及び置換基Ｙを参照されたい）。
これらの化合物では、Ｘ又はＹのいずれも、水素ではあり得ない。本発明によるＡ１Ｘ３基及びＡ２Ｘ４基を有する化合物の具体例は存在しない。［５］における化合物は、蛍光色素及びレーザー色素として使用される。
本発明の化合物は、ＤＮＡ中のＧ−四重鎖領域を、従来技術の抗がん剤よりも大幅に安定化することができることが示されている。
この化合物は、既に試験されて文献に報告されている二置換ナフタレンジイミドと比較して、二本鎖ＤＮＡよりもＧ−四重鎖に対してより良好な選択性を有することも示されている。したがって本発明の新規化合物は、抗がん薬として大きな可能性を有する。
本発明の第１の態様による、一般式（Ｉ）の化合物は、三置換型又は四置換型のいずれかであり得る。したがって該化合物が三置換型である場合、Ｒは水素である。しかし、四重鎖ＤＮＡに対してより大きな安定化効果を有することが見出されていることから、ＲがＡ２Ｘ４である四置換化合物が好ましい。
Ｒ１Ｘ１、Ａ１Ｘ３、Ｒ２Ｘ２及びＡ２Ｘ４により表される基は、同じであっても異なっていてもよい。本発明の好ましい１つの実施の形態では、Ｒ１Ｘ１はＲ２Ｘ２と同じである。同様に、Ａ１Ｘ３はＡ２Ｘ４と同じであることが好ましい。
Ｘ１〜Ｘ４のいずれかが、ハロであり得る。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード等のハロゲン基を意味する。好ましくはハロは、クロロ又はブロモである。
Ｘ１基〜Ｘ４基がイオン性の基を含んでいることが好ましい。したがって、Ｘ１〜Ｘ４に関して特に好ましい基は、ＮＨ２、ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ３及びＮＨＲ３である。特に、生理学的ｐＨでプロトン化する基（例えば、第一アミン、第二アミン又は第三アミン）が好ましい。典型的には、Ｘ１基〜Ｘ４基の少なくとも１つが、第三アミン、例えばジメチルアミン又はジエチルアミンである。
１つの実施の形態では、Ｘ１〜Ｘ４のいずれか又は全てがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と共に５員環〜８員環、典型的には５員環又は６員環を形成する。該環は、炭素（及び窒素）原子以外の原子を含有していてもよく、例えば、酸素原子を含有していてもよい。好ましくは環ＮＲ３Ｒ４は、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンである。
Ｒ１基及びＲ２基に関しては、これらは好ましくは、Ｘ１基及びＸ２基とナフタレンジイミドコアとの間隔を開けるように働くリンカーである。典型的には、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、炭素数１〜２０のアルキル、好ましくは炭素数２〜４のアルキルから選択される二価の基（Ｃ−ＨからのＨの除去により生成する）である。
Ａ１及びＡ２は、ナフタレンジイミドコアとＸ３基及びＸ４基とを連結する基である。概して、これらのＡ１基及びＡ２基は一般式ＮＨＲ５を有し、ここでＲ５は炭素数１〜１０のアルキル、好ましくは炭素数２〜４のアルキルから導かれる二価の基である。
本発明の好ましい１つの実施の形態では、Ａ１Ｘ３及びＡ２Ｘ４の少なくとも一方が構造：
（式中、ｎは１〜１０、好ましくは１〜４であり、ｐは２〜６である）を有する。
好ましくは、Ｒ５が存在する場合には、Ｒ５はＲ１及びＲ２と同一である。したがって本発明の化合物の特に好ましい基は、一般式：
（式中、各々のｎは独立して１〜１０、好ましくは１〜４である）を有する。
特に好ましい化合物は、以下：
の通りである。
本発明は、がんの予防又は治療のための薬物の製造における、実質的に本明細書で前述したような、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用も提供する。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。酸性又は塩基性の本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、言うまでもなく、従来の手法により、例えば遊離の塩基又は酸と少なくとも化学量論量の所望の塩を形成する酸又は塩基とを反応させることにより、製造することができる。
酸性の本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、無機カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びアンモニウム）との塩と、有機塩基との塩とが挙げられる。好適な有機塩基としては、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、ベンザチン、ジオラミン、オラミン、プロカイン及びトロメタミンが挙げられる。
塩基性の本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、有機酸又は無機酸から導かれる塩が挙げられる。好適なアニオンとしては、アセテート、アジペート、ベシレート（besylate）、ブロマイド、カンシレート、クロライド、シトレート、エジシレート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヒップレート、ヒクレート（hyclate）、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヨーダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレエート、メシレート、メチルブロマイド、メチルスルフェート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、パモエート、ホスフェート、ポリガラクツロネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、スルホサリチレート、タンネート（tannate）、タートレート、テレフタレート、トシレート及びトリエチオダイドが挙げられる。化合物（Ｉ）の塩酸塩が特に好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグ、すなわちヒト又は動物の身体における適当な標的位置で活性な薬剤へと変換される化合物であり得る。例えば、Ｘ１基〜Ｘ４基のいずれか又は全てがアミン、ＮＲ３Ｒ４である場合には、該アミンが酸化してＮ−オキシド、Ｎ＋（−Ｏ−）Ｒ３Ｒ４を形成することができ、該オキシドはプロドラッグであり低酸素組織中で生体内還元され（bioreduced）得る。
薬理学的に活性な本発明の化合物のプロドラッグ形態は、エステル化又はアミド化した酸基を有する式（Ｉ）による化合物であり得る。かかるエステル化した酸基には、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａの形態の基が含まれる（式中、Ｒａは、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、又は以下：
のうちの１つである）。
アミド化した酸基は式−ＣＯＮＲｂＲｃの基を含む（式中、Ｒｂは、Ｈ、炭素数１〜５のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、又は置換ベンジルであり、Ｒｃは、−ＯＨ、又はＲｂに関して直前に記載した基の１つである）。
アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物は、ケトン又はアルデヒド（例えばホルムアルデヒド）を用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基を形成することができる。これは、水溶液中で一次速度式に従い加水分解する。
本発明の化合物を、経口経路又は非経口経路（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与及び局所投与並びに吸入が挙げられる）により、それを必要とする患者に投与することができると考えられる。
経口投与に関しては、本発明の化合物は、概して、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は水溶液若しくは懸濁液として、提供される。
経口使用のための錠剤としては、薬学的に許容可能な添加物（例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、香料、着色料及び保存料）と混合した活性成分を挙げることができる。好適な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、並びにラクトースが挙げられる。コーンスターチ及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑沢剤が存在する場合には、滑剤は概してステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。必要に応じて、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の物質で錠剤をコーティングし、胃腸管での吸収を遅延させることができる。
経口使用のためのカプセルとしては、活性成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルと、活性成分が水又は油（ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油等）と混合されている軟ゼラチンカプセルとが挙げられる。
筋肉内使用、腹腔内使用、皮下使用及び静脈内使用に関しては、本発明の化合物は概して、適当なｐＨ及び等張性に緩衝した無菌水溶液又は懸濁液中で提供される。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル液及び等張食塩水が挙げられる。本発明による水性懸濁液としては、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカント・ゴム等の懸濁化剤と、レシチン等の湿潤剤とを挙げることができる。水性懸濁液用の好適な保存料としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが挙げられる。
本発明の化合物は、疾患の治療において、使用することができる。疾患は、哺乳動物における、循環器疾患、末梢神経系及び中枢神経系の障害、炎症、泌尿器疾患、発達障害、がん、代謝疾患、ウイルス性疾患、細菌性疾患及び内分泌疾患、並びに胃腸系（gastroenterology system）の障害から成る群から選択され得る。
特に、疾患は、副甲状腺腺腫、副甲状腺肥大症、副甲状腺癌、扁平上皮癌、腎癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、腎明細胞癌、前立腺がん、肺がん、乳房がん、胃がん、卵巣がん、膀胱がん、白血病、黒色腫、リンパ腫又は膠腫であり得る。典型的には本発明の化合物は、胃がんを治療するために使用される。
治療においては、治療的に有効な量の、一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ（producing）を、それを必要とする患者に投与する。
本発明の新規化合物への合成経路は、［４］で説明されている合成に基づく。「側鎖」は、Ｒ１Ｘ１基、Ｒ２Ｘ２基、Ａ１Ｘ３基及びＡ２Ｘ２基を意味する。概して、化合物は、１つ又は２つの工程で、主要中間体である、２，６−ジブロモ−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物［Ａ］又は２，６−ジクロロ−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物［Ｂ］から合成される。以下：
のスキーム１を参照されたい。
４つの同一側鎖を含有する四置換類似体を、無希釈の（neat）アミンを溶媒として使用して、（例えばマイクロ波で）およそ１０分間１５０℃で加熱して、Ａ又はＢのいずれかから合成することができる。より経済的なジブロモ化合物Ａを、出発物質として優先的に使用する。三置換（及び時には、二置換）類似体が、典型的には、Ａを使用する反応における副生成物（subproducts）として得られる。これらの副生成物の発生は、先の合成工程で使用される微量のＤＢＩ（ジブロモイソシアヌル酸）により引き起こされる、出発物質又は中間体のラジカル脱臭素化に起因すると考えられる。
化合物Ｂは、好ましくは、異なる側鎖を有する化合物の合成のために使用する。この２工程合成に関しては、化合物Ｂを、酢酸中の第１のアミンで、その後塩素基を置換する第２のアミンで、処理することができる。
