JP2011219370A - 人参果から得られる抗TNF−α作用剤及び肝保護作用剤、ヒト又は動物用医薬、新規サポニン化合物、及び新規ポリフェノール化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】人参果そのもの、水もしくは低級脂肪族アルコールの含水物等により人参果を抽出して得られる抽出液、又は前記抽出液を濃縮して得られる抽出エキス、又は該抽出液もしくは抽出エキスを分離、精製して得られる化合物を含むことを特徴とする抗TNF−α作用剤及び肝保護作用剤、さらに、この抗TNF−α作用剤又は肝保護作用剤を含有するヒト又は動物用医薬、並びに、人参果に含まれている新規なサポニン化合物及びポリフェノール化合物。
【選択図】 なし
Description
下記の構造式(1)で表される化合物:
1)人参果を(抽出等の処理を行わずに)有効成分として用いるもの、
2)人参果を、水、低級脂肪族アルコ−ルもしくは低級脂肪族アルコ−ルの含水物等により抽出して得られる抽出液を有効成分として用いるもの、及び
3)前記抽出液を濃縮して得られる抽出エキスを有効成分として用いるもの、
を例示することができる。人参果を用いる場合は、人参果をそのまま用いることができるし、又は、粉砕、破砕、切断、すりつぶし等による形状変化を行ったもの、もしくは、乾燥等の調製を実施したものを用いることもできる。
メタノール:ナカライテスク社製、一級
HPLC用メタノール:関東化学社製、特級
順相シリカゲルカラムクロマトグラフ用担体:富士シリシア社製、BW−200、150〜300メッシュ
逆相ODSカラムクロマトグラフ用担体:富士シリシア社製、Chromatorex ODS1020T、100〜200メッシュ
多孔質ポリマーカラムクロマトグラフ用担体:日本練水社製、ダイアイオンHP−20
ナカライテスク社製、Cosmosil 5C18−MS−II、20mm(i.d.)×250mm(実施例中カラムAと略記)
又は、ナカライテスク社製、Cosmosil 5C18−PAQ、20mm(i.d.)×250mm(実施例中カラムBと略記)
中国産人参果(Potentilla anserina、塊根)9.7kgを粉砕後、50L(5倍量)のメタノールで3時間還流下抽出し、その後抽出液を濾取し、メタノール抽出液を得た。濾過残渣にメタノールを加え、同様の抽出操作を計3回行い、それぞれメタノール抽出液を得た。得られたメタノール抽出液を合わせた後、減圧下溶媒留去しメタノール抽出エキス(2.23kg、植物からの収率23.0%)を得た。
実施例1で得られたメタノール抽出エキス(2130g)を、酢酸エチル(AcOEt)と水で分配抽出した。得られたAcOEt移行部を減圧下溶媒留去し、AcOEt可溶部(53.3g、植物からの収率0.58%)を得た。さらに、水可溶部をDiaion HP−20カラムクロマトグラフィーに付し、水及びメタノールで順次、成分を溶出させて水溶出部(1.99kg、植物からの収率21.4%)及びメタノール溶出部(67.3g、植物からの収率0.73%)を得た。
AcOEt可溶部(43.3g)を、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[1.3kg、n−ヘキサン:酢酸エチル=(10:1→2:1→2:5)→メタノール]で順次溶出し、溶出画分E1(1.11g)、E2(5.08g)、E3(7.12g)、E4(871.1mg)、E5(702.2mg)、E6(943.2mg)、E7(465.5mg)、E8(2.74g)、E9(3.58g)、E10(8.00g)及びE11(8.79g)を得た。
溶出画分E4(871.1mg)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[2.6g、メタノール:水=(70:30→80:20→90:10)→メタノール→acetone]にて画分し、溶出画分E4−1(142.9mg)、E4−2(113.1mg)、E4−3(345.2mg)、E4−4(142.6mg)及びE4−5(142.9mg)を得た。
溶出画分E5(702.2mg)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[23g、メタノール:水=(60:40→70:30→80:20→90:10)→メタノール→acetone]にて画分し、溶出画分E5−1(101.5mg)、E5−2(104.5mg)、E5−3(217.8mg)、E5−4(67.5mg)、E5−5(539.1mg)E5−6(114.4mg)、E5−7(78.8mg)、E5−8(309.9mg)、及びE5−9(25.2mg)を得た。
溶出画分E8(2.74g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[240g、メタノール:水=(10:90→30:70→70:30)→メタノール→acetone]にて画分し、溶出画分E8−1(368.0mg)、E8−2(331.2mg)、E8−3(240.0mg)、E8−4(60.3mg)、E8−5(51.6mg)E8−6(550.1mg)、E8−7(636.0mg)、E8−8(297.2mg)、及びE8−9(168.7mg)を得た。
