JP2011148789A - 血圧低下剤 - Google Patents

Abstract

【課題】安全性が高く、優れた血圧降下作用を有する血圧低下剤を提供すること。
【解決手段】エルゴステロールを有効成分とする血圧低下剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、高血圧症状等の予防又は改善に有用な血圧低下剤に関する。

近年、人口の約２０〜２５％が高血圧に該当している。高血圧者は、高血圧によって生じる動脈硬化の結果、脳卒中、心筋梗塞、心不全、腎不全等の脳血管障害、心臓疾患、腎臓疾患、血管疾患等の各種生活習慣病も発症するリスクが高まるため、世界保健機構／国際高圧学会（ＷＨＯ／ＩＳＨ）ガイドライン（非特許文献１）が設けられ、日本国のみならず世界的に高血圧対策がなされている。このガイドラインでは、血圧をレベル別に、軽症高血圧、中等症高血圧、重症高血圧等と分類している。

そして、軽症高血圧とみなされる以前の正常高値者や家族に高血圧の既往歴があり将来血圧が高くなる可能性のある正常血圧者に対しては、食事、運動、飲酒・喫煙の制限など生活習慣の改善を総括する非薬物療法（生活療法）が、高血圧症の有効な発症リスクの低下や予防又は体質改善法とされている。また、医食同源の観点から、食品として摂取可能な血圧降下作用を有する素材を使用した予防又は改善法にも関心が寄せられている。

一方で、高血圧診断基準を満たす患者もしくは高血圧症の発症が予想される対象者に対しては、上記生活療法と共に、神経因子による調節系に作用する各種神経遮断薬、液性因子に関わる調節系に作用するＡＣＥ阻害薬、ＡＴ受容体拮抗薬、血管内皮由来物質による調節系に関わるＣａ拮抗薬、腎臓での体液調節系に関わる血圧低下利尿薬などの高血圧症の治療薬の投与が、慢性的疾患の発症を予防する点からも、行なわれている。

しかしながら、現状において使用されている高血圧症治療薬は少なからず頻脈・徐脈等の副作用等が存在するため、患者の負担が大きい場合がある。また、血圧低下作用を有する食品素材は、その血圧低下の効果が必ずしも満足できるものではなく、効果の発現までに長期間を要するものが多い。従って、安全性が高く、短時間で薬理効果を発揮するような有用な血圧低下剤が求められている。

ところで、エルゴステロールは、菌類に含有されるステロールの一種である。このエルゴステロール又はその配糖体には、ヒアルロン酸分解阻害効果（特許文献１）、発毛・育毛効果（特許文献２）、光老化により出現するシワ改善効果（特許文献３）、アディポネクチン分泌促進効果（特許文献４）を有することが知られている。尚、アディポネクチンと血圧との関係は様々な報告があるが、アディポネクチン濃度が高まると血圧が上昇するとの報告もあり（非特許文献２）、その関連性は未だ不明である。

このように、エルゴステロールが、血圧低下効果を発揮することについては全く知られていない。

特開平１１−１０６３９６号公報 特開平７−１０９２９３号公報 特開２００５−２２００４３号公報 特開２００５−６８１２号公報

荒川 規矩男（翻訳）、世界保健機関−国際高血圧学会軽症高血圧連絡委員会、ＷＨＯ−ＩＳＨ高血圧治療ガイドライン（１９９９）（メディカルトリビューンブックス） Ａｍａｉａ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ８３（２００８）５４０−５４９．

本発明は、安全性が高く、優れた血圧降下作用を有する血圧低下剤を提供することにある。

本発明者は、血圧降下作用を有する物質の検討を行なったところ、エルゴステロールを経口投与すると、速やかに血圧が低下すると共にこの作用が長時間持続することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、エルゴステロールを有効成分とする血圧低下剤を提供するものである。

本発明の血圧低下剤は、安全性が高く、速やかに血圧を低下させる作用があるため、高血圧症等の発症リスクの低下、予防及び／又は改善に有効である。

高血圧自然発症モデルラット（ＳＨＲ）にエルゴステロール添加試料を単回経口投与した群（エルゴステロール投与群）又はエルゴステロールを添加していないコントロール試料を単回経口投与した群（コントロール群）における、投与後の血圧の変化を示す。