本発明を、ここで、以下の実施例と、添付した図面とにより例示する。
実験
実施例１
実施例１
共通の方法
試薬、溶媒及び化学薬品は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Lancaster Synthesis、GOSS又はAvocado Organicsから購入し、供給を受けたものをさらなる精製を行わずそのまま使用した。全ての有機溶媒が、無水物であった。Personal Chemistry製のInitiator microwaveを用いて、マイクロ波照射を行った。可能な場合にはＬＣ／ＭＳを使用して、反応をモニタリングした（以下で説明する）。「通常の方法での有機溶液の処理（Work-up）」とは、硫酸マグネシウムでの段階的乾燥と、濾過と、その後の真空中での濾液の蒸発とを表す。
試薬、溶媒及び化学薬品は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Lancaster Synthesis、GOSS又はAvocado Organicsから購入し、供給を受けたものをさらなる精製を行わずそのまま使用した。全ての有機溶媒が、無水物であった。Personal Chemistry製のInitiator microwaveを用いて、マイクロ波照射を行った。可能な場合にはＬＣ／ＭＳを使用して、反応をモニタリングした（以下で説明する）。「通常の方法での有機溶液の処理（Work-up）」とは、硫酸マグネシウムでの段階的乾燥と、濾過と、その後の真空中での濾液の蒸発とを表す。
ＨＰＬＣ分析及び精製は、３２２ＰＵＭＰ、ＵＶ／ＶＩＳ−１５５検出器（分取用）又はAgilentの１１００ＳＥＲＩＥＳ検出器（分析用）を組み合わせたGilsonのシステムを使用して行った。分析カラムは、Ｃ１８ ５μ（１００×４．６ｍｍ）（４１６２２２７１（Ｗ）、YMC、日本）とした。分取カラムは、Ｃ１８ ５μ（１００×２０ｍｍ）（２０１０２２２７２（Ｗ）、YMC、日本）とした。流速は、分析に関しては１ｍｌ／分、分取に関しては１０ｍｌ／分とした。２つの分析方法を使用した：方法Ａ（水性溶媒：０．１％ギ酸水溶液；有機溶媒：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液；グラジエント：インジェクション後５分間は水性溶媒１００％、１７．５分かけて徐々に水性溶媒７５％まで低下、３分かけて徐々に水性溶媒４０％まで低下）及び方法Ｂ（水性溶媒：０．１％ギ酸水溶液；有機溶媒：０．１％ギ酸メタノール溶液；グラジエント：インジェクション後５分間は水性溶媒１００％、１７．５分かけて徐々に水性溶媒７５％まで低下、３分かけて徐々に水性溶媒４０％まで低下）。分取ＨＰＬＣを、方法Ｃ（水性溶媒：０．１％ギ酸水溶液；有機溶媒：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液；グラジエント：インジェクション後５分間は水性溶媒１０％、２５分かけて徐々に水性溶媒６０％まで上昇、１０分かけて徐々に水性溶媒４０％まで低下）を使用して、行った。アンモニアによる画分の塩基性化と、その後のクロロホルム抽出、及び通常の方法での処理とにより化合物の単離を達成した。
融点（ｍｐ）を、Stuart ScientificのＳＭＰ１融点記録装置で記録した（補正は行っていない）。「ｍｐ ｄ２５０」（例えば）は、２５０℃で観察される分解を表す。ＮＭＲスペクトルを、Brukerの分光計により、残留溶媒ピークを内部標準として使用して、ＣＤＣｌ３、ＭｅＯＤ又はＤＭＳＯ−ｄ６中において、４００ＭＨｚ（１Ｈ ＮＭＲ）及び１００ＭＨｚ（１３Ｃ ＮＭＲ）で記録した。結合定数Ｊ値は、ｓ（一重線）、ｂｒ ｓ（ブロードな一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔｄ（二重線の三重線（triple of doublets））、ｔｔ（三重線の三重線）、４ｑ（四重線）、５ｑ（五重線）及びｍ（多重線）と指定して、ヘルツ（Ｈｚ）で表す。１Ｈ ＮＭＲデータに関しては２Ｄ ＮＭＲ（ＣＯＳＹ）を、１３Ｃ ＮＭＲデータに関しては１３Ｃ ＤＥＰＴを使用して、シグナルの割り当てを行った。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）及び元素分析（ＣＨＮ）サービスは、The School of Pharmacyから提供を受けた。ＨＲＭＳは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード又はマトリクス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）モードで運転するMicromass製のＱ−ＴＴＯＦ Ｕｌｔｉｍａ Ｇｌｏｂａｌタンデム質量分析計により、行った。ＣＨＮは、Carlo Erba製のＣＨＮ１１０８元素分析計により、行った。ＬＣ／ＭＳは、２６９５分離モジュール、Micromass製のＺＱ分光計及び２９９６フォトダイオードアレイ検出器を組み合わせたWaters製のシステムを使用して行った（移動相：５０：５０（０．１％ギ酸水溶液）：（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）；ランタイム：３分 アイソクラティック；モード：エレクトロスプレー陽性（ＥＳ＋）；ＭＳ運転条件：３分 ランタイム；コーン：２５。オフセット：１；スキマー：１．５；ＲＦレンズ：０．１；熱源：１５０（摂氏度）；ガス：４００ ｌ／時間）。
合成方法
１，３，４，５，６，８，９，１０−オクタクロロ−４，５，９，１０−テトラヒドロピレン（２）
ピレン（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及びＩ２（０．７５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーを備えた５００ｍｌ容三口フラスコにおいて、１，２，４−トリクロロベンゼン（２５０ｍｌ）中に溶解した。広口ガラス製カニューレを介して、塩素ガスを最低流量で該溶液に泡立てて通入した。室温での４５分後、温度を５０℃に上昇させ、さらに４５分後１１０℃に上昇させた。混合物を４時間撹拌した後、加熱及び塩素流を停止した。混合物を、室温で、その後氷浴中で、放置して冷却した。混合物中の固体を濾過し、トルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物の第１のクロップ（６．９３ｇ）を、淡緑色粉末として得た。濾液を室温で４８時間放置した。形成した固体を濾過し、トルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、所望の生成物の第２のクロップを得た（５．２８ｇ）。２の全収率（１２．２１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、２０．４％）：ｍｐ ２９５℃〜２９８°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８１（ｓ，４Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５２．９１（４×ＣＨ）、１２８．０６（２×Ｃ）、１２８．６５（４×Ｃ）、１３１．８０（２×ＣＨ）、１３６．５６（４×Ｃ）；ＣＨＮ：ｃａｌｃｄ Ｃ ３９．８８％、Ｈ １．２６％；ｆｏｕｎｄ Ｃ ３９．６９％、Ｈ １．０８％；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ Ｃ１６Ｈ６Ｃ１８［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．８０５６。Ｆｏｕｎｄ：４７８．８６７２。
１，３，４，６，８，９−ヘキサクロロピレン（３）及び１，３，５，７，８，１０−ヘキサクロロ（chlro）ピレン（４）位置異性体
メカニカルスターラーを備えた三口フラスコにおけるエタノール（８５ｍｌ）中の２（１０．６５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（７．６９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を、その後還流下で５時間加熱した。その後混合物を放置して冷却し温かい状態のまま（５０℃）濾過した。得られた固体を、沸騰水（２×２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。淡黄色固体を、空気流下で乾燥した。異性体混合物としての３及び４の合計収率（８．６７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、９６％）：ｍｐ＞３５０℃；ＣＨＮ：ｃａｌｃｄ Ｃ ４７．００％、Ｈ ０．９９％；ｆｏｕｎｄ Ｃ ４６．７８％、Ｈ ０．７９％；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）ｃａｌｃｄ Ｃ１６Ｈ４Ｃｌ６［Ｍ］ ４０７．８４１５。Ｆｏｕｎｄ：４０７．７５３４。
２，５，７，１０−テトラクロロピレン−３，８−キノン（５）
−５℃浴中の温度計を備えた二口フラスコに、発煙ＨＮＯ３（１２．７ｍｌ）を添加した。異性体３及び４の混合物（４．３３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、十分に撹拌し温度を５℃未満に維持しながら、３０分かけて少しずつ添加した。添加完了後、混合物をさらに１５分間０℃で撹拌した後、濾過して、暗橙色固体を得て、酢酸（５×１０ｍｌ）及び水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。生成物を、昇華（１ｍｂａｒ〜２ｍｂａｒ、２５０℃）により精製して、橙色固体を得た。５の収率（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１８．９％）：ｍｐ ３１５℃〜３２０°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２５．２９（２×Ｃ）、１２７．４５（２×Ｃ）、１３１．０７（２×Ｃ）、１３１．２７（２×ＣＨ）、１３３．８０（２×ＣＨ）、１３９．３５（２×Ｃ）、１４４．３６（２×Ｃ）、１７６．９６（２×Ｃ＝Ｏ）；ＣＨＮ：ｃａｌｃｄ Ｃ ５１．９４％、Ｈ １．０９％；ｆｏｕｎｄ Ｃ ５１．４９％、Ｈ ０．３９％。
２，６−ジクロロ−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物（６）
冷却器及び温度計を備えた二口フラスコにおいて、化合物５（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７ｍｌ）に溶解した。フラスコを１００℃で加熱し、温度をおよそ１２０℃に維持して、発煙硝酸（０．７７５ｍｌ）を滴下した。その後、混合物を７０℃に冷却し、氷上に注いだ（５０ｍｌ）。形成した黄色固体を、濾過し、冷却した酢酸（５ｍｌ）で洗浄した。酢酸からの結晶化により生成物を精製した。６の収率（１５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３４．５％）：ｍｐ＞３５０°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２１．４７（２×Ｃ）、１２４．７９（２×Ｃ）、１２８．８６（２×Ｃ）、１３４．５８（２×ＣＨ）、１３８．２７（２×Ｃ）、１５９．９０（２×Ｃ＝Ｏ）、１６５．４６（２×Ｃ＝Ｏ）；ＣＨＮ：ｃａｌｃｄ Ｃ ４９．８９％、Ｈ ０．６０％；ｆｏｕｎｄ Ｃ ４９．４６％、Ｈ ０．３８％。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２，６−ジクロロ−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（７）