溶出画分E9(3.58g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[130g、メタノール:水=(50:50→70:30→80:20)→メタノール]にて画分し、溶出画分E9−1(344.4mg)、E9−2(111.1mg)、E9−3(1.85g)、E9−4(246.3mg)、E9−5(61.6mg)及びE9−6(360.2mg)を得た。
溶出画分E10(8.00g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[240g、メタノール:水=(50:50→60:40→80:20)→メタノール]にて画分し、溶出画分E10−1(967.4mg)、E10−2(233.0mg)、E10−3(195.8mg)、E10−4(22.7mg)、E10−5(5.97g)、E10−6(308.1mg)及びE10−7(191.1mg)を得た。
メタノール溶出部(55.0g)を、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[2.0kg、クロロホルム:メタノール:水=(15:3:0.3→10:3:0.4→7:3:0.5→6:4:1→5:5:1)→メタノール]で順次溶出し、溶出画分M1(20.44g)、M2(8.47g)、M3(2.21g)、M4(4.05g)、M5(3.49g)、M6(5.49g)、M7(3.11g)、及びM8(2.53g)を得た。
溶出画分M1(20.44g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[620g、メタノール:水=(60:40→70:30→75:25→90:10→メタノール)→アセトン]にて画分し、溶出画分M1−1(300.2mg)、M1−2(104.9mg)、M1−3(552.2mg)、M1−4(118.8mg)、M1−5(737.4mg)、M1−6(492.1mg)、M1−7(3.03g)、M1−8(6.31g)、M1−9(3.84g)及びM1−10(2.14g)を得た。
溶出画分M2(8.47g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[255g、メタノール:水=(10:90→30:70→40:60→50:50→60:40)→メタノール→アセトン]にて画分し、溶出画分M2−1(379.5mg)、M2−2(581.0mg)、M2−3(376.5mg)、M2−4(123.6mg)、M2−5(331.3mg)、M2−6(204.5mg)、M2−7(3.37g)及びM2−8(2.21g)を得た。
溶出画分M3(2.21g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[70g、メタノール:水=(10:90→30:70→40:60→60:40→90:10)→メタノール→アセトン]にて画分し、溶出画分M3−1(230.4mg)、M3−2(252.7mg)、M3−3(42.4mg)、M3−4(82.1mg)、M3−5(114.0mg)、M3−6(159.3mg)、M3−7(381.1mg)及びM3−8(268.7mg)を得た。
溶出画分M4(4.05g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[125g、メタノール:水=(20:80→30:70→40:60→60:40→95:5)→メタノール→アセトン]にて画分し、溶出画分M4−1(238.5mg)、M4−2(334.3mg)、M4−3(1.17g)、M4−4(295.6mg)、M4−5(334.9mg)、M4−6(128.6mg)、M4−7(78.5mg)、M4−8(632.8mg)、M4−9(321.2mg)、M4−10(134.4mg)及びM4−11(137.5mg)を得た。また、ここで得られた画分M4−3は、L−tryptophan(37)(1.17g,0.016%)であった。
溶出画分M5(3.49g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[110g、メタノール:水=(5:95→20:80→50:50→80:20)→メタノール→アセトン]にて画分し、溶出画分M5−1(210.8mg)、M5−2(223.7mg)、M5−3(523.8mg)、M5−4(358.5mg)、M5−5(275.2mg)、M5−6(345.4mg)、M5−7(402.2mg)及びM5−8(448.5mg)を得た。
溶出画分M6(5.49g)を、逆相ODSカラムクロマトグラフィー[180g、メタノール:水=(10:90→30:70→50:50)→メタノール→アセトン]にて画分し、溶出画分M6−1(2.36g)、M6−2(490.0mg)、M6−3(757.1mg)、M6−4(409.5mg)、M6−5(155.0mg)、M6−6(1.03g)及びM6−7(423.0mg)を得た。
実施例4〜15で得られた化合物(9)〜(37)について[α]D、MS、RI、UV、IR及び1H−NMR及び13C−NMR等の測定を、下記実施例17における測定と同様にして行った。それらの測定値と、公知文献記載の物理化学的データの数値との比較から、化合物(9)〜(37)は、それぞれ、以下に示す公知の化合物であることが確認された。それぞれを表す化学構造式及び化合物名([ ]内)を示す(構造式の後の( )内は構造式の番号を示す)。
