JP2011220969A - 増殖糖尿病網膜症の検出方法および予防・治療剤のスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベル、ペリオスチンタンパク質の発現またはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症の検出方法、およびペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症のスクリーニング方法。
【選択図】なし
Description
すなわち、本発明は、以下の増殖糖尿病網膜症の検出方法または診断方法、および増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤のスクリーニング方法などを提供する。
[2] 測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、増殖糖尿病網膜症の発症の有無と関連付ける、上記[1]に記載の方法。
[3] (i)被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量と、(ii)対照試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量との比較を行うことを含む、上記[1]又は[2]に記載の方法。
[4] (i)被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量が(ii)対照試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量よりも高いときに、増殖糖尿病網膜症である、または増殖糖尿病網膜症であると疑われると判断することを含む、上記[3]に記載の方法。
[5] 生体試料が硝子体または血液である、上記[1]〜[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6] ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養し、培養物中のペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤のスクリーニング方法。
[7] 測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、候補物質による増殖糖尿病網膜症の予防・治療効果と関連付ける、上記[6]に記載の方法。
[8] (i)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量と、(ii)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の非存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量との比較を行うことを含む、上記[7]に記載の方法。
[9] (i)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量が(ii)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の非存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量よりも低いときに、候補物質を選択することを含む、上記[8]に記載の方法。
[10] 測定が免疫測定法によるものである、上記[1]〜[9]のいずれか1項に記載の方法。
[11] (i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する、増殖糖尿病網膜症の検出薬。
[12] (i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する、増殖糖尿病網膜症の検出用キット。
[13] ペリオスチンを産生することができる細胞を含む、増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤のスクリーニング用キット。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症の検出方法または診断方法であり、当該測定結果を指標として用い、増殖糖尿病網膜症と関連付けることを特徴とするものである。
本発明者らは、増殖糖尿病網膜症に関連する分子を探索すべく鋭意検討を重ねた。その結果、増殖糖尿病網膜症の患者由来の生体試料において、ペリオスチンレベルが高いことなどを見出した。
増殖糖尿病網膜症患者群の硝子体中のペリオスチンタンパク質の濃度を測定した。その結果、増殖糖尿病網膜症(PDR)患者由来の硝子体において、ペリオスチンタンパク質濃度が高かった(図3)。一方、対照群として用いた特発性黄斑上膜(ERM)患者群および黄斑円孔(MH)患者群由来のそれぞれの硝子体では、硝子体中のペリオスチンタンパク質濃度が低く、増殖糖尿病網膜症患者由来の硝子体中のペリオスチンタンパク質濃度と比較して低く、有意な差が認められた(図3)。
ペリオスチン(periostin)は、骨芽細胞特異因子2とも呼ばれる、約90kDaのタンパク質である(OSF2;Horiuchi K,Amizuka N, Takeshita S,Takamatsu H, Katsuura M, Ozawa H, Toyama Y,Bonewald LF, Kudo A.;Identification and characterization of a novel protein, periostin, with restricted expression to periosteum and periodontal ligament and increased expression by transforming growth factor beta.J Bone Miner Res.1999 Jul;14(7):1239−49.)。ペリオスチンには、alternative splicingによるC末側の長さの違いで区別できるいくつかの転写物が存在することが知られている。ここで、配列番号1に、ヒトのペリオスチン遺伝子の全てのエクソンによる転写産物のDNA配列を示す(Accession No. D13666)。また、ヒトのペリオスチンのその他のsplicing variantのDNA配列の例を、配列番号3、5に示す(それぞれ、Accession Nos. AY918092、AY140646)。また、配列番号2、4、6に、それぞれ、配列番号1、3、5のポリヌクレオチドによってコードされるペリオスチンのアミノ酸配列を示す。
ペリオスチン遺伝子またはペリオスチンタンパク質量は、増殖糖尿病網膜症の患者由来の組織で発現が増加しているので、被験者由来の生体試料におけるペリオスチンは、増殖糖尿病網膜症を検出または診断するためのマーカーとして利用し得る。すなわち、本発明は、被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症の検出方法を提供する。この場合、測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、増殖糖尿病網膜症と関連付けるのが好ましい。
標識に用いる酵素または蛍光物質としては、前記と同様のものが挙げられる。
本発明は増殖糖尿病網膜症の検出薬または診断薬(以下、検出薬等とする。)を提供する。本発明の検出薬等は、(i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する。
