JP2011184339A - 新規なアザカリックス[3]ピリジン及びその製造方法 - Google Patents
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Description
ここで、上記一般式(2)で示されるジアミン化合物は、非特許文献1に記載の方法に従い、下記一般式(4)で示される2,6−ジハロゲノ−4−置換ピリジンと一般式(5)で表されるアニリン誘導体とをパラジウム触媒によるC−Nカップリング反応を用い得ることができる。
また、上記一般式(4)で表されるジハロゲン化物は、J.Med.Chem.,2003年,46巻,pp.1273〜1276に記載の方法に従って合成することができる。即ち、2,6−ジブロモピリジンを開始物質として合成した2,6−ジブロモ−4−ニトロピリジンと種々のアミン化合物とアルカリ金属水素化物から合成したアルカリ金属アミドを反応させて、4位のニトロ基をアミノ基に置換することにより、ピリジン環上の4位に種々のアミノ基を導入することができる。
核磁気共鳴スペクトル測定装置(270MHz−NMR:日本電子製、(商品名)EX−270,600MHz−NMR:Bruker製、(商品名)AVANCE−600)を用い、重溶媒にCDCl3(Acros Organics製),CD3CN(MERCK製),DMSO−d6(MERCK製)を用い測定した。
質量分析装置(ESI−MS、Positive:Applied Biosystems製、(商品名)QStar Pulsar i)を用いて測定を行った。
元素分析装置(Perkin−Elmer製、(商品名)2400 CHN Elemental Analyzer)を用いて測定を行った。
pH測定装置(Toko Chemical Laboratories Co.,Ltd.製、(商品名)TPX−999)を用いて測定を行った。
アザカリックス[3]ピリジンのHPF6塩と有機塩基を重アセトニトリル溶媒中で1:1.5及び1:3のモル比で混合した後、1H−NMRを測定し、アザカリックス[3]ピリジン及びそのHPF6塩それぞれのピリジン環上の3位、5位のプロトンの積分値を基に下記式に従って算出した。
K=[アザカリックス[3]ピリジン][有機塩基のHPF6塩]/[アザカリックス[3]ピリジンのHPF6塩][有機塩基]([ ]内は各成分のモル数を表す。)
pKBH+(アザカリックスピリジン)=pKBH+(有機塩基)−logK
J.Med.Chem.,2003年,46巻,pp.1273〜1276に記載の方法に従い、2,6−ジブロモピリジン1.3g(5.5mmol)から3ステップで2,6−ジブロモ−4−ニトロピリジン1.5g(5.1mmol、収率93%)を白色固体として得た。
磁気回転子を付した200mlのシュレンク管に、p−トルイジン107mg(1mmol)、2,6−ジアミノピリジン910mg(3mmol)、ターシャリーブトキシナトリウム291mg(3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム47mg(0.05mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)9,9−ジメチルキサンテン(XANTPHOS)87mg(0.15mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。その後、トルエン40mlを加え、オイルバスで昇温し内温を100℃とした。100℃で加熱攪拌して18時間反応を継続した。反応終了後、オイルバスを外し室温(23℃)まで放冷した。生成物をろ過し触媒残渣を除去し、少量のトルエンで洗浄した。トルエンをエバポレーターにより減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で分離精製し、白色の固体251mgを得た(収率45%)。
磁気回転子を付した25mlのシュレンク管に、p−トルイジン535mg(5mmol)、合成例1により得られた2,6−ジブロモ−4−ピロリジニルピリジン306mg(1mmol)、ターシャリーブトキシナトリウム29mg(3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム46mg(0.05mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)9,9−ジメチルキサンテン(XANTPHOS)87mg(0.15mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。その後、トルエン15mlを加え、オイルバスで昇温し内温を100℃とした。100℃で加熱攪拌して18時間反応を継続した。反応終了後、オイルバスを外し室温(23℃)まで放冷した。生成物を濾別し、濾過残渣をトルエンで洗浄した。トルエンを減圧下で除去した後、濃縮残渣を減圧下で乾燥後、カラムクロマトグラフィー(プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で分離精製し、薄黄白色の固体を247mg(収率69%)得た。
