JP2011502501A - 抗ウイルス薬としての修飾塩基を含むオリゴヌクレオチドの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
異なる系統群(systemic groups)に属し、異なる複製戦略及び異なる標的組織を利用する重要なウイルス性病原体の例及びこれらのウイルスに対する抗ウイルス療法に伴う問題を以下で述べる。
本発明に関連して、「オリゴヌクレオチド」という用語は、デオキシリボ核酸(DNA)のオリゴマー若しくはポリマー又はその擬似体、キメラ、類似体及び相同体を意味する。この用語は、天然核酸塩基、糖及び共有結合性ヌクレオシド内(主鎖)結合並びに例えば、標的核酸とハイブリッド形成又は相補的オリゴヌクレオチドと相互作用するとき、天然オリゴヌクレオチドと同様に機能する非天然部分を有するオリゴヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドを含む。そのような修飾又は置換オリゴヌクレオチドは、例えば、高い細胞取り込み、標的核酸に対する高い親和性及びヌクレアーゼの存在下での高い安定性のような望ましい特性があるため、天然形よりしばしば好ましい。
企図される、本発明で有用なアンチセンス化合物の特定の例は、修飾主鎖又は非天然ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドなどである。本明細書で定義したように、修飾主鎖を有するオリゴヌクレオチドとしては、主鎖にリン原子を保持するもの及び主鎖にリン原子を有さないものなどがある。本明細書の目的のために、また当技術分野で時として言及されるように、それらのヌクレオシド間主鎖にリン原子を有さない修飾オリゴヌクレオチドもオリゴヌクレオシドとみなすことができる。
他の予測されるオリゴヌクレオチド擬似体において、ヌクレオチド単位の糖及びヌクレオシド間結合(すなわち、主鎖)の両方が新規な基で置換されている。核酸塩基単位は、適切な標的核酸とのハイブリッド形成が維持される。そのような化合物において、優れたハイブリッド形成特性を有することが示されたオリゴヌクレオチド擬似体は、ペプチド核酸(PNA)と呼ばれる。PNA化合物において、オリゴヌクレオチドの糖−主鎖は、主鎖、特にアミノエチルグリシン主鎖を含むアミドで置換されている。核酸塩基は、保持されており、主鎖のアミド部分のアザ窒素原子に直接的又は間接的に結合している。PNA化合物の調製を教示している代表的な米国特許は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第5,539,082号、同第5,714,331号及び同第5,719,262号を含むがこれらに限定されない。PNA化合物のさらなる教示はNielsenら、Science、1991、254、1497〜1500頁に見出すことができる。
修飾オリゴヌクレオチドは、1つ又は複数の置換糖部分も含んでいてよい。企図されるオリゴヌクレオチドは、2’位に次の1つを含む:OH;F;O−、S−若しくはN−アルキル;O−、S−若しくはN−アルケニル;O−、S−若しくはN−アルキニル;又はO−アルキル−O−アルキル(ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換又は非置換C1〜C10アルキル又はC2〜C10アルケニル及びアルキニルであってよい)。特に好ましいものはO[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2及びO(CH2)nON[(CH2)nCH3]2であり、n及びmは1〜約10である。他の好ましいオリゴヌクレオチドは、2’位に次の1つを含む:C1〜C10低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、O−アルカリル若しくはO−アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、RNA開裂基、レポーター基、インターカレーター、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善するための基、又はオリゴヌクレオチドの薬力学的特性を改善するための基、並びに同様な特性を有する他の置換基。企図される修飾は、2’−メトキシエトキシ(2’−O−CH2CH2OCH3、2’−O−(2−メトキシエチル)又は2’−MOEとしても知られている)(Martinら、Helv.Chim.Acta、1995、78、486〜504頁)、すなわち、アルコキシアルコキシ基を含む。企図される、さらなる修飾は、下文の実施例で述べる2’−DMAOEとしても知られている2’−ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち、O(CH2)2ON(CH3)2基、及び下文の実施例でも述べる2’−ジメチルアミノエトキシエトキシ(2’−O−ジメチル−アミノ−エトキシ−エチル又は2’−DMAEOE)、すなわち、2’−O−CH2−O−CH2−N(CH3)2を含む。