本発明は、前記増殖糖尿病網膜症の検出方法または診断方法に使用することができるキットを提供する。
本発明のキットは、ペリオスチンを認識する抗体、ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプライマー、およびペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する。本発明のいくつかの態様のキットは、ペリオスチンを認識する抗体、ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプライマー、またはペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプローブを含有する。「ペリオスチンを認識する抗体」、「ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプライマー」、および「ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプローブ」は、前記説明したのと同様である。
ペリオスチン遺伝子は、増殖糖尿病網膜症の患者由来の組織で発現が増加しているので、当該患者の組織でペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を減少させる化合物またはその塩、例えば、発現を阻害する化合物またはその塩は、増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤として使用し得る。また、ペリオスチンタンパク質をコードする遺伝子(mRNA)を阻害する物質も、増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤となり得る。このような物質としては、いわゆる、RNAi作用を応用した物質であり、上記のペリオスチンmRNAに作用して、mRNAを不活性化(ペリオスチンタンパク質の生成を阻害)する、siRNAや、siRNAを産生する、shRNA更にはshRNAを産生させる遺伝子を組み込んだベクター等も、増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤となり得る。
本発明は、上記増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤のスクリーニング方法に使用することができるキットを提供する。具体的には、前記キットは、ペリオスチンを産生することができる細胞を含む。「ペリオスチンを産生することができる細胞」は、前記本発明のスクリーニング方法で説明した通りである。前記キットは、さらに、細胞培養用培地、培地に添加する抗生物質、血清(ウシ胎児血清等)などを含んでいても良い。
本発明は、上記本発明のスクリーニング方法により得られた化合物またはその塩を含む、増殖糖尿病網膜症の予防・治療用医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、本発明のスクリーニング方法により得られた化合物またはその塩、siRNAおよびshRNA、それらを細胞組織内にて産生可能なベクター類等を有効成分として含み、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で提供することが好ましい。
「薬学的に許容され得る担体」とは、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等が挙げられる。そのような担体の一つ以上を用いることにより、注射剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤あるいはシロップ剤等の形態の医薬組成物を調製することができる。これらの医薬組成物は、経口あるいは非経口的に投与することができる。非経口投与のためのその他の形態としては、1つ以上の活性物質を含み、常法により処方される注射剤などが含まれる。注射剤の場合には、生理食塩水又は市販の注射用蒸留水等の薬学的に許容される担体中に溶解または懸濁することにより製造することができる。
ペリオスチン遺伝子またはペリオスチンタンパク質量は、増殖糖尿病網膜症の患者由来の組織で発現が増加しているので、被験者由来の生体試料におけるペリオスチンは、増殖糖尿病網膜症の発症リスクを予測、または予後を予測もしくは診断するためのマーカーとして利用し得る。すなわち、本発明は、被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症の発症リスク予測方法または予後予測方法を提供する。この場合、測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、増殖糖尿病網膜症の発症リスクの高低または予後の良否と関連付けるのが好ましい。
本発明は増殖糖尿病網膜症の発症リスク予測試薬、または予後予測試薬もしくは予後診断薬(以下、本発明の予測試薬等とする。)を提供する。本発明の予測試薬等は、(i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する。「ペリオスチンを認識する抗体」、「ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプライマー」、および「ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計されたプローブ」は、前記説明したのと同様である。
本発明は、前記増殖糖尿病網膜症の発症リスク予測方法、または予後予測方法もしくは予後診断方法に使用することができるキットを提供する。
増殖糖尿病網膜症患者由来の生体試料におけるペリオスチンの発現レベルを確認するため、正常網膜、及び増殖糖尿病網膜症患者の網膜上線維血管増殖組織におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルを、組織染色により確認した。組織染色は、具体的には次のようにして行った。
事前にインフォームド・コンセントを得た患者より採取した硝子体および血液を用いて硝子体中および血清中ペリオスチン濃度を測定した。
患者の内訳は以下の表の通りである。
硝子体中ペリオスチン濃度は抗ペリオスチン抗体を用いたELISA法で測定した。まず、ELISA用96穴プレートのウェルに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS) [137 mM 塩化ナトリウム、2.68 mM 塩化カリウム、1.47 mM リン酸二水素カリウム及び8.04 mM リン酸水素二ナトリウムを含有する水溶液(pH 7.4)]で2 μg/mlに希釈したSS18A(ラットモノクローナル抗ペリオスチン抗体)を100 μl注入し、25℃で12時間以上静置して、SS18Aをウェル底に吸着させた。ウェルの液を除いた後、ブロッキング液[0.5% カゼイン、100 mM 塩化ナトリウム及び0.1% アジ化ナトリウムを含有する50 mM Tris緩衝液(pH8.0)]を250 μl注入し、4℃で12時間以上静置した。ウェルを洗浄液[0.05 % Tween−20を含有するPBS]で3回洗浄した後、ブロッキング液と同一組成の検体希釈溶液で100倍に希釈した硝子体を100 μl注入し、25℃で12時間以上静置して、硝子体中のペリオスチンをウェルに吸着しているSS18Aに補足させた。