化合物６（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、氷酢酸（１．５ｍｌ）中での超音波処理により懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１８０μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を、攪拌中の混合物に滴下した。反応チューブを封止し、マイクロ波で１２０℃で１０分間処理した。その後溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。有機物を通常の方法で処理して、赤色固体を得た。７の収率（６１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、８０．５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（５ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２２（ｓ，１２Ｈ）、２．４４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２５．５４（２×ＣＨ２）、３９．７４（２×ＣＨ２）、４５．１８（４×ＣＨ３）、５７．０７（２×ＣＨ２）、１２２．３２（２×Ｃ）、１２５．９４（２×Ｃ）、１２７．０８（２×Ｃ）、１３５．８２（２×ＣＨ）、１４０．０２（２×Ｃ）、１６０．５０（２×Ｃ＝Ｏ）、１６０．８９（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ２４Ｈ２６Ｃ１２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．４０１６。Ｆｏｕｎｄ：５０６．４００６。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２，６−ビス（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（８）
化合物７（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．５ｍｌ）中で懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。その後、アミンを高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、青色固体として８を得た。８の収率（６．６２ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ、１０．８％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，８Ｈ）、１．９０（５ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２６（ｓ，１２Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５１（ｍ，８Ｈ）、２．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０７（ｓ，２Ｈ）、９．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．４４（２×ＣＨ２）、２６．０６（４×ＣＨ２，２×ＣＨ２）、３８．６６（２×ＣＨ２）、４０．４９（２×ＣＨ２）、４５．３４（４×ＣＨ２）、５４．５７（４×ＣＨ３）、５７．２９（２×ＣＨ２）、５７．３８（２×ＣＨ２）、１０１．９７（２×Ｃ）、１１８．３８（２×ＣＨ）、１２１．０７（２×Ｃ）、１２５．６２（２×Ｃ）、１４８．９０（２×Ｃ）、１６３．０５（２×Ｃ＝Ｏ）、１６５．７９（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３８Ｈ５６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ３４５．２２８５。Ｆｏｕｎｄ：３４５．２２９３。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２，６−ビス（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（９）
化合物７（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において３−アミノ−プロパノール（０．５ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。その後混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム（５×５ｍｌ）で抽出した。有機物を通常の方法で処理して、青色固体を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、青色固体として９を得た。９の収率（４．１３ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ、７．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．９８〜２．０７（ｍ，８Ｈ）、２．６１（ｓ，１２Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：２５．９８（２×ＣＨ２）、３３．１５（２×ＣＨ２）、３９．１５（２×ＣＨ２）、４１．２９（２×ＣＨ２）、４４．７１（４×ＣＨ３）、５７．６６（２×ＣＨ２）、６０．６３（２×ＣＨ２）、１０２．０６（２×Ｃ）、１１８．４１（２×ＣＨ）、１２１．５２（２×Ｃ）、１２６．０６（２×Ｃ）、１４６．４９（２×Ｃ）、１６３．８０（２×Ｃ＝Ｏ）、１６６．７２（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．３２３９。Ｆｏｕｎｄ：５８３．３２６０。
２，６−ジブロモ−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物（１１）
ナフタレン二無水物（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、発煙硫酸（２０％ ＳＯ３）（３８ｍｌ）中に溶解した。これに、ジブロモイソシアヌル酸（１．０７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の発煙硫酸溶液（１８．５ｍｌ）を４時間かけて滴下した。混合物をさらに１時間撹拌した後、氷上に注いだ（５００ｍｌ）。形成した黄色固体を濾過し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。１１の収率（１．３０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、８２％）：ｍｐ＞３５０℃；ＣＨＮ：ｃａｌｃｄ Ｃ ３９．４８％、Ｈ ０．４７％；ｆｏｕｎｄ Ｃ ３９．５０％、Ｈ ０．４７％。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２，６−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１２）及びＮ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１３）
化合物１１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。その後、アミンを高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、１２及び１３を得た。１２の収率（２３．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１５．５％）、１３の収率（１２．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１０．０％）。１２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（５ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９４（５ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２６（ｓ，１２Ｈ）、２．２７（ｓ，１２Ｈ）、２．４４（ｍ，８Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｍ，４Ｈ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）、９．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２６．１０（２×ＣＨ２）、２７．５１（２×ＣＨ２）、３８．７１（２×ＣＨ２）、４１．２５（２×ＣＨ２）、４５．４１（４×ＣＨ３）、４５．５２（４×ＣＨ３）、５６．９９（２×ＣＨ２）、５７．３２（２×ＣＨ２）、１０１．９３（２×Ｃ）、１１８．３７（２×ＣＨ）、１２１．１７（２×Ｃ）、１２５．７９（２×Ｃ）、１４９．１９（２×Ｃ）、１６３．０５（２×Ｃ＝Ｏ）、１６６．１２（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３４Ｈ５２Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３７．４１９０。Ｆｏｕｎｄ：６３７．４１９９。１３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（５ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９１（５ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９６（５ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，６Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２６．００（ＣＨ２）、２６．０８（ＣＨ２）、２７．４８（ＣＨ２）、３８．６８（ＣＨ２）、３９．２５（ＣＨ２）、４１．３２（ＣＨ２）、４５．３６（２×ＣＨ３）、４５．４１（２×ＣＨ３）、４５．４８（２×ＣＨ３）、５６．６５（ＣＨ２）、５７．２２（ＣＨ２）、５７．３１（ＣＨ２）、９９．８８（Ｃ）、１１９．４２（Ｃ）、１１９．９７（ＣＨ）、１２３．５６（Ｃ）、１２４．３６（ＣＨ）、１２６．１８（Ｃ）、１２７．９３（Ｃ）、１２９．５７（Ｃ）、１３１．２２（ＣＨ）、１５２．４４（Ｃ）、１６２．９９（Ｃ＝Ｏ）、１６３．０５（Ｃ＝Ｏ）、１６３．３９（Ｃ＝Ｏ）、１６６．１２（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７．３１８９。Ｆｏｕｎｄ：５３７．３２１７。
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２，６−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１４）及びＮ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１５）
化合物１１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．６ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。アミンをその後高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、１４及び１５を得た。１４の収率（１２．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、９．１％）、１５の収率（１１．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１０．２％）。１４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（ｓ，１２Ｈ）、２．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、９．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３８．１４（２×ＣＨ２）、４１．０５（２×ＣＨ２）、４５．５９（４×ＣＨ３）、４５．７９（４×ＣＨ３）、５６．９８（２×ＣＨ２）、５８．２０（２×ＣＨ２）、１０１．９３（２×Ｃ）、１１８．２９（２×ＣＨ）、１２１．１２（２×Ｃ）、１２５．６２（２×Ｃ）、１４８．９１（２×Ｃ）、１６３．０８（２×Ｃ＝Ｏ）、１６５．８４（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３０Ｈ４４Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８１．３５６４。Ｆｏｕｎｄ：５８１．３５５８。１５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３８．０２（ＣＨ２）、３８．５６（ＣＨ２）、４１．２４（ＣＨ２）、４５．５４（２×ＣＨ３）、４５．７４（２×ＣＨ３）、４５．７５（２×ＣＨ３）、５６．９１（ＣＨ２）、５６．９６（ＣＨ２）、５８．０４（ＣＨ２）、１００．１３（Ｃ）、１２０．０８（Ｃ）、１２０．０８（ＣＨ）、１２３．６４（Ｃ）、１２４．５０（ＣＨ）、１２６．１４（Ｃ）、１２７．８７（Ｃ）、１２９．６１（Ｃ）、１３１．２９（ＣＨ）、１５２．１８（Ｃ）、１６３．１２（Ｃ＝Ｏ）、１６３．１３（Ｃ＝Ｏ）、１６３．４４（Ｃ＝Ｏ）、１６５．９５（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２７２０。Ｆｏｕｎｄ：４９５．２７０５。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−２，６−ビス（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１６）及びＮ，Ｎ’−ビス（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−２−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１７）