オリゴヌクレオチドは、核酸塩基(当技術分野でしばしば単に「塩基」と呼ばれている)の修飾又は置換を含んでいてもよい。本明細書で用いているように、「非修飾」又は「天然」核酸塩基は、プリン塩基であるアデニン(A)及びグアニン(G)、並びにピリミジン塩基であるチミン(T)、シトシン(C)及びウラシル(U)を含む。修飾核酸塩基は、5−メチルシトシン(5−me−C)、5−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2−アミノ−アデニン、アデニン及びグアニンの6−メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの2−プロピル及び他のアルキル誘導体、2−チオウラシル、2−チオチミン及び2−チオシトシン、5−ハロウラシル及びシトシン、5−プロピニル(−C≡C−CH3)ウラシル及びシトシン並びにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、6−アゾウラシル、シトシン及びチミン、5−ウラシル(プソイドウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシル及び他の8−置換アデニン及びグアニン、5−ハロ、特に5−ブロモ、5−トリフルオロメチル及び他の5−置換ウラシル及びシトシン、7−メチルグアニン及び7−メチルアデニン、2−F−アデニン、2−アミノ−アデニン、8−アザグアニン及び8−アザアデニン、7−デアザグアニン及び7−デアザアデニン並びに3−デアザグアニン及び3−デアザアデニンなどの他の合成及び天然核酸塩基を含む。さらなる修飾核酸塩基は、フェノキサジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、フェノチアジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾチアジン−2(3H)−オン)などの三環式ピリミジン、置換フェノキサジンシチジン(例えば、9−(2−アミノエトキシ)−H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、カルバゾールシチジン(2H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−オン)、ピリドインドールシチジン(H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−オン)などのGクランプなどである。修飾核酸塩基は、プリン又はピリミジン塩基が他の複素環で置換されたもの、例えば、7−デアザ−アデニン、7−デアザグアノシン、2−アミノピリジン及び2−ピリドンを含んでいてもよい。さらなる核酸塩基は、米国特許第3,687,808号に開示されているもの、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering、859〜859頁、Kroschwitz編、John Wiley & Sons、1990に開示されているもの、Englishら、Angewandte Chemie、International Edition、1991、30、613頁に開示されているもの、並びにSanghvi、第15章、Antisense Research and Applications、289〜302頁、Crooke及びLebleu編、CRC Press、1993に開示されているものなどである。
本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数の部分又は結合体をオリゴヌクレオチドに化学的に結合させることを含む。これらの部分又は結合体は、第一級又は第二級ヒドロキシル基などの官能基に共有結合した結合体基などであり得る。本発明の結合体基は、キレート化部分、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学的特性を向上させる基、及びオリゴマーの薬物動態特性を向上させる基などである。
本発明の化合物の標的核酸とのハイブリッド形成は、一般的に「アンチセンス」と呼ばれる。そのようなハイブリッド形成は、標的核酸の翻訳の阻害をもたらし得るものであり、本明細書では「アンチセンス阻害」と呼ぶ。そのようなアンチセンス阻害は、一般的に、少なくとも1本の鎖若しくはセグメントが開裂し、分解し、又は別の仕方で機能しなくするような、オリゴヌクレオチド鎖若しくはセグメントの水素結合に基づくハイブリッド形成に基づいている。この点に関して、そのようなアンチセンス阻害のために特定の核酸分子及びそれらの機能を標的にすることが現在のところ好ましい。
本発明の化合物の使用
