JP2011500007A - βアミロイドおよび/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の診断、予防、および/または、処置のための製品およびその利用法、および、病理の危険性を判定するスクリーニング方法 - Google Patents
βアミロイドおよび/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の診断、予防、および/または、処置のための製品およびその利用法、および、病理の危険性を判定するスクリーニング方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 図1
Description
・ 遺伝子APPの変異により、ADの家族性形態が判断される(Rademakers et al., アルツハイマー認知症の早期発症の遺伝学ScientificWorldJournal 16:497-519, 2003)。
・ ダウン症で検証された遺伝子APPのさらなる複製の存在により、ADの臨床病理的記述を十分に判断できる。
・ ADの遺伝子的に判断される形態の殆どは、Aβ生成増加と関連付けられており、Aβ42/Aβ40の割合も増加する(Kahle et al.アミロイドに対する攻撃 EMBO Rep 4:747-51, 2003)。
・ Aβ、特に、「長い」42残基形態におけるAβは、凝集してオリゴマーを形成し、老人斑の主要成分であるアミロイド原線維を形成する傾向が強い(Armstrong RA. アルツハイマー病のプラーク、もつれ、および病因(Plaques and tangles and the pathogenesis of Alzheimer's disease) Folia Neuropathol 44:1-11, 2006)。
・ Aβ、特に42アミノ酸形態のAβは、神経毒性を有する(Butterfield et al. アミロイドβペプチド(1−42)の、アルツハイマー病患者の脳に存在する酸性ストレスおよび神経変性への貢献(Amyloid beta-peptide (1-42) contributes the oxidative stress and neurodegeneration found in Alzheimer disease brain) Brain Pathol 14:426-32, 2004)。
・ ADに関連するAPP遺伝子を保持するトランスジェニックマウスは、βアミロイドを中枢神経系に蓄積して、行動認知領域における欠陥を示し、これは年齢とともに悪化した(Kurt et al.変異プレセニリン1のトランスジーンを持つマウスの脳へのβアミロイドの堆積に関する神経変性の変化(Neurodegenerative changes associated with beta-amyloid deposition in the brains of mice carrying mutant amyloid precursor protein and mutant presenilin-1 transgenes)Exp Neurol 171:59-71, 2001)。
・ ヒトのAPPを表すトランスジェニックマウスのAβに対する免疫処置により、アミロイドプラークの形成が低減し、神経病学上の欠陥が向上した(Lemere et al. アルツハイマー病のトランスジェニックマウスのモデルおよび野生のマウスにおけるアミロイドβ免疫処置(Amyloid-beta immunization in Alzheimer's disease transgenic mouse models and wildtype mice) Neurochem Res 28:1017-27, 2003)。
<例1.APP遺伝子の新たな変異体の識別およびこの変異体を有するキャリア患者の臨床上の表現型の説明> 変異体の識別は、既に記載した技術(Wakutani et al家族性が疑われるアルツハイマー病における新規なアミロイド前駆体蛋白質遺伝子ミスセンス変異(D678N)(Novel amyloid precursor protein gene missense mutation (D678N) in probably familial Alzheimer's disease) J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:1039-42, 2004)により、プライマー5'-GTTTTGGGTAGCCTTTG-3および5'-GGCAAGACAAAACAGTAGTGG-3'および増幅による生成物(図5)を利用して、患者のリンパ球からゲノムDNAを抽出して、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)させることで、遺伝子APPのエクソン16および17を増幅させることで、行うことができる。変異体は、エクソン16内の制限酵素HpYCH4Vの特定の切断サイトがないので、Ala673Valの存在も、PCRによるエクソン16の増幅(プライマー:5'-GGCAAGACAAAACAGTAGTGG-3'および5'-TACTTTAATTATGATGTAATA-3')、HpYCH4VによるPCR生成物の消化、および、2.5パーセントのアガロースゲル上のフラグメントの分離により示される。野性型の対立遺伝子では、HpYCH4による消化により91および78塩基対(bp)という2つのフラグメントが生成され、一方で、変異した対立遺伝子は、169bpの単一のフラグメントを生成する(図6)。