ウェルを洗浄液で5回洗浄した後、ブロッキング液と同一組成の緩衝液で50 ng/mlに希釈したビオチンで標識されたSS17B(ラットモノクローナル抗ペリオスチン抗体)を100 μl注入し、25℃で90分静置して、SS18Aに補足されたペリオスチンにビオチン標識SS17Bを結合させた。ウェルを洗浄液で5回洗浄した後、15000倍に希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)で標識されたストレプトアビジン[streptavidin−PolyHRP40 (Stereospecific Detection Technologies社)]を100 μl注入し、25℃で60分静置して、ビオチン標識SS17Bと結合させた。ウェルを洗浄液で5回洗浄した後、HRPの基質液[0.8 mM TMBZ、2.5 mM 過酸化水素、30 mM リン酸水素二ナトリウム及び 20 mM クエン酸緩衝液]を100 μl注入し、25℃で10分間反応させた後、0.7 N 硫酸により反応を停止させた。その後、吸光度計を用いて450 nmの吸光度を測定した。また、大腸菌で発現させた精製ペリオスチンタンパク質の希釈系列を同様に測定して、このELISA法におけるペリオスチン濃度−吸光度標準曲線を作成した。
上記SS18AおよびSS17Bは次のように作製した。リコンビナントペリオスチンタンパク質を、Journal of Allergy Clinical Immunology, vol.118, 98−104, 2006に記載の方法に従って調製し、TiterMax Goldアジュバント(TiterMax USA社)と混合乳化したものをWistarラット(日本チャールスリバー株式会社)の足蹠に注入した。3日後、膝窩、鼠径、腸骨リンパ節より調製したリンパ球をSp2/Oミエローマ細胞と融合し、生育した融合細胞株の中から確立したクローンを、SS18AおよびSS17Bと命名した。
硝子体を測定した吸光度を、作成した標準曲線に当てはめ、硝子体中のペリオスチン濃度を算出した。
血清中ペリオスチン濃度は抗ペリオスチン抗体を用いたELISA法で測定した。まず、ELISA用96穴プレートのウェルに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS) [137 mM 塩化ナトリウム、2.68 mM 塩化カリウム、1.47 mM リン酸二水素カリウム及び8.04 mM リン酸水素二ナトリウムを含有する水溶液(pH 7.4)]で2 μg/mlに希釈したSS18A(ラットモノクローナル抗ペリオスチン抗体)を100 μl注入し、25℃で12時間以上静置して、SS18Aをウェル底に吸着させた。ウェルの液を除いた後、ブロッキング液[0.5% カゼイン、100 mM 塩化ナトリウム及び0.1% アジ化ナトリウムを含有する50 mM Tris緩衝液(pH8.0)]を250 μl注入し、4℃で12時間以上静置した。ウェルを洗浄液[0.05% Tween−20を含有するPBS]で3回洗浄した後、ブロッキング液と同一組成の検体希釈溶液で200倍に希釈した血清を100 μl注入し、25℃で12時間以上静置して、血清中のペリオスチンをウェルに吸着しているSS18Aに補足させた。ウェルを洗浄液で5回洗浄した後、ブロッキング液と同一組成(アジ化ナトリウム含有なし)の緩衝液で50 ng/mlに希釈したPODで標識されたSS17B(ラットモノクローナル抗ペリオスチン抗体)を100 μl注入し、25℃で90分静置して、SS18Aに補足されたペリオスチンにPOD標識SS17Bを結合させた。ウェルを洗浄液で5回洗浄した後、HRPの基質液[0.8 mM TMBZ、2.5 mM 過酸化水素、30 mM リン酸水素二ナトリウム及び 20 mM クエン酸緩衝液]を100 μl注入し、25℃で10分間反応させた後、0.7N 硫酸により反応を停止させた。その後、吸光度計を用いて450 nmの吸光度を測定した。
また、大腸菌で発現させた精製ペリオスチンタンパク質の希釈系列を同様に測定して、このELISA法におけるペリオスチン濃度−吸光度標準曲線を作成した。
血清を測定した吸光度を、作成した標準曲線に当てはめ、血清中のペリオスチン濃度を算出した。
Claims (13)
- 被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症の検出方法。
- 測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、増殖糖尿病網膜症の発症の有無と関連付ける、請求項1に記載の方法。
- (i)被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量と、(ii)対照試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量との比較を行うことを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- (i)被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量が(ii)対照試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量よりも高いときに、増殖糖尿病網膜症である、または増殖糖尿病網膜症であると疑われると判断することを含む、請求項3に記載の方法。
- 生体試料が硝子体または血液である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養し、培養物中のペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤のスクリーニング方法。
- 測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、候補物質による増殖糖尿病網膜症の予防・治療効果と関連付ける、請求項6に記載の方法。
- (i)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量と、(ii)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の非存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量との比較を行うことを含む、請求項7に記載の方法。
- (i)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量が(ii)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の非存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量よりも低いときに、候補物質を選択することを含む、請求項8に記載の方法。
- 測定が免疫測定法によるものである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- (i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する、増殖糖尿病網膜症の検出薬。
- (i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する、増殖糖尿病網膜症の検出用キット。
- ペリオスチンを産生することができる細胞を含む、増殖糖尿病網膜症の予防・治療剤のスクリーニング用キット。
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