本明細書で述べる化合物は、DNAゲノム、RNAゲノムを有するウイルス及び逆転写を用いるウイルスを含む、ウイルスのような病原体の遺伝子発現及び増殖を制限するためにin vitro及びin vivoで用いる。したがって、化合物は、疾患状態になりやすい、又は疾患状態にある生物に投与することができる。生物に投与するとき、化合物は、様々な病原体による感染を処置するために用いることができる。本明細書で用いているように、「処置する」は、被検体の健康状態、病状及び疾患に対して所望の結果をもたらすのに十分な用量/量での必要とする被検体への、又は診断目的のための本発明のオリゴヌクレオチドの投与を意味する。所望の結果は、投与の受容者における主観的又は客観的改善を含んでいてよい。「処置(治療)」は、予防処置又は治療処置又は診断処置を意味する。診断又は処置の「対象」は、哺乳類又は霊長類を含む、ヒト又は非ヒト動物である。「治療上有効な量」は、健康に対する意図される有益な効果をもたらす有効な組成物の量を意味する。
アルファウイルスは、急性感染を引き起こすRNAウイルスの例である。蚊、鳥及び各種動物はすべて、セムリキ森林ウイルス(SFV)に感染し得る。SFVのゲノムは、長さが約11.5kbのプラス鎖RNAである。これは、2つの大きい読み取り枠(ORFs)(1つは5’領域にあり、もう1つは3’領域にある)を含む(図1)。第1のORFは、非構造タンパク質、すなわち、RNA複製システムのウイルスサブユニットをエンコードする。第2のORFは、ビリオンタンパク質をエンコードし、RNA複製それ自体には必要でない。すべての既知のアルファウイルスのゲノムは、同様に組織化される。SFVは、感染細胞の細胞質内で複製する。複製過程は、エンドソーム及びリソソーム由来の細胞膜上で起こる。一般的に、哺乳動物細胞における感染は、細胞RNA及びタンパク質合成のほぼ完全な遮断につながり、感染の12〜24時間後に感染細胞の死をもたらす。したがって、SFVは、一般的に高度に細胞傷害性であり、急速(rapid)ウイルスである。
本発明の化合物は、取込み、分布及び/又は吸収の助けとするために、例えば、リポソーム、担体、希釈剤、受容体標的分子、経口、直腸、局所又は他の製剤として、他の分子、分子構造又は化合物の混合物と混合、封入、複合体化又は別の方法で結合させることもできる。そのような取込み、分布及び/又は吸収補助製剤の調製を教示している代表的な米国特許は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第5,108,921号、同第5,354,844号、同第5,416,016号、同第5,459,127号、同第5,521,291号、同第5,543,158号、同第5,547,932号、同第5,583,020号、同第5,591,721号、同第4,426,330号、同第4,534,899号、同第5,013,556号、同第5,108,921号、同第5,213,804号、同第5,227,170号、同第5,264,221号、同第5,356,633号、同第5,395,619号、同第5,416,016号、同第5,417,978号、同第5,462,854号、同第5,469,854号、同第5,512,295号、同第5,527,528号、同第5,534,259号、同第5,543,152号、同第5,556,948号、同第5,580,575号、及び同第5,595,756号を含むが、これらに限定されない。
治療用組成物の製剤及びそれらの後の投与は、当業者の技術の範囲内にあると考えられており、例えば、用量反応、毒性及び薬物動態試験により決定される。投与は、治療する疾患状態の重症度及び反応性に依存し、治療の過程は、数日から数カ月、又は治癒がもたらされるまで、若しくは疾患状態の軽減が達成されるまで続く。投与は、慢性疾患状態又は軽減するが、治癒は達成できない状態については無期限に続く可能性がある。最適な投与計画は、患者の体内の薬物の蓄積の測定から計算することができる。当業者は、最適な用量、投与方法及び反復率を容易に決定することができる。最適な用量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力によって異なり、一般的にin vitro及びin vivoでの動物モデルにおいて有効であることが認められたEC50sに基づいて推定することができる。一般的に、用量は、体重1kg当たり0.01μg〜100gであり、1日に、1週間に、1カ月に、若しくは1年に1又は複数回、或いは2〜20年ごとに1回投与することができる。当業者は、体液又は組織中の薬物の実測滞在時間及び濃度に基づいて投与の反復率を容易に推定することができる。成功を収めた治療の後に、患者は、オリゴヌクレオチドを体重1kg当たり0.01μg〜100gの範囲の維持用量で1日1又は複数回から20年ごとに1回投与する、維持療法を疾患状態の再発を予防するために受けることが望ましい可能性がある。
本発明の化合物は、診断、治療、予防のために、並びに研究用試薬及びキットとして利用することができる。さらに、高い特異性で遺伝子発現を阻害することができる、アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、個々の遺伝子の機能を解釈するために、又は生物学的経路の様々なメンバーの機能を区別するためにしばしば当業者によって用いられている。