化合物１１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−エタンジアミン（０．６ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。アミンをその後高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、１６及び１７を得た。１６の収率（２９．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１６．７％）、１７の収率（２０．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１３．８％）。１６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０４（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８５〜１．９７（ｍ，８Ｈ）、２．５３〜２．６３（ｍ，２４Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）、９．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６９（４×ＣＨ３，４×ＣＨ３）、２５．２８（２×ＣＨ２）、２７．１４（２×ＣＨ２）、３８．９８（２×ＣＨ２）、４１．４５（２×ＣＨ２）、４６．７２（４×ＣＨ２）、４６．８９（４×ＣＨ２）、５０．２６（２×ＣＨ２）、５０．４４（２×ＣＨ２）、１０１．９３（２×Ｃ）、１１８．３８（２×ＣＨ）、１２５．３５（２×Ｃ）、１４８．２６（２×Ｃ）、１４９．２０（２×Ｃ）、１６３．１０（２×Ｃ＝Ｏ）、１６６．１１（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ４２Ｈ６８Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４９．５４４２。Ｆｏｕｎｄ：７４９．５４３６。１７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００〜１．０６（ｍ，１８Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ，６Ｈ）、２．５３〜２．６４（ｍ，１８Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，４Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５７（２×ＣＨ３，２×ＣＨ３）、１１．６２（２×ＣＨ３）、２５．１８（ＣＨ２）、２５．２７（ＣＨ２）、２７．２４（ＣＨ２）、３８．８９（ＣＨ２）、３９．４８（ＣＨ２）、４１．５４（ＣＨ２）、４６．６４（２×ＣＨ２）、４６．６８（２×ＣＨ２）、４６．８４（２×ＣＨ２）、５０．０３（ＣＨ２）、５０．３８（ＣＨ２）、５０．３９（ＣＨ２）、９９．８２（Ｃ）、１１９．４０（Ｃ）、１１９．９３（ＣＨ）、１２３．５５（Ｃ）、１２４．３３（ＣＨ）、１２６．１７（Ｃ）、１２７．９１（Ｃ）、１２９．５５（Ｃ）、１３１．２０（ＣＨ）、１５２．３７（Ｃ）、１６２．９８（Ｃ＝Ｏ）、１６３．０３（Ｃ＝Ｏ）、１６３．３８（Ｃ＝Ｏ）、１６６．０６（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３５Ｈ５２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２１．４１２８。Ｆｏｕｎｄ：６２１．４１０８。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２，６−ビス（３−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１８）及びＮ，Ｎ’−ビス（３−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−（３−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（１９）
化合物１１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．６ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。アミンをその後高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、１８及び１９を得た。１８の収率（２２．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１３．７％）、１９の収率（２６．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１９．６％）。１８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（ｔ，２４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６１〜２．６９（ｍ，１６Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、４．２６（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、９．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９９（４×ＣＨ３）、１２．３１（４×ＣＨ３）、３７．７９（２×ＣＨ２）、４１．３６（２×ＣＨ２）、４７．１３（４×ＣＨ２）、４７．７１（４×ＣＨ２）、４９．７２（２×ＣＨ２）、５１．６６（２×ＣＨ２）、１０１．８５（２×Ｃ）、１１８．３３（２×ＣＨ）、１２１．０４（２×Ｃ）、１２５．５６（２×Ｃ）、１４８．８７（２×Ｃ）、１６３．０３（２×Ｃ＝Ｏ）、１６５．６５（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３８Ｈ６０Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９３．４８１６。Ｆｏｕｎｄ：６９３．４８１３。１９：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４〜１．１１（ｍ，１８Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ，１２Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ，４Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９６（２×ＣＨ３）、１２．２３（２×ＣＨ３）、１２．２５（２×ＣＨ３）、３７．７１（ＣＨ２）、３８．５２（ＣＨ２）、４１．５６（ＣＨ２）、４７．１０（２×ＣＨ２）、４４７．５８（２×ＣＨ２）、４７．６６（２×ＣＨ２）、４９．６７（ＣＨ２）、４９．８５（ＣＨ２）、５１．６３（ＣＨ２）、９９．８８（Ｃ）、１１９．３３（Ｃ）、１２０．２６（ＣＨ）、１２３．５２（Ｃ）、１２４．２１（ＣＨ）、１２６．０１（Ｃ）、１２７．６３（Ｃ）、１２９．５２（Ｃ）、１３１．０４（ＣＨ）、１５２．０９（Ｃ）、１６２．９８（Ｃ＝Ｏ）、１６３．０１（Ｃ＝Ｏ）、１６３．３４（Ｃ＝Ｏ）、１６５．６６（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７９．３６５９。Ｆｏｕｎｄ：５７９．３６１６。
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−２，６−ビス（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２０）及びＮ，Ｎ’−ビス（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２１）
化合物１１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．６ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。アミンをその後高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、２０及び２１を得た。２０の収率（１９．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１１．１％）、２１の収率（２０．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１４．５％）。２０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３〜１．４８（ｍ，８Ｈ）、１．５６〜１．６５（ｍ，１６Ｈ）、２．５１（ｍ，８Ｈ）、２．５６（ｍ，８Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｍ，４Ｈ）、８．０７（ｓ，２Ｈ）、９．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．３９（２×ＣＨ２）、２４．４５（２×ＣＨ２）、２６．０６（４×ＣＨ２，４×ＣＨ２）、３７．４８（２×ＣＨ２）、４０．４８（２×ＣＨ２）、５４．５６（４×ＣＨ２）、５４．７４（４×ＣＨ２）、５６．３６（２×ＣＨ２）、５７．３６（２×ＣＨ２）、１０１．９７（２×Ｃ）、１１８．３８（２×ＣＨ）、１２１．１０（２×Ｃ）、１２５．６１（２×Ｃ）、１４８．８９（２×Ｃ）、１６３．０１（２×Ｃ＝Ｏ）、１６５．７１（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ４２Ｈ６０Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４１．４８１６。Ｆｏｕｎｄ：７４１．４８５５。２１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．５９（ｍ，８Ｈ）、１．６１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．５６（ｍ，１２Ｈ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．３３（ＣＨ２）、２４．３７（ＣＨ２）、２４．３９（ＣＨ２）、２６．０３（２×ＣＨ２，２×ＣＨ２）、２６．０５（２×ＣＨ２）、３７．４２（ＣＨ２）、３８．０２（ＣＨ２）、４０．６４（ＣＨ２）、５４．５６（２×ＣＨ２）、５４．７３（２×ＣＨ２）、５４．７６（２×ＣＨ２）、５６．２３（ＣＨ２）、５６．３２（ＣＨ２）、５７．１７（ＣＨ２）、９９．９８（Ｃ）、１１９．３６（Ｃ）、１２０．２０（ＣＨ）、１２３．５２（Ｃ）、１２４．２４（ＣＨ）、１２６．０３（Ｃ）、１２７．６６（Ｃ）、１２９．５２（Ｃ）、１３１．０６（ＣＨ）、１５２．０８（Ｃ）、１６２．９３（Ｃ＝Ｏ）、１６２．９８（Ｃ＝Ｏ）、１６３．３０（Ｃ＝Ｏ）、１６５．７０（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．３６５９。Ｆｏｕｎｄ：６１５．３６６９。
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−２，６−ビス（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２２）及びＮ，Ｎ’−ビス（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２３）