化合物(9) [pomolic acid(ポモリクアシッド)]
前記の構造式(10)で表わされる化合物である。
化合物(11) [tormentic acid(トルメンティックアシッド)]
前記の構造式(13)で表わされる化合物である。
化合物(14) [kaji−ichigoside F1(カジ−イチゴシド F1)]
前記の構造式(15)で表わされる化合物である。
化合物(16) [2−oxo−pomolic acid(2−オキソ−ポモリクアシッド)]
前記の構造式(20)で表わされる化合物である。
化合物(21) [24−deoxy−sericoside(24−デオキシ−セリコシド)]
前記の構造式(25)で表わされる化合物である。
前記の構造式(26)で表わされる化合物である。
化合物(27) [ellagic acid 4−O−α−L−arabinofuranoside(エラグ酸 4−O−α−L−アラビノフラノシド)]
前記の構造式(29)で表わされる化合物である。
前記の構造式(30)で表わされる化合物である。
前記の構造式(31)で表わされる化合物である。
前記の構造式(32)で表わされる化合物である。
化合物(33) [quercetin 3−O−sambubioside(ケルセチン 3−O−サンブビオシド)]
さらに実施例4〜15で得られた化合物(1)〜(8)については、化合物の諸物性を測定して、化学構造の解析を行った結果、それぞれ、前記の構造式(1)〜(8)のいずれかで表される新規な化合物であることが明らかになった。従って、人参果抽出液中には、化合物(1)〜(8)で表わされる新規な化合物と(9)〜(37)で表わされる公知の化合物が存在していることが明らかになった。
・旋光度: [α]D 26:+20.4 (c=0.11,MeOH)
・高分解能質量分析(High-resolution positive-ion FAB-MS:以下の化合物(2)〜(8)についても同様)
理論値 C36H56O10(M+Na)+ :671.3771
実測値 :671.3767
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3470,1725,1686,1655,1401,1073
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 671 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,ピリジン-d5)のδを表1に、13C−NMR(150 MHz,ピリジン-d5)のδcを表2に記載する。
以上の結果より、前記構造式(1)で表される化合物であることが判った。
・旋光度: [α]D 26:+29.8 (c=0.62,MeOH)
・高分解能質量分析
理論値 C36H56O10(M+Na)+ :671.3771
実測値 :671.3764
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3470,1719,1686,1655,1397,1075
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 671 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,ピリジン-d5)のδを表1に13C−NMR(150 MHz,ピリジン-d5)のδcを表2に記載する。
以上の結果より、前記構造式(2)で表される化合物であることが判った。
・旋光度: [α]D 26:+12.8 (c=0.13,MeOH)
・高分解能質量分析
理論値 C38H60O11(M+Na)+ :715.4033
実測値 :715.4042
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3470,1721,1686,1655,1397,1076
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 715 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,ピリジン-d5)のδを表1に13C−NMR(150 MHz,ピリジン-d5)のδcを表2に記載する。
以上の結果より、前記構造式(3)で表される化合物であることが判った。
・旋光度: [α]D 26:+22.6 (c=0.15,MeOH)
・高分解能質量分析
理論値 C36H56O12(M+Na)+ :703.3669
実測値 :703.3676
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3470,1725,1390,1075
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 703 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,ピリジン-d5)のδを表3に13C−NMR(150 MHz,ピリジン-d5)のδcを表4に記載する。