ウイルス遺伝子複製に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を決定するために、セムリキ森林熱ウイルス(SFV)、アルファウイルス属Togaviridae科由来の急速(急性)プラス鎖RNAウイルスに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを作製し、ウイルスゲノム複製の阻害を測定した。
ウイルス遺伝子複製に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を決定するために、C型肝炎ウイルス(HCV)に対するアンチセンス・オリゴヌクレオチド、ヘパシウイルス属Flaviviridae科由来の緩徐(慢性)プラス鎖RNAウイルスを作製し、ウイルスゲノム複製の阻害を測定した。
ウイルス遺伝子複製に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果を決定するために、HIV−1、レンチウイルス属Retroviridae科に対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを作製し、ウイルスゲノム複製の阻害を測定した。
従来の結果は、ヒドロキシ又はメルカプト修飾のいずれかを含む修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドが遺伝子複製のアンチセンス阻害においてより効果的であることを示している(例えば、参照により本明細書に組み込まれているWO2007/125173を参照されたい)。ウイルス遺伝子複製に対するこれらの修飾オリゴヌクレオチドの効果を決定するために、種々の修飾オリゴヌクレオチドが、ウシパピローマウイルス(BPV)E2癌遺伝子の複製を阻害するそれらの能力について評価された。
修飾されたヒドロキシ塩基を有するオリゴヌクレオチドが一時的な発現モデルにおいてC型肝炎ウイルス(HCV)の複製を減少させるという証拠を実施例2に記載した。メルカプト核酸塩基を有するオリゴが同じ増大した抗ウイルス効果を有するかどうかを決定するために、100ピコモルのオリゴヌクレオチドB4_N(2つの5−OH−dC塩基を含む)又は100ピコモルの薬物B6−N(2つの8−オキソ−dG塩基を含む)(表7)の阻害効果が前述される複製アッセイにおいて測定される。
修飾オリゴヌクレオチドの抗ウイルス活性における修飾の位置、及び修飾核酸塩基の数/存在の効果を決定するために、様々な数の修飾8’又は5’ヒドロキシ核酸塩基を有する構築物を作製し、抗ウイルス阻害アッセイに使用した。
オリゴヌクレオチド当たり高数の修飾塩基を含む修飾オリゴヌクレオチドにおけるヌクレアーゼ複合体の存在の効果を評価するために、0、5又は10個の修飾5−OH−dC残基を含む修飾オリゴヌクレオチドによるHCV複製の阻害を解析した。
化合物の有効濃度50に対する、オリゴヌクレオチド当たり高数の修飾塩基数を含むオリゴヌクレオチドにおけるヌクレアーゼ複合体の効果を決定するために、ヌクレアーゼ複合体を伴う又は伴わない、10個の5−OH−dC残基を含む修飾オリゴヌクレオチドによるHCV複製の阻害を調べた。
抗ウイルスアンチセンスオリゴの阻害活性に対するメルカプト核酸塩基の効果を決定するために、オリゴヌクレオチド当たり複数の5−SH−dC又は8−SH−dG塩基を有するオリゴヌクレオチドを、対応する位置にヒドロキシ核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドと比較する。7個の5−SH−dC残基又は5個の8−SH−dG残基を含む修飾オリゴヌクレオチドによってHCV複製を測定する阻害アッセイを行う。阻害剤はHCV1b遺伝子型のNS3の領域に対するアンチセンスであり、配列:5’AGTTGTCTCCTGCCTGCTTAGTC3’(配列番号26)を含み、0個の修飾残基、7個の5−SH−dC塩基若しくは5−OH−dC残基(すべてのC残基を置換する)、又は5個の8−SH−dG若しくは8−オキソ−dG残基(すべてのG残基を置換する)を有する。これらの5つの化合物(表13)は、上述されるように、挿されたマーカーを有する非細胞毒性SFV変異体のレプリカーゼ部分と、それぞれの標的部位を有するHCV断片(NS3−4B領域)を含むハイブリッドウイルスの複製を阻害するために使用される。