化合物１１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．６ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。アミンをその後高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、２２及び２３を得た。２２の収率（３４．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２１．３％）、２３の収率（３７．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２７．７％）。２２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６〜１．８４（ｍ，１６Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｍ，１６Ｈ）、２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、９．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２３．５９（４×ＣＨ２）、２３．６３（４×ＣＨ２）、３９．１２（２×ＣＨ２）、４２．２８（２×ＣＨ２）、５３．６１（２×ＣＨ２）、５４．２３（４×ＣＨ２）、５４．３３（４×ＣＨ２）、５４．９０（２×ＣＨ２）、１０１．８８（２×Ｃ）、１１８．２２（２×ＣＨ）、１２１．０５（２×Ｃ）、１２５．５８（２×Ｃ）、１４８．９１（２×Ｃ）、１６２．９２（２×Ｃ＝Ｏ）、１６５．７７（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３８Ｈ５２Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８５．４１９０。Ｆｏｕｎｄ：６８５．４２０７。２３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８〜１．８４（ｍ，１２Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ，１２Ｈ）、２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．３６（ｍ，４Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２３．５９（２×ＣＨ２，２×ＣＨ２）、２３．６６（２×ＣＨ２）、３８．９４（ＣＨ２）、３９．５２（ＣＨ２）、４２．４１（ＣＨ２）、５３．５２（ＣＨ２、ＣＨ２）、５４．１９（２×ＣＨ２）、５４．３０（２×ＣＨ２）、５４．３４（２×ＣＨ２）、５４．７０（ＣＨ２）、９９．９０（Ｃ）、１１９．３１（Ｃ）、１１９．９５（ＣＨ）、１２３．４４（Ｃ）、１２４．２９（ＣＨ）、１２６．００（Ｃ）、１２７．６９（Ｃ）、１２９．４２（Ｃ）、１３１．０７（ＣＨ）、１５２．１０（Ｃ）、１６２．８６（Ｃ＝Ｏ）、１６２．９０（Ｃ＝Ｏ）、１６３．２２（Ｃ＝Ｏ）、１６５．７５（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３２Ｈ４０Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．３１８９。Ｆｏｕｎｄ：５７３．３１８５。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２，６−ビス（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２４）及びＮ，Ｎ’−ビス（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２５）
化合物１１（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（０．２ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。アミンをその後高真空下で留去した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、２４及び２５を得た。２４の収率（１３．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１５．２％）、２５の収率（１４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２０．３％）。２４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（ｍ，８Ｈ）、１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ，８Ｈ）、２．５３（ｍ，１６Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、４．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、９．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２３．４２（４×ＣＨ２）、２３．４９（４×ＣＨ２）、２６．７１（２×ＣＨ２）、２８．３９（２×ＣＨ２）、３８．５４（２×ＣＨ２）、４１．４３（２×ＣＨ２）、５３．５８（２×ＣＨ２）、５３．６７（２×ＣＨ２）、５３．７１（４×ＣＨ２）、５４．０６（４×ＣＨ２）、１０１．８８（２×Ｃ）、１１８．４６（２×ＣＨ）、１２１．２９（２×Ｃ）、１２５．６５（２×Ｃ）、１４９．１７（２×Ｃ）、１６３．００（２×Ｃ＝Ｏ）、１６６．１７（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ４２Ｈ６０Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４１．４８１６。Ｆｏｕｎｄ：７４１．４７７９。２５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、２．５５（ｍ，１２Ｈ）、２．５９〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２３．４６（２×ＣＨ２）、２３．４８（２×ＣＨ２）、２３．５６（２×ＣＨ２）、２７．１７（ＣＨ２）、２７．３１（ＣＨ２）、２８．７８（ＣＨ２）、３８．８４（ＣＨ２）、３９．４０（ＣＨ２）、４１．６３（ＣＨ２）、５３．５２（ＣＨ２）、５３．９２（ＣＨ２）、５４．００（ＣＨ２）、５４．０２（２×ＣＨ２）、５４．０７（２×ＣＨ２）、５４．２５（２×ＣＨ２）、９９．８６（Ｃ）、１１９．４３（Ｃ）、１２０．００（ＣＨ）、１２３．５６（Ｃ）、１２４．３１（ＣＨ）、１２６．２３（Ｃ）、１２７．９４（Ｃ）、１２９．５６（Ｃ）、１３１．２０（ＣＨ）、１５２．４７（Ｃ）、１６３．０４（Ｃ＝Ｏ）、１６３．１２（Ｃ＝Ｏ）、１６３．４５（Ｃ＝Ｏ）、１６６．１３（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．３６５９。Ｆｏｕｎｄ：６１５．３６６３。
Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ヒドロキシペンタンアミノ）−２，６−ビス（５−ヒドロキシペンタンアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２６）及びＮ，Ｎ’−ビス（５−ヒドロキシペンタンアミノ）−２−（５−ヒドロキシペンタンアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２７）
化合物１１（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において、５−アミノ−１−ペンタノール（０．５ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。その後、混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を室温で２４時間放置した。形成した粘着性固体を、濾過により採取し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、高真空下で蒸発させた。粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、２６及び２７を得た。２６の収率（３．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、５．１％）、２７の収率（３．２５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、５．１％）。２６：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．６２（ｍ，１６Ｈ）、１．７３（５ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．４１（４ｑ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．４７（４ｑ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、９．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２３．０３（２×ＣＨ２）、２３．０９（２×ＣＨ２）、２７．１６（２×ＣＨ２）、２８．５３（２×ＣＨ２）、３２．１０（２×ＣＨ２）、３２．１１（２×ＣＨ２）、４０．２４（２×ＣＨ２）、４２．２４（２×ＣＨ２）、６０．４０（２×ＣＨ２）、６０．５０（２×ＣＨ２）、１００．２７（２×Ｃ）、１１９．７１（２×ＣＨ）、１４７．８３（２×Ｃ）、１５５．４２（２×Ｃ）、１５５．４４（２×Ｃ）、１６１．４５（２×Ｃ＝Ｏ）、１６４．９１（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４１．３５５０。Ｆｏｕｎｄ：６４１．３５６３。２７：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．７３（５ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３８〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．４５（４ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．５５（４ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、９．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２３．０４（ＣＨ２、ＣＨ２）、２３．１２（ＣＨ２）、２７．２６（ＣＨ２）、２７．２９（ＣＨ２）、２８．７５（ＣＨ２）、３２．１０（ＣＨ２）、３２．１８（ＣＨ２）、３２．２０（ＣＨ２）、４１．７７（ＣＨ２）、４１．８４（ＣＨ２）、４２．４６（ＣＨ２）、６０．４６（ＣＨ２）、６０．４８（ＣＨ２）、６０．５５（ＣＨ２）、９８．３８（Ｃ）、１１９．１４（ＣＨ）、１２１．２６（Ｃ）、１２２．４１（Ｃ）、１２２．８２（Ｃ）、１２３．５３（ＣＨ）、１２８．５７（Ｃ）、１３０．４３（Ｃ）、１３０．４８（ＣＨ）、１４１．２９（Ｃ）、１６２．０９（Ｃ＝Ｏ）、１６２．６３（Ｃ＝Ｏ）、１６５．１９（Ｃ＝Ｏ）、１６５．４３（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．２７１０。Ｆｏｕｎｄ：５４０．２７１５。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（モルホリノ−４−イル）プロピルアミノ）−２，６−ビス（３−（モルホリノ−４−イル）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２８）及びＮ，Ｎ’−ビス（３−（モルホリノ−４−イル）プロピルアミノ）−２−（３−（モルホリノ−４−イル）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（２９）