SYNLETT、2005年、第2号、pp.263〜266に従い、トルイジンと2,6−ジブロモピリジンから合成したN,N−ビス(6−ブロモピリジル)トルイジンと、2,6−ジアミノピリジンとブロモトルエンから合成したN,N’−ジ(p−トルイル)−2,6−ジアミノピリジンとを用い、環化反応によりN,N’,N’’−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)ピリジンを合成した。環化反応の詳細な操作を以下に示す。
FAB−MS:547(M)
磁気回転子を付した25mlのシュレンク管に、炭酸カリウム1.66g(2.44mmol)、ヨウ化銅48mg(0.25mmol)、合成例3により得られたN,N−ビス(6−ブロモ−4−ピロリジニルピリジル)トルイジン114mg(0.2mmol)、合成例2により得られたN,N’−ジ(p−トリル)−2,6−ジアミノ−4−ピロリジニルピリジン72mg(0.2mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。ニトロベンゼン20mlを加え、還流管をセットした。還流管内も窒素雰囲気とした後、オイルバスを昇温し240℃とした。240℃で加熱攪拌して3時間反応を継続した。3時間後、薄層クロマトグラフィーにより原料のジアミン化合物及びジブロミド化物の消失を確認した。その後、オイルバスを外し室温(23℃)まで放冷した。1トールの減圧下60〜90℃の範囲でニトロベンゼンを除去した。得られた黒茶色の粘性液体をカラムクロマトグラフィー(プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=7/3、クロロホルム、アセトニトリルの順で使用)で分離精製後、溶媒除去により得られた粉体をジエチルエーテルで洗浄し、薄黄色の固体を104mg(収率69%)を得た。
ESI−MS;Positive:754(m/z)
磁気回転子を付した二口ナスフラスコに、得られたN,N’,N’’−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)(4−ピロリジニルピリジン)のプロトン付加体(カウンターアニオンPF6 −)3mgを加え、窒素雰囲気とした。クロロホルム3mlと2.5wt%水酸化ナトリウム水溶液(pH:13.8)5mlを加え、室温で反応させた。その後、水層を取り除き、再び2.5wt%水酸化ナトリウム水溶液5mlを加えて反応させる操作を5回繰り返した。最後に水層を取り除いた後、クロロホルム溶液を1トールの減圧下で除去した。その結果、赤褐色の固体を得た。
そして、有機塩基としてpKBH+が28.4のホスファゼン塩基P1(Aldrich製、(商品名)Phosphazene Base P1−tBu−tris (tetramethylene))を用いて、得られたN,N’,N’’−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)(4−ピロリジニルピリジン)(上記一般式(1)におけるR1がメチル基、R2がピロリジニル基であるアザカリックス[3]ピリジンに相当)の塩基性度を評価した。
磁気回転子を付した200mlの四つ口フラスコに、炭酸カリウム8.3g(10.2mmol)、臭化第一銅180mg(12.5mmol)、合成例3により得られたN,N−ビス(6−ブロモ−4−ピロリジニルピリジル)トルイジン557mg(1.0mmol)、合成例2により得られたN,N’−ジ(p−トルイル)−2,6−ジアミノ−4−ピロリジニルピリジン358mg(1.0mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。ニトロベンゼン100mlを加え、還流管をセットした。還流管内も窒素雰囲気とした後、オイルバスを昇温し240℃とした。240℃で加熱攪拌して3時間反応を継続した。3時間後、薄層クロマトグラフィーにより原料のジアミン化合物及びジブロミド化物の消失を確認した。その後、オイルバスを外し室温(23℃)まで放冷した。1トールの減圧下60〜90℃の範囲でニトロベンゼンを除去した。得られた黒茶色の粘性液体をカラムクロマトグラフィー(プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=7/3、クロロホルム、アセトニトリルの順で使用)で分離精製後、溶媒除去により得られた粉体をジエチルエーテルで洗浄し、薄黄色の固体を442mg(収率53%)得た。
磁気回転子を付した500mlの四つ口フラスコに、炭酸カリウム16.6g(24.4mmol)、ヨウ化銅480mg(2.5mmol)、合成例3により得られたN,N−ビス(6−ブロモ−4−ピロリジニルピリジル)トルイジン1.14g(2.0mmol)、合成例2により得られたN,N’−ジ(p−トルイル)−2,6−ジアミノ−4−ピロリジニルピリジン720mg(2.0mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。ニトロベンゼン200mlを加え、還流管をセットした。還流管内も窒素雰囲気とした後、オイルバスを昇温し、220℃とした。220℃で加熱攪拌して3時間反応を継続した。3時間後、薄層クロマトグラフィーにより原料のジアミン化合物及びジブロミド化物の消失を確認した。その後、オイルバスを外し室温(23℃)まで放冷した。1トールの減圧下60〜90℃の範囲でニトロベンゼンを除去した。得られた黒茶色の粘性液体をカラムクロマトグラフィー(プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=7/3、クロロホルム、アセトニトリルの順で使用)で分離精製後、溶媒除去により得られた粉体をジエチルエーテルで洗浄し、薄黄色の固体を1.14g(収率75%)得た。