オリゴヌクレオチドの抗ウイルス活性における複数のメルカプト核酸塩基及びヒドロキシ核酸塩基の効果を決定するために、1つのオリゴヌクレオチドにおけるメルカプト及びヒドロキシ修飾核酸塩基の組み合わせの使用を評価する。これは、5個の5−SH−dC及び2個の5−OH−dC残基、又は2個の5−SH−dC及び5個の5−OH−dC残基を含む修飾オリゴヌクレオチドによってHCV複製を阻害する実施例によって例証される。HCV1b遺伝子型のNS3の領域に対する阻害剤アンチセンスであって、0個の修飾残基を有するか、5個の5−SH−dC残基及び2個の5−OH−dC残基を有するか、又は2個の5−SH−dC残基及び5個の5−OH−dC残基有する(このようにしてすべてのC残基を置換する)配列:5’AGTTGTCTCCTGCCTGCTTAGTC3’(配列番号26)を有する阻害剤アンチセンスを使用した。これらの3つの化合物、並びにHMO_13及びHMO_14(表14)は、上述されるように、挿入されたマーカーを有する非細胞毒性SFV変異体のレプリカーゼ部分と、それぞれの標的部位を有するHCV断片(NS3−4B領域)を含むハイブリッドウイルスの複製を阻害するために使用された。
修飾オリゴヌクレオチドへのヌクレアーゼ複合体の添加は、修飾オリゴヌクレオチドの遺伝子不活性化を増加させることが示されている(WO2007/125173)。修飾オリゴヌクレオチドに複合化されたヌクレアーゼの効果を決定するために、HCV1b遺伝子型のNS3の領域に対する阻害剤アンチセンスであって、配列:5’AGTTGTCTCCTGCCTGCTTAGTC3’(配列番号26)を有する阻害剤アンチセンスを評価する。オリゴヌクレオチドHMO_11(修飾なし)、HMO_12、HMO_13、HMO_14、HMO_15、HMO_16、HMO_17、HMO_18、HMO_19、HMO_20及びHMO_21(表16)は、ヌクレアーゼ複合体を伴う又は伴わないで、ハイブリッドウイルスの複製を阻害するために使用される。
huh7細胞は、同じ部位(試料は前述される化合物HMO_11からHMO_21から選択される)又は異なる標的部位に標的化された別々に修飾されたオリゴヌクレオチドを用いて処理される:1つの化合物は化合物HMO_11からHMO_21のリストから選択され、及び別の化合物はリストHMO_8からHMO_10から選択される。化合物のいずれもヌクレアーゼ基を含まないか、化合物のいずれか又は化合物の両方がヌクレアーゼ基を含む、オリゴヌクレオチドの組み合わせについて試験する。処理に使用されるオリゴヌクレオチドの量は以下の通りである:各々15ピコモル(合わせて30ピコモル)又は化合物の各々について有効用量50に対応する量。
HCV感染のインビトロモデルにおける修飾オリゴヌクレオチドの効果を決定するために、HCV持続感染は、抗生物質耐性マーカー及びウミシイタケ・ルシフェラーゼレポーター遺伝子のルシフェラーゼを担持するHCVレプリコンを用いてhuh7細胞をトランスフェクトすることによってモデル化される。HCV複製は、レポータータンパク質の発現レベルを解析することによってモニターされる。細胞は、修飾アンチセンス・オリゴヌクレオチド(必要に応じて複数回)で処理され、それらの効率は、処置後の選択された時間点でルシフェラーゼ活性を測定することによってモニターされる。
HCVはげっ歯類においては複製しないが、このウイルスにとっては良好な小動物モデルがない。インビトロ条件における修飾アンチセンス・オリゴヌクレオチドの効率を明らかにするために、流体衝撃法(hydrodynamic shock method)によりトランスフェクトされたマウスをモデルとして使用した。不安定化ウミシイタケ・ルシフェラーゼレポーターのコーディング領域、及びアンチセンス修飾オリゴヌクレオチドに対する標的部位(単数又は複数)を含むHCV領域(単数又は複数)を含むmRNAを転写する発現構築物を構築する。発現ユニットを含むDNAプラスミドは、流体衝撃法(Yeikilisら、World J Gastroenterol.12:6149−55.(2006);Andrianaivoら、J Gene Med.6:877−83(2004))を用いることによって対象マウスの肝臓に送達され、HCV配列を含むmRNAの発現は、肝臓組織におけるレポーター活性の測定によって定量される。
Claims (68)
- 少なくとも1つの核酸塩基がメルカプト修飾互変異性若しくはイオン性塩基(メルカプト核酸塩基)又はヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基(ヒドロキシ核酸塩基)である、5〜150個の核酸塩基を有するオリゴヌクレオチドを被検体に投与することを含む、被検体におけるウイルスの複製を阻害する方法。
- オリゴヌクレオチドが被検体への投与用に製剤化され、少なくとも1つの核酸塩基がメルカプト修飾互変異性若しくはイオン性塩基(メルカプト核酸塩基)又はヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基(ヒドロキシ核酸塩基)である、5〜150個の核酸塩基を含む、被検体におけるウイルス複製を阻害するためのオリゴヌクレオチドの使用。