・ 脳のRMにおける、特に前領域に顕著な、広範にわたる脳萎縮。
・ 認知症に犯されていない対象が示す制御グループのもの(Aβ1-40=109±12 pg/ml, p=0.003;Aβ1-42=20±6pg/ml,p=0.004)と比較したときの、プラズマ内のペプチドAβ1−40およびAβ1−42の顕著な増加(それぞれ426 ± 93 pg/mlおよび46 ± 7 pg/ml)(図7)
・ 陰性制御対象群(Aβ1-40 = 34.4 ± 3.8 pg/ml; Aβ1-42 = 4.4 ± 0.6 pg/ml)と比した場合の、皮膚生検により患者から得られた線維芽細胞の培養媒体におけるAβの増加(Aβ1-40 = 87.3 ± 9.5 pg/ml; Aβ1-42 = 8.8 ± 0.2 pg/ml)(図8)
・ 脳脊髄液における制御群のAβ1の低減42 ± 43 pg/ml対392 ± 115 pg/mlの低減、p=0.0004(図9)、および、タウ蛋白質の増加(420 pg/ml;正常範囲90-150 pg/ml)およびリン酸化タウの増加(63.3 pg/ml; 制御グループにおける平均濃度: 19.1 pg/ml)(図10) 上述の変質は、アルツハイマー病で観察されたものと全体的に類似している。
Ala673Val変異の効果を確かめ、そのADの病因における役割を確かめるべく、2Aβ―40ペプチドを合成した(一方が野生型(DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV)配列を有し、他方が、位置2にアラニンの代わりにバリンを含む(DVEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV))。これらペプチドは、シンセサイザ433A(Applied Biosystems社製)で生成された。樹脂で接着されたペプチドはその後、N末端で脂肪親和性プローブ(4−ドデシルアミノカルボニルフルオレン‐9‐イルメチルサクシニミジルカルボネート)(4-dodecylaminocarbonylfluorene-9-ylmethylsuccinimidyl carbonate)で、Ball et al. (Int J Pept Prot Res 40:370-9, 1992)の開示する方法に、Bonetto et al. (J Biol Chem 277: 31327-34, 2002)の修正を加えたものにより、誘導体化された。樹脂から切り離された後に、ペプチドは逆相カラムC4(ウォーターズ)を用いてHPLCにより浄化され、95パーセントを超える純度が得られた。ペプチドの特定は、MALDI-TOFスペクトロメトリ(反射III、Brucker Model)により行われた。
凝集物の超微細構造特性および光学着色特性(optical-tinctorial properties)を、それぞれ、コンゴーレッドで着色した後に電子顕微鏡および偏光顕微鏡で観察した。
変異型のAβ1−40と野生型のAベータ1−40ペプチドの混合物を物理化学的に研究した結果、Ala673Val変異体がAβの凝集物に対して持つ抑制効果が示唆されたので、Aβの初めの6つのアミノ酸に対応する2つの合成ペプチド(1つが野生型列(DAEFRH)を有し、他方が、 (DVEFRH)というように、位置2がアラニンからバリンに替わっている)を用いてこの仮説を検証した。2つのヘキサペプチドをともに、等モル濃度で、またはそれを超える濃度(ヘキサペプチド:Aβ1−40=5:1)で野生型Aβ1−40とともに培養した。混合物を、例2に示すように超微細構造的に、および組織化学的に調べた。調査の結果、ヘキサペプチド両方において(変異体および野生型両方)、Aβ1−40の原線維の形成が抑制されたことが分かり、AβのN末端領域、つまり変異したサイトが、凝集に重要な役割を担っていることが分かった(図15)。しかし、変異したヘキサペプチドは、対応する野生型よりもずっと活性化されていたので、原線維の形成に対する抑制効果によるAla673Val変異体の重要性が理解される。
ジェネティックエンジニアリング法では(Tesco et al.APPの代替物V715FおよびL720Pが、PS1構造を変質させ、別途AβおよびAICD生成に影響を持つ(APP substitutions V715F and L720P alter PS1 conformation and differentially affect Aβ and AICD generation)J Neurochem 95: 446-56, 2005; Sudhir et al. アミノ末端基のフラグメントの、培養細胞のアミロイド前駆体蛋白質レポータおよび変異誘導体からの放出(Release of Amino-terminal Fragments from Amyloid Precursor Protein Reporter and Mutated Derivatives in Cultured Cell) J Biol Chem 267:25602-08, 1992)、それぞれ野生型のヒトのAPP751のcDNAおよびヒトのAPP751のcDNA(Aβの位置2におけるAla>Val変異体)を含む2つのベクターを生成した。これらベクターにより、2つの細胞株がトランスフェクションされ(COS7およびCHO)、Aβ計量をELISA法により媒体内で行った。Aβの位置2におけるAla>Val変異体を、サイト特定突然変異生成(QuikChange(登録商標)XL サイト対象突然変異分析キット、Stratagene)により、オリゴヌクレオチド5'-GATCTCTGAAGTGAAGATGGATGTAGAATTCC-3' および5'-GTCATGTCGGAATTCTACATCCATCTTCACTT 3'を利用して、ヒトAPP751のcDNAに挿入した。
