JP2011148793A - 経鼻中枢神経系組織標識用組成物、経鼻中枢神経系組織標識用組成物を用いた標識方法及びスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記一般式(1)、または(2)のいずれかの化学式で表わされる化合物を少なくとも1種を有効成分とする。
【選択図】図1
Description
特許文献1に開示されている化合物は、アミロイドβ蛋白質に親和性を有する近赤外蛍光色素であり、近赤外蛍光計測手段を用いてアミロイドβ蛋白質の沈着した中枢神経系組織部位を可視化することにより、アルツハイマー病の診断に役立つ情報を取得することができる。
ところで、特許文献2には、ゼブラフィッシュを用いた中枢神経系に対する化合物スクリーニングの方法が開示されている。同文献によれば幼若なゼブラフィッシュは染料化合物の脳への移行が確認されるが、受精後10日目には、おそらく血液脳関門が形成されるために、中枢神経系への化合物の移行が見られなくなるとの記載がある。
また、従来知られた中枢神経系組織標識用組成物は通常、皮内、腹腔内、静脈、動脈、または脊髄液への注射により投与されるため、中枢神経系組織以外の全身の組織に対しても循環系により分配され、アナフィラキシーショック、心不全、肝機能障害、腎機能障害、皮膚障害、呼吸器障害等のリスクがあった。
本発明が解決しようとする課題は、全身への移行性が少なく、前記各リスクが少ない投与経路での使用が可能な中枢神経系組織標識用組成物を提供することである。
すなわち本発明は、鼻腔内投与により生体の嗅上皮から嗅球を経て中枢神経系組織を標識するための経鼻中枢神経系組織標識用組成物であって、下記一般式(1)、または(2)のいずれかの化学式で表わされる化合物を少なくとも1種を有効成分として含むことを特徴とする経鼻中枢神経系組織標識用組成物を提供するものである。
(一般式(4)中、Yはアルキル基を表す。*は結合部位を示す。)
また、本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、鼻腔内投与により経時的に嗅上皮から嗅球を経て中枢神経系組織へ移行していくため、その過程での経鼻中枢神経系組織標識用組成物の偏在状態をモニターすることにより、嗅覚神経細胞の繋がりを可視化することが可能となる。
本発明の第一実施形態である経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、鼻腔内投与により生体の嗅上皮から嗅球を経て中枢神経系組織を標識するための経鼻中枢神経系組織標識用組成物であって、下記一般式(1)または(2)のいずれかの化学式で表わされる化合物を少なくとも1種を有効成分として含むことを特徴とする。
一般式(4)中、Yはアルキル基を表す。*は結合部位を示す。
R3〜R10におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。
R3〜R10におけるアルコキシ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられる。
R3〜R10におけるヘテロ環基としては、特に限定されるものではないが、ピリジル基、ピラジル基、モルホリニル基が挙げられる。
R3〜R10におけるアミノ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、無置換アミノ基;N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基等のモノ置換アミノ基;N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N,N−メチルプロピルアミノ基等のジ置換アミノ基が挙げられる。
R5とR6、R7とR8は互いに結合して形成される環としては、例えばフェニル基が挙げられる。
X1 −における陰イオン性基としては、特に限定はされないが、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、リン酸イオン等の無機酸イオン、酢酸イオン等の有機酸イオンが挙げられる。
一般式(4)中、Yにおけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
X2 −における陰イオン性基としては、特に限定はされないが、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、リン酸イオン等の無機酸イオン、酢酸イオン等の有機酸イオンが挙げられる。
本発明にかかる一般式(1)、または(2)で表される色素化合物は、市販されており入手可能であるが、公知の方法によって合成することも可能である。
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物には、生体に適した塩濃度やpH等を制御することが必要であれば添加剤を1種類またはそれ以上組み合わせて添加することが出来る。
本発明に用いられる添加剤としては、経鼻中枢神経系組織標識用組成物に影響がなければ特に限定されるものではないが、例えば、保湿剤、表面張力調製剤、増粘剤、塩化ナトリウムのような塩類、各種pH調製剤、pH緩衝剤、防腐剤、抗菌剤、甘味剤、または香料が挙げられる。
pH調製剤としては、pHを5〜9に調製することが好ましく、特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、水酸化ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を用いて嗅上皮から嗅球を経て中枢神経系組織を標識することが可能な生物種としては、特に限定されるものではないが、例えば、脊椎動物としては、トラフグ、クサフグ、ミドリフグ、メダカ、ゼブラフィッシュ等の硬骨魚類、アフリカツメガエル等の両生類、ニワトリ、ウズラ等の鳥類、ラット、マウス、ハムスター等の小動物、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の大動物、サル、チンパンジー、ヒトが挙げられる。特に、これらの生物個体の中枢神経系組織を生きたままの状態で染色することが出来る。また、生物種としては、ヒトを除外してもよい。