- 標的核酸を、オリゴヌクレオチドの標的核酸とのハイブリッド形成を可能にする条件下でオリゴヌクレオチドを含む組成物と接触させることを含む、標的核酸の翻訳を阻害する方法であって、ハイブリッド形成オリゴヌクレオチドが標的核酸の翻訳を阻害し、標的核酸がウイルス複製に関連し、オリゴヌクレオチドがメルカプト修飾互変異性若しくはイオン性塩基(メルカプト核酸塩基)及びヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基(ヒドロキシ核酸塩基)からなる群から選択される少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、標的核酸の翻訳を阻害する方法。
- 標的核酸を、オリゴヌクレオチドの標的核酸とのハイブリッド形成を可能にする条件下でオリゴヌクレオチドを含む組成物と接触させ、ハイブリッド形成オリゴヌクレオチドが標的核酸の翻訳を阻害し、標的核酸がウイルス複製に関連し、オリゴヌクレオチドが、メルカプト修飾互変異性若しくはイオン性塩基(メルカプト核酸塩基)及びヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基(ヒドロキシ核酸塩基)からなる群から選択される少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、標的核酸の翻訳を阻害するための薬剤の製造におけるオリゴヌクレオチドの使用。
- 標的核酸がウイルス複製に関連する、被検体及びウイルス性病原体における標的核酸のヌクレオチド配列を予測又は決定することと、
少なくとも1つの核酸塩基がメルカプト修飾互変異性若しくはイオン性塩基(メルカプト核酸塩基)又はヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基(ヒドロキシ核酸塩基)である、5〜150個の核酸塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む組成物を被検体に投与することと
を含み、被検体の生理的条件下で、前記化合物が、被検体におけるそれとハイブリッド形成し、ウイルス複製を阻害するのに十分に標的配列のヌクレオチド配列と相補的である、被検体におけるウイルスゲノムの複製を阻害する方法。 - 被検体におけるウイルスゲノムの複製を阻害するための薬剤の製造におけるオリゴヌクレオチドの使用であって、前記ウイルスゲノム又は被検体がウイルスの複製に関連する標的核酸の予測又は決定されたヌクレオチド配列を含み、オリゴヌクレオチドが5〜150個の核酸塩基を有し、
少なくとも1つの核酸塩基がメルカプト修飾互変異性若しくはイオン性塩基(メルカプト核酸塩基)又はヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基(ヒドロキシ核酸塩基)であり、被検体の生理的条件下で、前記化合物が、被検体における標的配列のヌクレオチド配列とハイブリッド形成し、ウイルス複製を阻害するのに十分に標的配列のヌクレオチド配列と相補的である、使用。 - オリゴヌクレオチドが、ウイルスのヌクレオチド配列と少なくとも80%相補性であるヌクレオチド配列を含み、
少なくとも1つの核酸塩基がメルカプト修飾互変異性若しくはイオン性塩基(メルカプト核酸塩基)又はヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基(ヒドロキシ核酸塩基)である、
5〜150個の核酸塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む化合物。 - オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのメルカプト核酸塩基を含む、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- メルカプト核酸塩基が5−メルカプトシトシン、5−メルカプトウラシル、8−メルカプトグアニン及び8−メルカプトアデニンからなる群から選択される、請求項8に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのヒドロキシ修飾互変異性若しくはイオン性塩基を含む、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- ヒドロキシ核酸塩基が5−ヒドロキシシトシン、5−ヒドロキシウラシル、8−ヒドロキシアデニン及び8−ヒドロキシグアニンらなる群から選択される、請求項10に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドがそれに結合した有機ヌクレアーゼをさらに含む、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- 有機ヌクレアーゼがランタニド金属と錯体を形成したキレート化有機部分を含む、請求項12に記載の方法又は使用又は化合物。
- ランタニド金属がランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム及びルテチウムからなる群から選択される、請求項13に記載の方法又は使用又は化合物。