・ 変異したAPPをトランスフェクションしたCOS7細胞の媒体のAβ1−40およびAβ1−42はそれぞれ116.8 ± 90.5 pg/mlおよび20 ± 12.3 pg/mlであり、野生型のAPPをトランスフェクションし細胞のもの(21.9 ± 8.6 pg/mlおよび4 ± 0.8 pg/ml)と比して大幅に多い(図16)。
・ 変異したAPPをトランスフェクションしたCHOの媒体のAβ1−40およびAβ1−42はそれぞれ84.6 ± 9 pg/mlおよび9.6 ± 3.4 pg/mlであり、野生型のAPPをトランスフェクションされた細胞のもの(49.8 ± 11.8 pg/mlおよび4.2 ± 0.8 pg/ml)と比して大幅に多い(図17)。
・ AβのN末端を切断した形状は、野生型のAPPをトランスフェクションされた細胞のもの(1.1 ± 0.3 pg/ml)と比較して、変異したAPPをトランスフェクションしたCOS7細胞の媒体において(2.5 ± 0.3 pg/mlであった)、特にAβ3−42で顕著に多い。このデータは、Aβの位置2におけるAla>Val変異体がAPPプロセシングを変質させて、アミロイド生成経路について有利に機能させ、Aβ1−40およびAβ1−42生成が増加し、且つ、N末端を切断した形状も増加したことを示している。
Aβの位置2におけるAla>Val変異体を有するヒトのAPPを有する構造を生成して、行動的上、神経生理学上、神経放射線学上、神経病理学上、生化学上、および分子についてのテストを行う対象であるトランスジェニックマウスを生成し、この遺伝子的欠陥に纏わる疾病の表現型特徴を定義し、病因および治療の研究を行った。
Claims (53)
- APP770(NM_000484.2)のアイソフォームのヌクレオチド2212(c.2212C>T遷移)に対応するヒトのAPP遺伝子(D87675)の配列コーディングのコドン673におけるチミジンをもつシトシンの、ホモ接合型またはヘテロ接合型の置き換えに関する研究に基づいて、Aβの任意のアイソフォームにより形成されるβアミロイドおよび/またはアミロイド状物質の異常堆積を特徴とする病理の危険性を判断するべく、ヒトの生物材料に行われるスクリーニング方法であって、変異では、Aβの位置2に相当するAPP770の残基673において、または、APPの他のアイソフォームの類似する残基においてアラニンがバリンに置き換わるスクリーニング方法。
- APP770の点1の後の変異またはコドン673に他の変異を有する前記ヒトのAPPの様々なアイソフォームの遺伝子によるコーディングにより転写されるメッセンジャRNA(mRNA)の研究に基づき行われる請求項1に記載のスクリーニング方法。
- Aβの位置2またはAPP770のコドン673に他の変異に対応する、Ala673Val変異を含む蛋白質APPおよび/またはそのアイソフォームの研究に基づき行われる請求項1に記載のスクリーニング方法。
- ゲノムDNAおよび/またはRNAを、生物材料およびその配列から切り離す段階を備える請求項1または請求項2に記載のスクリーニング方法。
- 前記DNAの非アイソフォームの分析による前記変異の前記研究に基づき行われる請求項1から4のうち一項以上に記載のスクリーニング方法。
- 前記変異の前記研究は、制限酵素を用いた分析、および/または、DHPLC(変性高パフォーマンス液体クロマトグラフィ)、および/または、SSCP(シングル・ストランド・コンフォメーション・ポリモルフィズム)、および/または、インサイチュー交配により行われる請求項1から5のうち一項以上に記載のスクリーニング方法。
- 前記DNAは、患者の血液の白血球から得られた請求項1から6のうち一項以上に記載のスクリーニング方法。
- 前記病理のいずれか一つは、典型的な形態のADである、または、異型の表現型で表現される請求項1から7のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。
- 内因性ではないプロモータの制御下において、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントを有するヒトのAPPまたはそのフラグメントの異なるアイソフォームを備える構造。
- プロモータThy1.1またはThy1.2の制御下において、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントを有するヒトのAPPまたはそのフラグメントを備える請求項9に記載の構造。
- サイトメガロウイルス(Pcmv)のプロモータの制御下において、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントを有するヒトのAPPまたはそのフラグメントを備える請求項9に記載の構造。
- 請求項9から11のいずれか一項に記載の前記構造ともに安定して、または遷移するようにトランスフェクションされることを特徴とする細胞株。
- Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントを含む、ヒトのAPPまたはそのフラグメントの異なるアイソフォームのコードのためのDNA配列またはそのフラグメントを、ホモ接合型またはヘテロ接合型で備える、非ヒトトランスジェニック哺乳類動物。