化合物１１（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において３−モルホリノ−１−プロピルアミン（２ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。その後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（５×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を通常の方法で処理し、暗褐色固体を得た。粗混合物を、ＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、２８及び２９を得た。２８の収率（４．９７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１０．５％）、２９の収率（３．１９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、８．２％）。２８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９〜１．９９（ｍ，８Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍ，２４Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，８Ｈ）、３．７５（ｍ，８Ｈ）、４．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）、９．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．６８（２×ＣＨ２）、２６．３１（２×ＣＨ２）、３８．８２（２×ＣＨ２）、４１．３２（２×ＣＨ２）、５３．５７（２×ＣＨ２）、５３．８４（２×ＣＨ２）、５６．２６（４×ＣＨ２）、５６．５３（４×ＣＨ２）、６６．９１（４×ＣＨ２）、６６．９６（４×ＣＨ２）、１０１．９８（２×Ｃ）、１１８．３２（２×ＣＨ）、１２１．１９（２×Ｃ）、１２５．８４（２×Ｃ）、１４９．１８（２×Ｃ）、１６３．１０（２×Ｃ＝Ｏ）、１６６．１７（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ４２Ｈ６０Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０５．４６０７。Ｆｏｕｎｄ：８０５．４６０８。２９：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２〜１．９６（ｍ，６Ｈ）、２．４３〜２．５４（ｍ，１８Ｈ）、３．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．６２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．４２（ＣＨ２）、２４．４４（ＣＨ２）、２６．３１（ＣＨ２）、３８．７９（ＣＨ２）、３９．３５（ＣＨ２）、４１．３４（ＣＨ２）、５３．５６（２×ＣＨ２，２×ＣＨ２）、５３．８３（２×ＣＨ２）、５５．９４（ＣＨ２）、５６．４５（ＣＨ２）、５６．５３（ＣＨ２）、６６．８７（２×ＣＨ２）、６６．９２（２×ＣＨ２）、６６．９５（２×ＣＨ２）、９８．８４（Ｃ）、１１６．２７（Ｃ）、１１９．８２（ＣＨ）、１２３．６５（Ｃ）、１２４．４５（ＣＨ）、１２６．２８（Ｃ）、１２７．２０（Ｃ）、１２９．６１（Ｃ）、１３２．７５（ＣＨ）、１５１．５１（Ｃ）、１６３．０９（Ｃ＝Ｏ）、１６３．４２（Ｃ＝Ｏ）、１６６．２４（Ｃ＝Ｏ）、１６６．７６（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６３．３５０１。Ｆｏｕｎｄ：６６３．３５２４。
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（モルホリノ−４−イル）エチルアミノ）−２，６−ビス（２−（モルホリノ−４−イル）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（３０）及びＮ，Ｎ’−ビス（２−（モルホリノ−４−イル）エチルアミノ）−２−（２−（モルホリノ−４−イル）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（３１）
化合物１１（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器において２−モルホリノ−１−エチルアミン（２ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。その後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（５×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を通常の方法で処理し、暗褐色固体を得た。粗混合物を、ＨＰＬＣにより精製して、それぞれ青色固体及び橙色固体として、３０及び３１を得た。３０の収率（２．７４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、６．３％）、３１の収率（２．４８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、６．８％）。３０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７〜２．６１（ｍ，１６Ｈ）、２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｍ，８Ｈ）、３．７７（ｍ，８Ｈ）、４．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．１４（ｓ，２Ｈ）、９．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３７．１４（２×ＣＨ２）、３９．９９（２×ＣＨ２）、５３．４９（４×ＣＨ２）、５３．８４（４×ＣＨ２）、５６．１５（２×ＣＨ２）、５６．９３（２×ＣＨ２）、６７．０４（４×ＣＨ２，４×ＣＨ２）、１０２．１７（２×Ｃ）、１１８．５９（２×ＣＨ）、１２１．３３（２×Ｃ）、１３０．００（２×Ｃ）、１４８．９５（２×Ｃ）、１６３．０９（２×Ｃ＝Ｏ）、１６５．８８（２×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３８Ｈ５２Ｎ８Ｏ８［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ３７５．２０２７。Ｆｏｕｎｄ：３７５．２００８。３１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｍ，１２Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６５〜３．７０（ｍ，１０Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３７．１１（ＣＨ２）、３７．６４（ＣＨ２）、４０．１３（ＣＨ２）、５３．４８（２×ＣＨ２）、５３．８４（２×ＣＨ２，２×ＣＨ２）、５６．０５（ＣＨ２）、５６．１４（ＣＨ２）、５６．８２（ＣＨ２）、６７．０１（２×ＣＨ２）、６７．０３（２×ＣＨ２）、６７．０５（２×ＣＨ２）、１０４．３７（Ｃ）、１１４．０３２（Ｃ）、１２０．２０（ＣＨ）、１２３．６９（Ｃ）、１２４．５９（ＣＨ）、１２６．１２（Ｃ）、１２７．２５（Ｃ）、１２９．１２（Ｃ）、１３１．３１（ＣＨ）、１４９．１１（Ｃ）、１６３．０５（Ｃ＝Ｏ）、１６３．３９（Ｃ＝Ｏ）、１６４．５２（Ｃ＝Ｏ）、１６５．９１（Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ３２Ｈ４０Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２１．３０３１。Ｆｏｕｎｄ：６２１．３０４９。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（３２）（従来技術）
ナフタレン二無水物（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器においてＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１２０℃で１０分間処理した。水（２０ｍｌ）を混合物に添加した。結晶固体を濾過により採取し、水（２×１０ｍｌ）、エタノール（２×１０ｍｌ）及びエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。その後固体をクロロホルム中に溶解し、通常の方法で処理し、黄色固体を得た。３２の収率（９５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、５８．３％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，１２Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、８．７５（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２６．００（２×ＣＨ２）、３９．３８（２×ＣＨ２）、４５．３８（４×ＣＨ３）、５７．２４（２×ＣＨ２）、１２６．６６（４×Ｃ）、１２６．７０（２×Ｃ）、１３０．８７（４×ＣＨ）、１６２．８３（４×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７．２１８３。Ｆｏｕｎｄ：４３７．２１９７。
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸ジイミド（３３）（従来技術）
ナフタレン二無水物（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器においてＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２ｍｌ）中に懸濁した。チューブを窒素でフラッシュし、封止し、マイクロ波で１２０℃で１０分間処理した。水（２０ｍｌ）を混合物に添加した。結晶固体を濾過により採取し、水（２×１０ｍｌ）、エタノール（２×１０ｍｌ）及びエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。その後固体をクロロホルム中に溶解し、通常の方法で処理し、黄色固体を得た。３３の収率（１０５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、６８．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，１２Ｈ）、２．６６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．７４（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３８．６８（２×ＣＨ２）、４５．７８（４×ＣＨ３）、５６．９６（２×ＣＨ２）、１２６．６３（２×Ｃ）、１２６．７６（４×Ｃ）、１３０．９５（４×ＣＨ）、１６２．８８（４×Ｃ＝Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｃａｌｃｄ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．１８７０。Ｆｏｕｎｄ：４０９．１８６１。
最終的な化合物の純度
最終的な化合物の純度を、２つの異なる分析方法（「共通の方法」の節で説明した）を使用してＨＰＬＣにより定量化した。詳細を以下の表１に示す。
最終的な化合物の純度を、２つの異なる分析方法（「共通の方法」の節で説明した）を使用してＨＰＬＣにより定量化した。詳細を以下の表１に示す。
ａ）ＦＲＥＴアッセイ