前記中枢神経系組織に含まれる細胞としては特に限定されるものではないが、神経細胞、オリゴデンドロサイト、シュワン細胞、プルキンエ細胞、アマクリン細胞、網膜神経節細胞、錐体細胞、星状細胞、顆粒細胞、グリア細胞、またはこれらの腫瘍細胞、これらの未分化状態の細胞(幹細胞)が挙げられる。
生体の鼻腔内への投与方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、鼻腔内への噴霧または塗布による鼻粘膜への接触による方法が挙げられる。
動物への投与の場合には、その投与形態、投与量は対象となる動物の体重や状態によって適宜選択する。
本発明において、中枢神経系組織の細胞形態を染色するとは、中枢神経系組織に存在する細胞が少なくとも1種類以上染色され、1種類毎に細胞形態をたとえば蛍光によってはっきりと判別することが可能な状態になることである。
放射線核種の標識の方法は、特に限定されるものではなく、一般的に用いられている方法で良い。また、一般式(1)、または(2)で表わされる化合物を構成する元素の少なくとも一部を放射性核種で置換する形でも、結合する形でも良い。
一般式(1)、または(2)で表わされる化合物を放射性核種で標識した場合、1mMあたり、1〜100μCiの放射性を有することが好ましい。
この時、用いる経鼻中枢神経系組織標識用組成物の投与量は、影響がなければ特に制限はされず、化合物の種類及び標識に用いた放射性核種の種類により適宜選択される。
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、例えば、脳外科手術中に疾患の細胞組織や腫瘍と思われる被験物質の部位を特異・選択的に染色し、正常な細胞との違いを見極める手段や、疾患による組織の変化を観測することに用いられうる。
診断剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、脳の機能を検査する診断剤や脳疾患の診断剤に用いることが出来る。
診断対象の脳疾患は、特に限定されるものではないが、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン疾患、タウオパシー、皮質基底核変性症、うつ病、てんかん、偏頭痛、脊髄小脳変性症、脳腫瘍、脳出血、脳梗塞が挙げられる。
(1)脳機能イメージング・脳機能マッピング
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、従来のfMRIや近赤外光脳機能イメージング、あるいは内因性シグナルイメージング法の代替として、脳機能イメージングや脳機能マッピングを行うためのプローブとして用いることが出来る。本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、神経細胞の軸索内部とシナプス間隙を移動することによって中枢神経系組織内部に移行する。一方、経鼻中枢神経系組織標識用組成物の蛍光特性は、相互作用する生体分子や、溶媒環境により変化する。そのため、この蛍光特性の変化を検出することにより、脳神経細胞の活動状態の変化を検出することが出来る。
嗅覚は、多くの動物が、その摂食行動、危険回避行動、繁殖行動など、生存に不可欠な行動を喚起するために利用している。嗅覚の受容体遺伝子群が発見されて以来、嗅覚の研究は急速に進んだが、「好き」な匂いへの誘引反応や、「嫌い」な匂いからの忌避反応といった、匂いで喚起される行動を支配する神経回路については未だ十分に解明されたわけではない。
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、動物の嗅覚神経回路を可視化し、その繋がりを明らかにするために用いることが出来る。匂い物質と本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物との共存により、染色性が変化する嗅覚神経回路を同定することにより、嗅球における匂い地図を描くことや、嗅覚情報伝達経路を同定することが可能となる。
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、光増感剤として用いることもできる。光増感剤は、光活性化する光の照射によって活性化され、光増感剤それ自体またはいくつかの他の化学種(例えば酸素)が細胞毒性種に転換され、それによって光を照射した部位の標的細胞が殺傷されるか、またはそれらの増殖性潜在能力が減少する。
従って本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を用いると、中枢神経系組織の標識に基づいて、診断とともに治療も行うことができる。
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、生物個体、例えば、小型硬骨魚類であるゼブラフィッシュを用いて、生きたままの状態、所謂in vivoで、スクリーニング対象化合物の中枢神経系組織への経鼻移行性や安全性に関する評価に用いられうる。
「中枢神経系組織に作用する化合物を検出すること」とは、本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を用いて、調べたい化合物(スクリーニング対象化合物)を当該中枢神経系組織へ作用させた際の標識性の変化を測ることによって、中枢神経系組織に作用する化合物の有無や特性を検出することをいう。具体的に、一例として、スクリーニング対象化合物とゼブラフィッシュとを接触させて、本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を経鼻投与した時のゼブラフィッシュ脳染色性に及ぼす影響を観察するスクリーニング法が挙げられる。
前記医薬品、治療薬またはこれらの候補化合物とは、中枢神経系組織への経鼻移行性に基づいて、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン疾患、タウオパシー、皮質基底核変性症、うつ病、てんかん、偏頭痛、脊髄小脳変性症、脳腫瘍、脳出血、脳梗塞等を治療する医薬品またはその候補化合物、さらにはこれらの化合物の中枢神経系組織への経鼻移行を促進又は抑制する化合物が挙げられる。