- Ala673Val(APP673v)変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントのコードのためのDNA配列またはそのフラグメントを、ホモ接合型(遺伝子型APP673v/APP673v)またはヘミ接合型(遺伝子型APP0/APP673v)またはヘテロ接合型(遺伝子型APP673A/APP673v)で備える、非ヒト内因性APP用のノックアウトトランスジェニック哺乳類動物。
- Ala673Val変異(またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメント)が他の変異と関連している場合の、ヒトのAPPまたはそのフラグメントの異なるアイソフォームのコードのためのDNA配列またはそのフラグメントを、ホモ接合型、ヘミ接合型、またはヘテロ接合型で備える請求項13または14に記載の非ヒトトランスジェニック哺乳類動物。
- Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントが、プレセニリン1(PSEN1)の遺伝子コーディングの変異と関連している場合の、ヒトのAPPまたはそのフラグメントの異なるアイソフォームのコードのためのDNA配列またはそのフラグメントを、ホモ接合型、ヘミ接合型、またはヘテロ接合型で備える、請求項13から15のいずれか一項に記載の非ヒトトランスジェニック哺乳類動物。
- Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントが、プレセニリン2(PSEN2)の遺伝子コーディングの変異と関連している場合の、ヒトのAPPまたはそのフラグメントの異なるアイソフォームのコードのためのDNA配列またはそのフラグメントを、ホモ接合型、ヘミ接合型、またはヘテロ接合型で備える、請求項13から15のいずれか一項に記載の非ヒトトランスジェニック哺乳類動物。
- Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントが、タウ蛋白質(MAPT)の遺伝子コーディングの変異と関連している場合の、ヒトのAPPまたはそのフラグメントの異なるアイソフォームのコードのためのDNA配列またはそのフラグメントを、ホモ接合型、ヘミ接合型、またはヘテロ接合型で備える、請求項13から15のいずれか一項に記載の非ヒトトランスジェニック哺乳類動物。
- Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントが、遺伝子PSEN1および/またはPSEN2および/またはMAPTの変異の組み合わせと関連している場合の、ヒトのAPPまたはそのフラグメントの異なるアイソフォームのコードのためのDNA配列またはそのフラグメントを、ホモ接合型、ヘミ接合型、またはヘテロ接合型で備える、請求項13から15のいずれか一項に記載の非ヒトトランスジェニック哺乳類動物。
- 内因性プロモータの制御下において、内因性のAPPが、ヒトのAPPまたはそのフラグメントによるホモログ組み換えにより、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントで置き換わるノックアウトである請求項13に記載の非ヒトトランスジェニック哺乳類動物。
- 齧歯動物である請求項13から20のいずれか一項に記載のトランスジェニック哺乳類動物。
- 任意の株のマウスである請求項13から20のいずれか一項に記載のトランスジェニック哺乳類動物。
- トランスジェニック動物であって、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントを有するヒトのAPPまたはそのフラグメントを表す任意の動物の臓器であり、シノラブディス・エレガンス、キイロショウジョウバエ, ゼブラフィッシュ等の請求項13から20のいずれか一項に記載の遺伝子型の特徴を備えるトランスジェニック哺乳類動物。
- 遺伝子組み換えされた臓器であって、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異またはそのフラグメントを有するヒトのAPPまたはそのフラグメントを表す任意の真核微生物または原核微生物であり、大腸菌、イースト、糸状菌等の細菌である請求項13から20のいずれか一項に記載の遺伝子型の特徴を備える遺伝子組み換えされた臓器。
- メッセンジャRNA(mRNA)またはそのフラグメントであって、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異を有するヒトのAPPのDNAコーディングに対応する(「ポジティブな意味での」mRNA)または相補性(「ネガティブな意味での」mRNA)のヌクレオチド配列を備えるメッセンジャRNAまたはそのフラグメント。
- 全ての可能性ある用途においてRNA干渉(RNAi)として知られている技術分野での請求項25に記載のRNAまたはそのフラグメントの利用。
- ヒトおよび/または動物の臓器および組織におけるAβの任意のアイソフォームから形成されたβアミロイドおよび/またはアミロイド状物質の異常堆積を表すヒトおよび/または動物の病理の診断、予防、および/または、処置における請求項25または26に記載のRNAまたはそのフラグメントの利用。
- 前記病理のいずれか一つは、典型的または非典型的な表現型のADの散発的または遺伝的な型で表される請求項27に記載の物質の利用。
- Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異を備えるヒトのAPPのアイソフォーム。