- 金属がユウロピウムである、請求項14に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスが急速急性ウイルスである、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスが慢性ウイルスである、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスがプラス鎖RNAウイルスである、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスがアルファウイルスである、請求項18に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスがセムリキ森林ウイルス(SFV)である、請求項18に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスがC型肝炎ウイルスである、請求項18に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスがDNAウイルスである、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスが乳頭腫ウイルスである、請求項22に記載の方法又は使用又は化合物。
- 乳頭腫ウイルスが、ウシ乳頭腫ウイルス1及びヒト乳頭腫ウイルスからなる群から選択される、請求項23に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが、転写又は調節因子をエンコードするウイルス遺伝子とハイブリッド形成し、DNAゲノムを有するウイルスの複製を阻害する、請求項22乃至24のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドがウイルス複製因子とハイブリッド形成し、DNAゲノムを有するウイルスの複製を阻害する、請求項22乃至24のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが、その複製サイクルにおいて逆転写を用いるウイルスとハイブリッド形成する、請求項1乃至21のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- ウイルスがレトロウイルスである、請求項27に記載の方法又は使用又は化合物。
- レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス1である、請求項28に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが、転写又は調節因子をエンコードするウイルス遺伝子とハイブリッド形成して、逆転写を用いることにより複製するウイルスの複製を阻害する、請求項27乃至29のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが長さが10〜100核酸塩基である、請求項1乃至30のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが長さが10〜50核酸塩基である、請求項1乃至30のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが長さが10〜30核酸塩基である、請求項1乃至30のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが長さが20〜30核酸塩基である、請求項1乃至30のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが長さが21〜23核酸塩基である、請求項34に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドにおける核酸塩基の1%〜100%が修飾核酸塩基である、請求項1乃至35のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- 核酸塩基の10%〜90%がメルカプト修飾又はヒドロキシ修飾核酸塩基である、請求項36に記載の方法又は使用又は化合物。
- 核酸塩基の20%〜80%がメルカプト修飾又はヒドロキシ修飾核酸塩基である、請求項36に記載の方法又は使用又は化合物。
- 核酸塩基の30%〜70%がメルカプト修飾又はヒドロキシ修飾核酸塩基である、請求項36に記載の方法又は使用又は化合物。
- 核酸塩基の40%〜60%がメルカプト修飾又はヒドロキシ修飾核酸塩基である、請求項36に記載の方法又は使用又は化合物。