以上の結果より、前記構造式(4)で表される化合物であることが判った。
・旋光度: [α]D 26:+22.2 (c=0.13,MeOH)
・高分解能質量分析
理論値 C37H58O12(M+Na)+ :717.3826
実測値 :717.3822
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3470,1720,1075,934
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 717 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,ピリジン-d5)のδを表3に13C−NMR(150 MHz,ピリジン-d5)のδcを表4に記載する。
以上の結果より、前記構造式(5)で表される化合物であることが判った。
・旋光度: [α]D 26:−2.2 (c=0.11,MeOH)
・高分解能質量分析
理論値 C20H16O12(M+Na)+ :471.0539
実測値 :471.0544
・紫外吸収スペクトル(MeOH,nm,(logε)):368(4.09),251(4.81)
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3340,1725,1610,1063
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 471 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)のδを、表5に13C−NMR(150 MHz,DMSO-d6)のδcを表6に記載する。
以上の結果より、前記構造式(6)で表される化合物であることが判った。
・旋光度: [α]D 28:−52.9 (c=0.05,MeOH)
・高分解能質量分析
理論値 C25H24O16(M+Na)+ :603.0539
実測値 :603.0544
・紫外吸収スペクトル(MeOH,nm,(logε)):352(4.17,sh),237(4.98)
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3340,1725,1610,1063
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 603 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)のδを表5に13C−NMR(150 MHz,DMSO-d6)のδcを表6に記載する。
以上の結果より、前記構造式(7)で表される化合物であることが判った。
・旋光度: [α]D 28:+27.0 (c=0.10,MeOH)
・高分解能質量分析
理論値 C25H24O16(M+Na)+ :471.0539
実測値 :471.0547
・紫外吸収スペクトル(MeOH,nm,(logε)):354(4.03),315(3.97,sh),254(4.53)
・赤外吸収スペクトル(KBr,cm−1):3385,1710,1611,1078
・質量分析 positive-ion FAB-MS :m/z 471 [M+Na]
・磁気共鳴スペクトル:1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)のδを表5に13C−NMR(150 MHz,DMSO-d6)のδcを表6に記載する。
以上の結果より、前記構造式(8)で表される化合物であることが判った。
実施例1〜2で得られたメタノール抽出エキス、AcOEt移行部、メタノール溶出部及び水溶出部、並びに化合物(1)、(4)〜(15)、(17)〜(21)、(24)〜(33)及び(35)〜(37)について、in vitro試験における抗TNF−α作用の指標として、L929細胞を用いたTNF−α誘発細胞障害に対する保護作用試験を実施した。試験方法を以下に示す。
実施例1〜2で得られたメタノール抽出エキス、AcOEt移行部、メタノール溶出部及び水溶出部、並びに化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)及び(8)について、in vitro試験における肝保護作用の指標として、マウス肝細胞を用いたガラクトサミン誘発肝細胞障害に対する保護作用試験を実施した。試験方法を以下に示す。
Claims (6)
- 人参果、水、低級脂肪族アルコールもしくは低級脂肪族アルコールの含水物により人参果を抽出して得られる抽出液、又は前記抽出液を濃縮して得られる抽出エキス、を有効成分として含むことを特徴とする抗TNF−α作用剤。
- 請求項1又は請求項2に記載の抗TNF−α作用剤を含有することを特徴とするヒト又は動物用の医薬。
- 人参果、水、低級脂肪族アルコールもしくは低級脂肪族アルコールの含水物により人参果を抽出して得られる抽出液、前記抽出液を濃縮して得られる抽出エキス、又は 請求項4に記載の新規サポニン化合物又は新規ポリフェノール化合物を有効成分として含むことを特徴とする肝保護作用剤。
- 請求項5に記載の抗TNF−α作用剤を含有することを特徴とするヒト又は動物用の医薬。
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