本発明に用いるエルゴステロールは、

で表される化合物である。当該エルゴステロールは、ステロールの一種であり、シイタケやマイタケ等の担子菌類や酵母等の子嚢菌類などの菌類に含まれるものである。また、当該エルゴステロールは、エルゴステロールの３位の水酸基と１〜５糖のヘミアセタール又はヘミケタール性水酸基との脱水縮合で生成されたエルゴステロール配糖体であってもよい。さらに、エルゴステロールの３位の水酸基に脂肪酸がエステル結合したエルゴステロール脂肪酸エステルであってもよい。ここで、エステル結合した脂肪酸としては、担子菌類や子嚢菌類などの菌類に含まれる脂肪酸であれば特に制限されず、炭素数１４〜２２の飽和又は不飽和の直鎖の脂肪酸等が挙げられる。

本発明に用いるエルゴステロールには、公知の化学合成法により得られるものや、エルゴステロールを含有する菌類等から抽出や精製により得られるもの等も包含される（特許文献１〜５参照）。また、エルゴステロールとして、市販品、化学合成品、抽出物やその精製物を使用することもできる。

菌類等からエルゴステロールを抽出するための抽出溶剤としては、極性や非極性溶剤の何れを用いてもよいが、例えば、水；メタノール、エタノール、ブタノール、酢酸エチル等の水溶性有機溶剤；ヘキサン、ジエチルエーテル等の疎水性有機溶剤等を用いるのが好ましく、このうち疎水性有機溶剤を用いるのが回収率向上の点から好ましい。これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。また、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、いわゆる非酸化的雰囲気下で抽出する方法を併用してもよい。

抽出手段は、例えば、エルゴステロールを含有する菌類等１質量部に対して２〜１００質量部の溶剤を用い、０（好ましくは２０℃）〜溶媒の沸点の範囲で１時間〜３日間浸漬又は５分〜２時間加熱還流、０．１時間〜１２時間、特に０．５〜５時間抽出するのが好ましい。

分離精製手段としては、例えば、活性炭処理、液液分配、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、精密蒸留等が挙げられる。

本発明のエルゴステロールは、後記実施例に示すとおり、高血圧自然発症モデルラットであるＳＨＲの血圧を速やかに低下させる作用を有し、しかもこの血圧低下効果を長時間持続する作用を有する。

従って、エルゴステロールは血圧低下剤として使用することができ、さらにこの剤を製造するために使用することができる。このとき、当該血圧低下剤には、当該エルゴステロールを単独で、又はこれ以外に、必要に応じて適宜選択した担体等の、配合すべき後述の対象物において許容されるものを使用してもよい。なお、当該製剤は配合すべき対象物に応じて常法により製造することができる。

当該血圧低下剤は、上述のとおり（非特許文献１）、高血圧症又は高血圧症に密接に関係する各種生活習慣病の発症リスクの低下や予防、改善又は治療するような飲食品、医薬部外品、医薬品、飼料等のための有効成分として配合して使用可能である。

ここで、当該血圧降下剤は、上述のとおり、軽症患者、中等症患者及び重症患者等の高血圧診断基準を満たす患者若しくは高血圧症の発症が予想される対象者に有効であり、また、軽症高血圧とみなされる以前の正常高値者、生活習慣の関係で高血圧症発症リスクの高い者や家族に高血圧の既往歴があり将来血圧が高くなる可能性のある正常血圧者にも有効である。

そして、当該血圧低下剤は、高血圧症又は高血圧症に密接に関係する各種生活習慣病の発症リスクの低下や予防、改善又は治療をコンセプトとして、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品等に応用できる。

本発明の血圧低下剤を、医薬品の有効成分として用いる場合、任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、例えば、経口、経腸、経粘膜、経皮、注射等が挙げられる。経口投与のための製剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。また非経口投与のものとしては、例えば、静脈内注射剤、筋肉注射剤、座剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。

また、斯かる製剤では、本発明の血圧低下剤を単独で、またはこれと薬学的に許容され得る担体とを適宜組み合わせて使用してもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、香料、被膜剤等が挙げられる。