- 核酸塩基の50%がメルカプト修飾又はヒドロキシ修飾核酸塩基である、請求項36に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのメルカプト修飾核酸塩基及び少なくとも1つのヒドロキシ修飾核酸塩基を含有する、請求項1乃至41のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドがウイルス複製に関連する宿主因子とハイブリッド形成し、ウイルス複製を阻害する、請求項1乃至42のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドがウイルスゲノムの非コーディング領域とハイブリッド形成する、請求項1乃至43のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドがウイルスゲノムのコーディング領域とハイブリッド形成する、請求項1乃至43のいずれか1項に記載の方法又は使用又は化合物。
- オリゴヌクレオチドがRNAウイルスのコーディング領域とハイブリッド形成する、請求項45に記載の方法又は使用又は化合物。
- 異なる配列を有する少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを被検体に投与し、オリゴヌクレオチドが異なる標的配列とハイブリッド形成する、請求項1、3、5及び8乃至46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドのうちの少なくとも2つを使用し、オリゴヌクレオチドが異なる標的配列とハイブリッド形成する、請求項2、4、6及び8乃至46のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが異なる標的配列とハイブリッド形成する、請求項7乃至45のいずれか1項に記載の2つの化合物を含む組成物。
- 製薬上許容される担体をさらに含む、請求項49に記載の組成物。
- 少なくとも2つのオリゴヌクレオチドが同じウイルスゲノムにおける異なる標的配列に対して特異的である、請求項47乃至50のいずれか1項に記載の方法又は使用又は組成物。
- オリゴヌクレオチドが同じ機能単位における標的配列に対して特異的である、請求項47乃至50のいずれか1項に記載の方法又は使用又は組成物。
- 少なくとも2つのオリゴヌクレオチドが異なる機能単位における標的配列に対して特異的である、請求項47乃至50のいずれか1項に記載の方法又は使用又は組成物。
- 組成物が医薬担体又は賦形剤をさらに含む、請求項1乃至6、8乃至48、及び51乃至53のいずれか1項に記載の方法又は使用。
- 請求項7乃至45のいずれか1項に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む組成物。
- 被検体に投与するための薬剤の製造における、異なる配列を有する少なくとも2つのオリゴヌクレオチドの使用であって、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドが異なる標的配列とハイブリッド形成する使用。
- 2つの異なるオリゴヌクレオチドを被検体に投与する、請求項56に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが同じウイルスゲノムにおける異なる標的配列に対して特異的である、請求項57に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが同じ機能単位における標的配列に対して特異的である、請求項56に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが異なる機能単位における標的配列に対して特異的である、請求項56に記載の使用。
- 薬剤が医薬担体又は賦形剤をさらに含む、請求項56乃至60のいずれか1項に記載の使用。
- 被検体が哺乳動物である、請求項1乃至6、8乃至48、51乃至54、及び56乃至61のいずれか1項に記載の方法又は使用。
- 被検体がヒトである、請求項62に記載の方法又は使用。
- (1つ又は複数の)オリゴヌクレオチドがリポソーム中に存在する、請求項1乃至63のいずれか1項に記載の方法、使用、化合物又は組成物。
- オリゴヌクレオチドの標的配列とのハイブリッド形成が標的核酸の切断を引き起こす、請求項1乃至6、8乃至48、51乃至54、及び56乃至64のいずれか1項に記載の方法又は使用。
- オリゴヌクレオチドの配列が標的核酸又はその相補体と少なくとも70%の配列同一性を示す、請求項1乃至6、8乃至48、51乃至54、及び56乃至65のいずれか1項に記載の方法又は使用。
- オリゴヌクレオチドの配列が標的核酸又はその相補体と少なくとも90%の配列同一性を示す、請求項66に記載の方法又は使用。
- (1つ又は複数の)オリゴヌクレオチドがウイルスのヌクレオチド配列と少なくとも90%相補的であるヌクレオチド配列を含む、請求項7、49乃至50、55、及び64のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
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