適当なタグ付きＤＮＡ：テロメアＧ−四重鎖に関しては５’−ＦＡＭ−ｄ（ＧＧＧ［ＴＴＡＧＧＧ］３−ＴＡＭＲＡ−３’；二本鎖ＤＮＡに関しては５’−ＦＡＭ−ｄＴＡＴＡＧＣＴＡＴＡ−ＨＥＧ−ＴＡＴＡＧＣＴＡＴＡ−ＴＡＭＲＡ−３’（ＨＥＧリンカー：［（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）６］）；ｃｋｉｔ１ Ｇ−四重鎖に関しては５’−ＦＡＭ−ＡＧＡＧＧＧＡＧＧＧＣＧＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ−３’；又はｃｋｉｔ２ Ｇ−四重鎖に関しては５’−ＦＡＭ−ＣＣＣＧＧＧＣＧＧＧＣＧＣＧＡＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧ−ＴＡＭＲＡ−３’（全て、Eurogentec, Southhampton, UKから購入した）；を、ＦＲＥＴ緩衝液（５０ｍＭカコジル酸カリウム、ｐＨ７．４）を使用して４００ｎＭまで希釈し、８５℃で５分間加熱すること、及び５時間かけて室温に冷却することにより、アニーリングした。化合物の希釈液を、１ｍＭのストック溶液から、ＦＲＥＴ緩衝液を使用して、最終濃度の２倍の濃度で調製した。１ウェル当たり５０μＬのアニーリングしたＤＮＡと５０μＬの化合物とを９６ウェルプレートに入れ、ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｏｐｔｉｃｏｎ（MJ Research）で処理した。蛍光の読み取り値を、各読み取りの前に３０秒間一定温度を維持して、３０℃〜１００℃の範囲にわたり０．５℃の間隔で取得した。照射は４５０ｎｍ〜４９５ｎｍで、検出は５１５ｎｍ〜５４５ｎｍで行った。生データをＯｒｉｇｉｎ ７．０（OriginLab Corp.）にインポートし、１０点移動平均を使用してグラフをスムージングし、その後正規化した。融解温度を確定するために、スムージングした融解曲線の一次導関数を算出した。０．５μＭの化合物での融解温度と、ブランクに関する融解温度との差（ΔＴｍ（０．５μＭ））を、比較のために使用した。
適当なタグ付きＤＮＡ：テロメアＧ−四重鎖に関しては５’−ＦＡＭ−ｄ（ＧＧＧ［ＴＴＡＧＧＧ］３−ＴＡＭＲＡ−３’；二本鎖ＤＮＡに関しては５’−ＦＡＭ−ｄＴＡＴＡＧＣＴＡＴＡ−ＨＥＧ−ＴＡＴＡＧＣＴＡＴＡ−ＴＡＭＲＡ−３’（ＨＥＧリンカー：［（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）６］）；ｃｋｉｔ１ Ｇ−四重鎖に関しては５’−ＦＡＭ−ＡＧＡＧＧＧＡＧＧＧＣＧＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ−３’；又はｃｋｉｔ２ Ｇ−四重鎖に関しては５’−ＦＡＭ−ＣＣＣＧＧＧＣＧＧＧＣＧＣＧＡＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧ−ＴＡＭＲＡ−３’（全て、Eurogentec, Southhampton, UKから購入した）；を、ＦＲＥＴ緩衝液（５０ｍＭカコジル酸カリウム、ｐＨ７．４）を使用して４００ｎＭまで希釈し、８５℃で５分間加熱すること、及び５時間かけて室温に冷却することにより、アニーリングした。化合物の希釈液を、１ｍＭのストック溶液から、ＦＲＥＴ緩衝液を使用して、最終濃度の２倍の濃度で調製した。１ウェル当たり５０μＬのアニーリングしたＤＮＡと５０μＬの化合物とを９６ウェルプレートに入れ、ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｏｐｔｉｃｏｎ（MJ Research）で処理した。蛍光の読み取り値を、各読み取りの前に３０秒間一定温度を維持して、３０℃〜１００℃の範囲にわたり０．５℃の間隔で取得した。照射は４５０ｎｍ〜４９５ｎｍで、検出は５１５ｎｍ〜５４５ｎｍで行った。生データをＯｒｉｇｉｎ ７．０（OriginLab Corp.）にインポートし、１０点移動平均を使用してグラフをスムージングし、その後正規化した。融解温度を確定するために、スムージングした融解曲線の一次導関数を算出した。０．５μＭの化合物での融解温度と、ブランクに関する融解温度との差（ΔＴｍ（０．５μＭ））を、比較のために使用した。
ｂ）ＴＲＡＰアッセイ
ＴＲＡＰアッセイを、最初のテロメラーゼによるプライマー伸長工程と、次のプライマー結合リガンドの除去と、最後のテロメラーゼ産物のＰＣＲ増幅との、３つの工程で実施した。
ＴＲＡＰアッセイを、最初のテロメラーゼによるプライマー伸長工程と、次のプライマー結合リガンドの除去と、最後のテロメラーゼ産物のＰＣＲ増幅との、３つの工程で実施した。
ＴＲＡＰアッセイの第１の工程を、ＴＳフォワードプライマー（０．１μｇ；５’−ＡＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ−３’）、ＴＲＡＰ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．３］、６８ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０）、ウシ血清アルブミン（０．０５μｇ）、及びｄＮＴＰ（各々１２５μＭ）、溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロール、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．１ｍＭ ＡＥＢＳＦ）で希釈したタンパク質抽出物（５００μｇ／試料）を含有するマスターミックスを調製することにより実施した。
ＰＣＲマスターミックスを、新たに調製した化合物を種々の濃度で含有するチューブと、薬剤を含有しない陰性対照とに、添加した。最初の伸長工程を、３０℃で１０分間、その後９４℃で５分間実施し、最終的に混合物を２０℃に維持した。
伸長生成物を精製するために、且つ結合したリガンドを除去するために、ＱＩＡｑｕｉｃｋヌクレオチド精製キット（Qiagen）を、製造業者の使用説明書に従って使用した。このキットは、１７塩基長の二本鎖及び一本鎖オリゴヌクレオチドの両方の精製用に特別に設計されている。このキットは、高塩濃度の緩衝液を利用して、遠心分離により、負に帯電したオリゴヌクレオチドを正に帯電したスピンチューブ膜に結合する。その後エタノールベースの緩衝液を使用して、低塩濃度溶液を使用するＤＮＡの溶出前に不純物を洗浄除去する。これを、本発明者らの実験においては、ＰＣＲグレードの水で置換した。
精製した伸長試料を、その後ＰＣＲ増幅に供した。これに関して、ＡＣＸリバースプライマー（１μＭ；５’−ＧＣＧＣＧＧ［ＣＴＴＡＣＣ］３ＣＴＡＡＣＣ−３’）、ＴＳフォワードプライマー（０．１μｇ；５’−ＡＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ−３’）、ＴＲＡＰ緩衝液、ＢＳＡ（５μｇ）、０．５ｍＭ ｄＮＴＰ、及び２Ｕのｔａｑポリメラーゼから成る第２のＰＣＲマスターミックスを調製した。一定分量（１０μｌ）のマスターミックスを、精製したテロメラーゼ伸長試料に添加し、９４℃で３０秒間、６１℃で１分間、及び７２℃で１分間の３５サイクルで増幅した。試料を１２％ＰＡＧＥで分離し、Ｓｙｂｒｅｇｒｅｅｎ染色で可視化した。薬剤試料由来の蛍光を、タンパク質のみを含有する陽性対照に対して正規化した。全ての試料を、陰性対照の蛍光読み取り値を差し引くことにより、バックグラウンドに関して補正した。
ｃ）細胞培養
共通：
ヒトがん細胞株（乳房（ＭＣＦ７）、肺（Ａ５４９）、結腸（ＨＴ−２９）、胃（ＨＧＣ−２７））と、正常ヒト肺線維芽細胞株（ＷＩ−３８）とを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＧＩＳＴ８８２細胞株は、Jonathan Fletcher博士より寄贈を受けたものであった。ＨＧＣ２７及びＷＩ３８を除く全ての細胞株を、１０％ウシ胎児血清（Invitrogen, UK）、０．５ｍｇ／ｍｌヒドロコルチゾン（Acros Chemicals, Loughborough, UK）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Invitrogen, Netherlands）、及び非必須アミノ酸（Invitrogen, Netherlands）を含有するダルベッコ変法イーグル培地中で維持し、３７℃、５％ＣＯ２下でインキュベートした。ＷＩ３８細胞株及びＨＧＣ２７細胞株を、上述のように調製した最小必須培地中で維持した。全ての細胞株を、１：６の割合で定期的に継代した。
共通：
ヒトがん細胞株（乳房（ＭＣＦ７）、肺（Ａ５４９）、結腸（ＨＴ−２９）、胃（ＨＧＣ−２７））と、正常ヒト肺線維芽細胞株（ＷＩ−３８）とを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＧＩＳＴ８８２細胞株は、Jonathan Fletcher博士より寄贈を受けたものであった。ＨＧＣ２７及びＷＩ３８を除く全ての細胞株を、１０％ウシ胎児血清（Invitrogen, UK）、０．５ｍｇ／ｍｌヒドロコルチゾン（Acros Chemicals, Loughborough, UK）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Invitrogen, Netherlands）、及び非必須アミノ酸（Invitrogen, Netherlands）を含有するダルベッコ変法イーグル培地中で維持し、３７℃、５％ＣＯ２下でインキュベートした。ＷＩ３８細胞株及びＨＧＣ２７細胞株を、上述のように調製した最小必須培地中で維持した。全ての細胞株を、１：６の割合で定期的に継代した。
ＳＲＢ毒性アッセイ
短期間の増殖阻害を、以前に述べたＳＲＢアッセイを使用して測定した。簡潔には、細胞を、適当な培地において、９６ウェルプレートのウェル中に播種し（４０００細胞／ウェル）、終夜インキュベートして細胞を接着させた。その後細胞を、新たに作製した薬剤溶液に曝露し、さらに９６時間インキュベートした。この後、細胞を、氷冷したトリクロロ（trichlo）酢酸（ＴＣＡ）（１０％（ｗ／ｖ））で３０分間固定し、１％酢酸中に溶解した０．４％ＳＲＢで１５分間染色した。全てのインキュベーションを、室温で実施した。ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害するのに必要な濃度）を、対照の非処理ウェルの吸光度の百分率として表した、各薬剤濃度に対する５４０ｎｍでの平均吸光度から確定した。
短期間の増殖阻害を、以前に述べたＳＲＢアッセイを使用して測定した。簡潔には、細胞を、適当な培地において、９６ウェルプレートのウェル中に播種し（４０００細胞／ウェル）、終夜インキュベートして細胞を接着させた。その後細胞を、新たに作製した薬剤溶液に曝露し、さらに９６時間インキュベートした。この後、細胞を、氷冷したトリクロロ（trichlo）酢酸（ＴＣＡ）（１０％（ｗ／ｖ））で３０分間固定し、１％酢酸中に溶解した０．４％ＳＲＢで１５分間染色した。全てのインキュベーションを、室温で実施した。ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害するのに必要な濃度）を、対照の非処理ウェルの吸光度の百分率として表した、各薬剤濃度に対する５４０ｎｍでの平均吸光度から確定した。
老化研究
老化の検出及び定量化の実験を、市販のキット（老化β−ガラクトシダーゼ染色キット、Cell Signalling Technology, MA, USA）を使用して、実施した。１×１０５個の細胞を、２ｍｌの培地及び試験する化合物において、６−ウェルプレート（Nunc, Denmark）の３５ｍｍウェル中に播種した。細胞を２４時間インキュベートした。その後培地を除去し、細胞をＰＢＳ（１×２ｍｌ）で洗浄した。細胞を、室温で１５分間、１ｍｌの固定溶液（ＰＢＳ中における、２％ホルムアルデヒド及び２％グルタルアルデヒド）で処理することにより固定した。その後固定溶液を除去し、ウェルをＰＢＳ（２×２ｍｌ）で洗浄した。新たに調製した染色溶液（ＤＭＦ中における、９３０μＬの４０ｍＭクエン酸／リン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ及び２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＬの５００ｍＭフェロシアン化カリウム、１０μＬの５００ｍＭフェリシアン化カリウム、並びに５０μＬの２０ｍｇ／ｍｌ ５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−μＤ−ガラクトピラノシドの混合物）（１ｍｌ）を添加し、細胞を終夜インキュベートした。青色の色素形成により検出した老化細胞を、光学顕微鏡で定量化した。
老化の検出及び定量化の実験を、市販のキット（老化β−ガラクトシダーゼ染色キット、Cell Signalling Technology, MA, USA）を使用して、実施した。１×１０５個の細胞を、２ｍｌの培地及び試験する化合物において、６−ウェルプレート（Nunc, Denmark）の３５ｍｍウェル中に播種した。細胞を２４時間インキュベートした。その後培地を除去し、細胞をＰＢＳ（１×２ｍｌ）で洗浄した。細胞を、室温で１５分間、１ｍｌの固定溶液（ＰＢＳ中における、２％ホルムアルデヒド及び２％グルタルアルデヒド）で処理することにより固定した。その後固定溶液を除去し、ウェルをＰＢＳ（２×２ｍｌ）で洗浄した。新たに調製した染色溶液（ＤＭＦ中における、９３０μＬの４０ｍＭクエン酸／リン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ及び２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＬの５００ｍＭフェロシアン化カリウム、１０μＬの５００ｍＭフェリシアン化カリウム、並びに５０μＬの２０ｍｇ／ｍｌ ５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−μＤ−ガラクトピラノシドの混合物）（１ｍｌ）を添加し、細胞を終夜インキュベートした。青色の色素形成により検出した老化細胞を、光学顕微鏡で定量化した。