これらの投与形態のうち、経口投与が好ましく、経口投与剤として用いる場合の該製剤中の本発明の血圧低下剤の有効成分であるエルゴステロールの含有量は、通常乾燥物換算で、製剤全質量の０．０１〜１００質量％であるのが好ましく、０．０５〜５０質量％であるのがより好ましく、０．１〜３０質量％であるのが更に好ましく、０．５〜２０質量％であるのがより更に好ましい。

上記製剤の投与量は、患者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与の場合の成人１人当りの１日の投与量は、通常乾燥物換算で、有効成分エルゴステロールとして３〜３００ｍｇであるのが好ましく、１０〜２００ｍｇであるのがより好ましく、２０〜１００ｍｇであるのが更に好ましい。また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与させ得るが、１日１回〜数回投与するのが好ましく、その投与間隔は３〜１８時間が好ましく、４〜６時間がより好ましい。

本発明の血圧低下剤を、食品の有効成分として用いる場合、その形態は、固形、半固形又は液状でもよい。食品の例としては、パン類、麺類、菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、澱粉加工製品、加工肉製品、その他加工食品、飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、及びそれらの原料が挙げられる。また、上記経口投与製剤と同様のように、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。

種々の形態の食品を調製するには、本発明の血圧低下剤を単独で、またはこれと食品に許容され得るもの、例えば他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油脂、乳化剤、防腐剤、香料、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて使用してもよい。

また、食品中の本発明の血圧低下剤の有効成分であるエルゴステロールの含有量は、通常乾燥物として、飲料等の液状形態の場合、飲料中、０．０１〜１０質量％であるのが好ましく、０．０１〜１０質量％であるのがより好ましく、０．０５〜２質量％であるのが更に好ましく、０．１〜０．５質量％であるのがより更に好ましい。また、錠剤や加工食品等の固形又は半固形形態の場合、全組成物中、０．０１〜５０質量％であるのが好ましく、０．０５〜２５質量％であるのがより好ましく、０．１〜１０質量％であるのが更に好ましく、０．３〜５質量％であるのがより更に好ましい。

また、本発明の血圧低下剤を飼料の有効成分として使用する場合には、例えば牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、マグロ、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等が挙げられる。

尚、飼料を製造する場合には、エルゴステロールの含有量の他に、牛、豚、羊等の肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類等一般に用いられる飼料原料、更に一般的に飼料に使用されるゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等を必要に応じて配合し、常法により当該飼料を加工製造することができる。

また、飼料中におけるエルゴステロールの含有量は、その使用形態により異なるが、通常、通常０．００１〜５０質量％であり、０．０１〜１０質量％が好ましく、０．０５〜１質量％がより好ましい。

以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１（エルゴステロール単回投与による血圧低下作用）

高血圧自然発症モデルラットＳＨＲ（１６週齢、雄：ｎ＝６）に対して、エルゴステロール溶液３ｍＬをゾンデにより経口投与した。投与したエルゴステロール溶液（溶液中のエルゴステロール濃度０．１質量％）は、エルゴステロール（東京化成工業社製）１０ｍｇ／体重（ｋｇ）となるようメチルセルロース４００ｃＰ水溶液（和光純薬工業（株））に懸濁した。また、コントロール群には、メチルセルロース４００ｃＰ水溶液のみを投与した。各ラットの血圧を、投与前、投与後１時間、３時間、６時間に、ラット用非観式血圧測定装置（ソフトロン社製）にて測定した。

図１に、エルゴステロール投与群のラット及びコントロール群のラットの収縮期血圧変化率を示した。エルゴステロール投与群の血圧は、経口投与前の血圧に比し、経口投与後１時間で速やかに５％以上低下し、６時間では１０％以上低下した。血圧低下は、投与後１時間、６時間で有意であり、長時間持続していた。これに対し、コントロール群には、ほとんど血圧低下は認められなかった。従って、エルゴステロールには、経口投与後血圧を短時間で速やかに５％以上低下させる作用、且つその効能が長時間持続する作用が認められた。

Claims (2)

1. エルゴステロールを有効成分とする血圧低下剤。
2. エルゴステロールを有効成分とする高血圧症の発症リスク低下、予防及び／又は改善剤。

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