又、前記疾患等に起因する嗅覚障害を治療する医薬品またはその候補化合物等が挙げられる。
また、スクリーニング対象化合物が共存する条件下に、本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を経鼻投与した時のゼブラフィッシュ脳染色性の経鼻染色速度を測定することで、スクリーニング対象化合物の経鼻中枢神経系組織への移行速度を評価することが可能になる。
本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物は、ヒトへも適用可能である。ヒトへの外挿性は、ヒトと実験動物の中枢神経系組織の類似性、相違点を認識した上で全体的な近似によって確かめられる。以下に数例を示すが、これらに限定されるのではない。
(1)ヒトとヒト以外の生きた生物試料の中枢神経系組織を染色し、類似性を確認する。ヒト以外の生きた生物試料としては、マウス、ハムスター、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、豚、猫、サル等の哺乳類動物、ゼブラフィッシュ等の硬骨魚類が挙げられる。
(2)前記ヒト以外の生きた生物試料の固定化組織切片を用いて、中枢神経系組織の染色性を確認し、生きた生物試料と同様の染色性があることを確認する。
(3)ヒトの固定化組織切片を用いて中枢神経系組織の染色性を確認する。
ヒトへの外挿性確認の別の方法としては、本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を放射性標識して極微量をヒトの体内へ投与し、中枢神経系組織への局在を確かめることで確認することが出来る。この手法はマイクロドージング試験と呼ばれる。
また別の方法としては、(1)ヒト以外の生物試料の中枢神経系組織で、本発明の経鼻中枢神経系組織標識用組成物の標的生体分子または染色機構を同定する。(2)該標的生体分子または染色機構に相同なヒト生体分子または染色機構を同定する。(3)ヒト以外の実験動物に遺伝子改変によって該ヒト生体分子または染色機構を導入する。(4)得られた実験動物を用いて、導入した生体分子または染色機構を介して染色されることを確認する。
1mg/mLの化合物1(前記式(5)で表わされた化合物)のDMSO溶液に蒸留水を加えて、化合物1の濃度が200ng/mLである染色液1を得た。24穴マルチプレート(IWAKI製)の任意のウェル中に、1mLの染色液1とゼブラフィッシュ7日胚(7dpf)の稚魚を入れ、1時間放置した。次に、ウェル中の染色液1を除去し、蒸留水1mLで置換する操作を10分以内に3回行った。最後の液交換後の時間経過を測りながら、予め定めた時間が経過した時点で、ウェルから稚魚を取り出し、スライドガラス上で5%低温融解アガロースゲルに埋没させて動きを制限し、蛍光実体顕微鏡(Leica社製 MZ16FA)を用いてゼブラフィッシュの側面及び頭頂部から中枢神経系組織の染色状態の観察を行った。また、共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いて頭頂部から中枢神経系組織の観察を行った。観察後のゼブラフィッシュは再びウェル中に戻し、またある時間経過後に観察を行うことを繰り返した。
又、図2に示す様に、中枢神経系組織における神経細胞の染色性が確認された。
1mg/mLの化合物2(前記式(6)で表わされた化合物)のDMSO溶液に蒸留水を加えて、化合物2の濃度が500ng/mLである染色液2を得た。染色液1の代わりに染色液2を用いる他は、実施例1と同様の操作を行い、中枢神経系組織の観察を行った。
その結果、図3に示す様に、時間経過と共に、最初は鼻腔内が、次に嗅球が、最後に中枢神経系組織の染色性が確認された。又、図4に示す様に、中枢神経系組織における神経細胞の染色性が確認された。
1mg/mLのフルオレセインのDMSO溶液に蒸留水を加えて、フルオレセインの濃度が500ng/mLである染色液3を得た。染色液1の代わりに染色液3を用いる他は、実施例1と同様の操作を行い、中枢神経系組織の観察を行った。
その結果、図5に示す様に、染色性の時間経過に伴う、中枢神経系組織への移行性は観察されなかった。
化合物3(前記式(7)で表わされた化合物)を特開2010-169677号に記載の方法と同様にして合成した。1mg/mLの化合物3のDMSO溶液に蒸留水を加えて、化合物3の濃度が500ng/mLである染色液4を得た。染色液1の代わりに染色液4を用いる他は、実施例1と同様の操作を行い、中枢神経系組織の観察を行った。
その結果、図6に示す様に、時間経過と共に、最初は鼻腔内が、次に嗅球が、最後に中枢神経系組織の染色性が確認された。又、図7に示す様に、中枢神経系組織における神経細胞の染色性が確認された。
Claims (5)
- 下記一般式(1)、または(2)のいずれかの化学式で表わされる化合物を少なくとも1種を有効成分とする、鼻腔内投与により生体の嗅上皮から嗅球を経て中枢神経系組織を標識することを特徴とする経鼻中枢神経系組織標識用組成物:
一般式(4)中、Yはアルキル基を表す。*は結合部位を示す。]。 - 前記化合物が蛍光性化合物であることを特徴とする請求項1に記載の経鼻中枢神経系組織標識用組成物。
- 前記化合物が放射性核種で標識されていることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の経鼻中枢神経系組織標識用組成物。
- 請求項1乃至3のいずれか1つに記載の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を用いて生体の嗅上皮から嗅球を経て中枢神経系組織を染色することを特徴とする中枢神経系組織標識方法。
- 請求項1乃至3のいずれか1つに記載の経鼻中枢神経系組織標識用組成物を用いて、in vivoで中枢神経系組織に作用する化合物を検出することを特徴とするスクリーニング方法。
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