- N末端が切断されたもの、および/または、C末端が拡張されたものを含むAβのアイソフォーム全てを備え、Ala673Val変異またはAPP770のコドン673における他の変異を備えるヒトのAPPのフラグメント。
- Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40およびAβ1-42のNが切断された形態、およびAβ1-40およびAβ1-42のC末端が拡張された形態、またはそれらの部分配列で表される請求項30に記載のヒトのAPPのフラグメント。
- 請求項30または31に記載のヒトのAPPのフラグメントに類似した合成ペプチド。
- 右旋性形態の少なくとも1つのアミノ酸残基を備える請求項30から32のいずれか一項に記載のペプチド。
- 任意の種類の化学基との結合により変質させられる1以上のアミノ酸残基を備える請求項30から33のいずれか一項に記載のペプチド。
- βアミロイド物質および/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の診断および/または予防および/または処置用に設計される薬物の準備用の、請求項30から34のいずれか一項に記載の擬晶化学構造(minetic chemical structure)、非蛋白質、または部分的な蛋白質。
- βアミロイド物質および/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の診断および/または予防および/または処置に有用な機能を実行する特定のサイトへ物質を搬送するキャリアとして機能する分子と接合する請求項30から35のいずれか一項に記載の物質。
- βアミロイド物質および/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の診断および/または予防および/または処置用に設計される薬物の準備における請求項30から36のいずれか一項に記載の物質の利用。
- 前記病理のいずれか1つは、典型的または非典型的な表現型のADの散発的または遺伝的な型で表される請求項37に記載の物質の利用。
- βアミロイド物質および/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の診断および/または予防および/または処置に有用な機能を実行する特定のサイトへ任意の種類の化学化合物を搬送するキャリアである請求項30から36のいずれか一項に記載の物質の利用。
- βアミロイド物質および/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の疾病の病因の研究における請求項25、請求項30から36のいずれか一項に記載の物質の利用。
- 前記病理のいずれか1つは、典型的または非典型的な表現型のADの散発的または遺伝的な型で表される請求項40に記載の物質の利用。
- 請求項29から34のいずれか一項に記載の蛋白質および/またはペプチドに対するポリクローナル抗体。
- 請求項29から34のいずれか一項に記載の蛋白質および/またはペプチドに対するモノクローナル抗体またはそのフラグメント(単鎖抗体、ナノボディ)。
- βアミロイド物質および/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の診断および/または予防および/または処置用の薬物の調合における請求項42または43に記載の抗体の利用。
- 前記病理のいずれか一つは、典型的または非典型的な表現型のADの散発的または遺伝的な型で表現される、請求項44に記載の蛋白質および/またはペプチドに対する抗体の利用。
- βアミロイド物質および/またはアミロイド状物質のヒトおよび/または動物の臓器および組織への異常堆積を特徴とするヒトおよび/または動物の病理の体細胞遺伝子療法における請求項9から11のいずれか一項に記載の構造の利用。
- 請求項46に記載の体細胞療法は、キャリアベクター、天然または合成の脂質またはポリマーを利用して行われる請求項9から11のいずれか一項に記載の構造の利用。
- 請求項46に記載の前記体細胞遺伝子療法は、生物剤をベクターとして利用して行われる請求項9から11のいずれか一項に記載の構造の利用。
- 請求項46に記載の前記体細胞遺伝子療法は、ウイルス性因子をベクター(アデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、SV40、レトロウィルス等)として利用して行われる請求項48に記載の構造の利用。
- 請求項37または38に記載の病理に犯されているヒトの自己細胞のトランスフェクションを、前記病理の細胞療法で利用する請求項9から11のいずれか一項に記載の構造の利用。
- 請求項37または38に記載の病理の細胞療法で、異種のまたは相同(xenologous)の細胞のトランスフェクションを利用する請求項9から11のいずれか一項に記載の構造の利用。
- 請求項12に記載の細胞、および、請求項13から24のいずれか一項に記載の遺伝子組み換えされた臓器の、請求項37または38に記載の病理の病因の研究、および診断、予防、および処置のモデルとしての利用。
- 請求項12に記載の細胞、および、請求項13から24のいずれか一項に記載の遺伝子組み換えされた臓器の、請求項29から31のいずれか一項に記載の蛋白質および/またはペプチド生成への利用。
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