磁気回転子を付した25mlのシュレンク管に、炭酸カリウム1.66g(2.44mmol)、ヨウ化銅48mg(0.25mmol)、合成例3により得られたN,N−ビス(6−ブロモ−4−ピロリジニルピリジル)トルイジン114mg(0.2mmol)、合成例2により得られたN,N’−ジ(p−トリル)−2,6−ジアミノ−4−ピロリジニルピリジン72mg(0.2mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。ニトロベンゼン20mlを加え、還流管をセットした。還流管内も窒素雰囲気とした後、オイルバスで昇温し190℃とした。190℃で加熱攪拌して3時間反応を継続した。3時間後、薄層クロマトグラフィーにより原料のジアミン化合物が残存していることを確認した。その後、オイルバスを外し室温(23℃)まで放冷した。1トールの減圧下60〜90℃の範囲でニトロベンゼンを除去した。
実施例1のアルカリ洗浄においてアルカリ性水溶液をpH=13.8の2.5wt%水酸化ナトリウム水溶液の代わりにpH=14.6の飽和炭酸セシウム水溶液を用いた以外は同様の操作を行い、褐色の固体を得た。 この褐色の固体は1H−NMRスペクトルによる分析の結果、目的とするN,N’,N’’−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)(4−ピロリジニルピリジン)であった。
実施例1のアルカリ洗浄においてアルカリ性水溶液をpH=13.8の2.5wt%水酸化ナトリウム水溶液から、pH=13.2の飽和炭酸カリウム水溶液とした以外は同様の操作を行い、褐色の固体を得た。 この褐色の固体は1H−NMRスペクトルによる分析の結果、目的とするN,N’,N’’−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)−(4−ピロリジニルピリジン)は全く得られなかった。
実施例1のアルカリ洗浄においてアルカリ性水溶液をpH=13.8の2.5wt%水酸化ナトリウム水溶液から、pH=13.3の28%アンモニア水溶液とした以外は同様の操作を行い、褐色の固体を得た。 この褐色の固体は1H−NMRスペクトルによる分析の結果、目的とするN,N’,N’’−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)(4−ピロリジニルピリジン)は全く得られなかった。
窒素雰囲気下の磁気回転子を付した二口ナスフラスコに実施例1により得られたN,N’,N''−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)(4−ピロリジニルピリジン)2.6mg(3.5μmol)、ベンズアルデヒド8.1μl(0.08mmol)、シアノ酢酸エチル8.8μl(0.07mmol)のジメチルスルホキシド溶液0.75mlを加え溶解させた。得られた混合溶液を窒素雰囲気下でNMRバイアルに移し、室温における反応の進行を1H−NMR(270MHz)により追跡した。原料のシアノ酢酸エチルのメチレンピーク3.93ppm(s,2H)の消失と、目的物であるエチルシアノ(2,4,6−シクロヘプタトリエニリデン)アセテートのピーク8.47ppm(s,1H)の出現により反応の進行を確認した。反応時間1時間での転化率は95.3%、収率は94.9%であった。
N,N’,N''−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)(4−ピロリジニルピリジン)3.5μmolの代わりに合成例4で得たN,N’,N''−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)ピリジン1.9mg(3.5μmol)を用いた以外は参考例1と同様に操作を行った。室温下で反応時間1時間での転化率は3%、収率は僅か1%であった。
Claims (5)
- 前記一般式(1)におけるR1が、それぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、R2がそれぞれ独立してジメチルアミノ基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であることを特徴とする請求項1に記載のアザカリックス[3]ピリジン。
- 前記一般式(1)におけるR1はメチル基であり、R2がピロリジニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載のアザカリックス[3]ピリジン。
- 前記一般式(2)で示されるジアミン化合物が、N,N’−ジ(p−トルイル)−2,6−ジアミノ−4−ピロリジニルピリジンであり、前記一般式(3)で示されるジハロゲン化物がN,N−ビス(6−ブロモ−4−ピロリジニルピリジル)トルイジンであり、前記一般式(1)で示されるアザカリックス[3]ピリジンが、N,N’,N”−トリス(p−トリル)アザカリックス[3](2,6)(4−ピロリジニルピリジン)であることを特徴とする請求項4に記載のアザカリックス[3]ピリジンの製造方法。
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