結果を、表２及び表３に示す。
結果の考察
化合物のＤＮＡ安定化能の最初の評価を、ＦＲＥＴを使用して行った。４つの異なるＤＮＡ配列（ヒトテロメアのＧ−四重鎖に関するモデル、自己相補的な二本鎖ＤＮＡヘアピン、及びＣＫＩＴ遺伝子のプロモーター領域に存在する２つの配列）を、使用した。ＦＲＥＴ競合実験も行い、漸増濃度の二本鎖ＤＮＡの存在下で、テロメアのＧ−四重鎖配列に対する親和性を評価した。これらの実験により、四重鎖ＤＮＡと二本鎖ＤＮＡとの間のリガンドの選択性を評価することが可能となった。ＦＲＥＴの結果を、表３に示す。
化合物のＤＮＡ安定化能の最初の評価を、ＦＲＥＴを使用して行った。４つの異なるＤＮＡ配列（ヒトテロメアのＧ−四重鎖に関するモデル、自己相補的な二本鎖ＤＮＡヘアピン、及びＣＫＩＴ遺伝子のプロモーター領域に存在する２つの配列）を、使用した。ＦＲＥＴ競合実験も行い、漸増濃度の二本鎖ＤＮＡの存在下で、テロメアのＧ−四重鎖配列に対する親和性を評価した。これらの実験により、四重鎖ＤＮＡと二本鎖ＤＮＡとの間のリガンドの選択性を評価することが可能となった。ＦＲＥＴの結果を、表３に示す。
Ｇ−四重鎖ＤＮＡ配列に対する化合物の安定化能は、優れていた。幾つかの化合物に関しては、０．５μＭの濃度が融解温度を３５℃増大させるのに十分であった。ＢＲＡＣＯ１９（従来のＧ−四重鎖リガンド）を用いてこのレベルの安定化を得るには、２．５μＭの濃度が必要である。幾つかの化合物に関しては、ＤＮＡの融解を完全に回避するのに、通常使用する１μＭの濃度で十分であったため、０．５μＭでのΔＴｍの値（ΔＴｍ（０．５μＭ））を、比較のために使用した。全系列に関して一貫して、四置換リガンドは対応する三置換リガンドより良好に機能し、四置換リガンド及び三置換リガンドは対応する二置換リガンドより良好に機能した。化合物２８／２９、３０／３１及び２６／２７（ｐＨ７で中性）に関してもこの効果が観察されるため、全体の電荷数にかかわらず、４つの側鎖の使用には、構造上の利益が存在する。化合物１２、１６及び２４、並びに１３、１７及び２５は、それぞれ４−ＮＤ系列内及び３−ＮＤ系列内において、全ての化合物の中で最も高いΔＴｍを有している。これらは全て、同じ長さ（炭素数３）の側鎖と、類似の末端基（ｐＨ７でプロトン化する第三アミン）とを有する。化合物に関するモルホリノ基と第三アミンとの置換は、ΔＴｍを低減する。しかし、モルホリノ類似体、並びにヒドロキシル類似体２６及び２７もまた、良好な安定化能を有する。
ほとんどのリガンドが、二本鎖ＤＮＡとの或る程度の相互作用を示した。しかし化合物２６及び２７は、この配列をわずかに不安定化した。化合物１４／１５の対を例外として、三置換リガンドは、おそらく立体的な理由のために、四置換類似体より（that）強い、二本鎖ＤＮＡに対する結合因子（binders）である。
競合実験では、四置換化合物（４−ＮＤ）は、他の類似体よりも、Ｇ−四重鎖に対するより良好な選択性を示していた。４−ＮＤは、能力の低減（５％〜２５％）が観察された二置換類似体又は三置換類似体（それぞれ、２−ＮＤ及び３−ＮＤ）と異なり、１：１競合実験で１００％の安定化能を保持していた。結果を、図４に示す。化合物１８及び１９は、１：１０実験で、残りの４−ＮＤ（２６を除き、保持率３０％〜７０％）及び３−ＮＤ（２５及び２７を除き、保持率３０％〜４０％）と比較して、より高いレベルの安定化（１８に関しては１００％、１９に関しては６０％）を保持していた。４−ＮＤは、１：１００実験及び１：３００実験で、より良好に機能しており、能力の保持率はそれぞれ１０％〜４０％及び１０％〜３０％である（２６に関しては、保持率１００％）。一方でほとんどの２−ＮＤ及び３−ＮＤは、これらの実験において、ほぼ完全に安定化能を失っていた（保持率＜１０％）。興味深いことに、ヒドロキシル基を有する化合物２６及び２７は、残りの化合物と異なり、１：３００実験で、安定化能の喪失を全く示さなかった（２６）か又はごくわずかしか示さなかった（２７に関して、１５％）。
また、リガンド群を、変法ＴＲＡＰアッセイを使用して、テロメラーゼ阻害剤として評価した（結果に関しては表３を参照されたい）。化合物３０（＞５０μＭ）を例外として、１２μＭ〜２８μＭのＥＣ５０値が得られた。ＦＲＥＴデータとＴＲＡＰデータとの間の相関関係は得られなかったが、化合物３０は、群内ではＦＲＥＴにおける最悪のリガンドである。
細胞株のパネルに対する化合物の毒性を、ＳＲＢアッセイを使用して評価した。化合物は、特にがん細胞株に対して、非常に強い効力を示した。結果を、表２に示す。
テロメア損傷の結果としての老化の開始は、十分に報告された事象である。老化表現型を、細胞毒性濃度以下の濃度（sub-cytotoxic concentrations）の選択した化合物で１週間処理したＭＣＦ７細胞において、調査した。本研究で使用した全ての化合物は、処理後の老化細胞の％の顕著な増大を示した。
Ｇ−四重鎖相互作用剤は、２つの独立した染色体の融合を引き起こし得るテロメアの脱キャップ化（uncapping）を引き起こすことがある。本発明者らは、老化の開始を引き起こす同じ処理下で、細胞の染色体スプレッドを調製したが、異常なレベルの融合を検出することはできなかった。
三置換化合物及び四置換化合物は、他のナフタレンジイミド化合物と同様に、蛍光特性を示した。このことにより、選択した化合物群の天然の蛍光（florescence）を使用して、共焦点顕微鏡法を用いてＭＣＦ７細胞内におけるそれらの局在を検出することができた。化合物１２、１７及び２４は、０．５μＭの濃度での３０分間の曝露により、専ら核内に局在することが示された（図５−１）。しかし、化合物３０に関しては、最大５０μＭでの処理により、より強度が低く、且つ均一に分布したシグナルが観察された（図５−２）。 核内に濃縮された化合物は、核小体に対する優先性を示していた（図５−３）。
参考文献
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[2]= Sissi, C et al, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 555-562
[3]= Brana et al, Curr. Med. Chem, Anti-Cancer Agents，2001、I、257-255
[4]= Thalacker et al, J. Org. Chem. 2006, 71, 8098-8105
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[4]= Thalacker et al, J. Org. Chem. 2006, 71, 8098-8105
[5]= US 2003/0153005
Claims (17)
- 一般式（Ｉ）：
ＲはＨ又はＡ２Ｘ４であり、
Ｘ１〜Ｘ４は各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＯＲ３、ＣＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＨ、ＳＲ３、ＣＯＲ３又はシアノから選択され、
Ｒ３及びＲ４は独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜２０のアリール、炭素数７〜２０のアラルキルから選択され、又はＲ３及びＲ４は該Ｒ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に３員環〜８員環を形成し、該環は必要に応じて置換され、且つ必要に応じて他のヘテロ原子を含み、
Ａ１及びＡ２は各々独立して、ＮＨＲ５から選択され、
Ｒ５は、炭素数１〜２０のアルキル、炭素数６〜２０のアリール、炭素数７〜２０のアルカリール、又は炭素数７〜２０のアラルキルから導かれる二価の基であり、
Ｒ１基〜Ｒ５基、Ａ１基及びＡ２基のいずれかが、炭素数１〜２０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数７〜２０のアルカリール、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数７〜２０のアラルキル、炭素数２〜２０のヘテロアラルキル、炭素数３〜３０のヘテロシクリルアルキル、炭素数３〜３０のアルキルヘテロシクリル、炭素数３〜２０のシクロアルキル、炭素数３〜２０のヘテロシクリル、炭素数２〜２０のヘテロアリール、炭素数５〜２０のアリール、又は炭素数１〜１０のアルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ３、ＣＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＨ、ＳＲ３、ＣＯＲ３、又はシアノで置換されていてもよい）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。 - ＲがＨである、請求項１に記載の化合物。
- ＲがＡ２Ｘ４である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１Ｘ１＝Ｒ２Ｘ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｘ１〜Ｘ４がＮＨ２、ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ３及びＮＨＲ３から選択される、請求項３、又は請求項３に従属する場合の請求項４に記載の化合物。
- Ｘ１〜Ｘ４がＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４が独立してメチル又はエチルである、請求項５に記載の化合物。
- Ｘ１〜Ｘ４がＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４が、該Ｒ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に５員環又は６員環を形成し、該環は酸素を含有していてもよい、請求項５に記載の化合物。
- ＮＲ３Ｒ４基が、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンである、請求項７に記載の化合物。
- 前記化合物がプロドラッグであり、Ｘ１基〜Ｘ４基がＮ−オキシド、Ｎ＋（−Ｏ−）Ｒ３Ｒ４である、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物がプロドラッグであり、Ｘ１〜Ｘ４のいずれか又は全てがＣＯＲ３であり、Ｒ３が炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数６〜２０のアリールである、請求項５に記載の化合物。
- Ｒ１及びＲ２が、炭素数１〜１０のアルキル、好ましくは炭素数２〜４のアルキルから導かれる二価の基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ５が、炭素数１〜１０のアルキル、好ましくは炭素数２〜４のアルキルから導かれる二価の基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ａ１Ｘ３及びＡ２Ｘ４の少なくとも一方が構造：
- 一般式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを含む医薬組成物。
- 治療における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、又は一般式 （Ｉ）の塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- がん、好ましくは胃腸管のがんの治療における使用のための、請求項１５に記載の化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
- がんの予防又は治療のための薬物の製造における、一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
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