JP2011112535A - キラルな多孔性金属−有機構造体を有する光学異性体用分離剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れた光学分割性能を有する光学異性体用分離剤を提供することを課題とする。
【解決手段】多孔質担体に光学活性な多孔性金属−有機構造体を担持した光学異性体用分離剤により課題を解決する。また、上記光学活性な多孔性金属−有機構造体は、特定のビナフタレンジカルボン酸を配位子として含むことが好ましい。
【選択図】図１−１
【解決手段】多孔質担体に光学活性な多孔性金属−有機構造体を担持した光学異性体用分離剤により課題を解決する。また、上記光学活性な多孔性金属−有機構造体は、特定のビナフタレンジカルボン酸を配位子として含むことが好ましい。
【選択図】図１−１
Description
本発明は、キラルな多孔性金属−有機構造体を用いた光学異性体用分離剤、該分離剤を充填した分離カラム、および該分離剤の製造方法に関する。
実像と鏡像の関係を有する光学異性体には、物理的、化学的性質、例えば沸点、融点、溶解度などの物性が全く同一であるが、生体に対する相互作用、例えば味、匂いなどの生理活性に差異がみられるケースが往々にしてある。特に医薬品の分野においては、光学異性体間でその薬効、毒性の点で顕著な差が見られる。このため、厚生労働省は、医薬品製造指針において「当該薬物がラセミ体である場合には、それぞれの異性体について、吸収、分布、代謝、排泄動態を検討しておくことが望ましい」と記載している。
先に述べたように、光学異性体の物理的、化学的性質、例えば沸点、融点、溶解度といった物性は全く同一であるために、古典的な通常の分離手段では、個々の光学異性体を分離することができず、個々の光学異性体の生体に対する相互作用を研究することができなかった。そこで、幅広い種類の光学異性体を簡便に、かつ精度良く分析するために、光学異性体を分離する技術の研究が精力的に行われてきた。
そして、これらの要求に応える分離手法として、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学分割法、とくにＨＰＬＣ用の光学異性体用分離カラムによる光学分割方法が進歩してきた。ここで言う光学異性体用分離カラムでは、不斉識別剤そのもの、あるいは不斉識別剤を適当な担体上に担持させたキラル固定相が使用されている。
前記不斉識別剤としては、例えば光学活性ポリメタクリル酸トリフェニルメチル（例えば、特許文献１参照。）、セルロース、アミロース誘導体（例えば、非特許文献１参照。）、タンパク質であるオボムコイド（例えば、特許文献２参照。）等が知られている。
一方、多孔性金属−有機構造体（以下ＭＯＦともいう。）は、金属原子または金属イオンを有機分子または有機イオンが囲繞するように配位結合した構造であり、ゲスト分子が存在しない場合であっても安定な多孔性構造を維持する。ＭＯＦは、その機能性材料としての適用可能性から、最近盛んに研究が行われている。例えば、水素ガスの吸着材への適用や（例えば、特許文献３参照。）、不均一系触媒や光学分割への適用の可能性（例えば、非特許文献２）、不均一系不斉触媒としての応用（例えば、非特許文献３）、が検討されている。
Ｙ．Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｍ．Ｋａｗａｓｈｉｍａ ａｎｄ Ｋ．Ｈａｔａｄａ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，５３３７，１９８４
Ｙｏｎｇ Ｃｕｉ， Ｈｅｌｅｎ Ｌ．Ｎｇｏ， Ｐｅｔｅｒ Ｓ．Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ Ｗｅｎｂｉｎ Ｌｉｎ， Ｃｈｅｍ．ｃｏｍｍｕｎ，９９４，２００３
Ｋ．Ｔａｎａｋａ， Ｓ．Ｏｄａ ａｎｄ Ｍ．ｓｈｉｒｏ， Ｃｈｅｍ．ｃｏｍｍｕｎ，８２０，２００８
本発明者らは、ＭＯＦを用いた光学分割への応用について研究をすすめ、その潜在的不斉識別能力を確認した。しかしながら、ＭＯＦは溶媒に全く溶解しないため、カラムに充填させようとしても、コーティングなど従来の方法により担体に担持させることができず、その光学分割性能を十分に発揮できなかった。そのため、ＭＯＦに関しては、光学分割への応用の検討はされているものの、担体へ担持させたもので、十分な光学分割性能を有するものは知られていなかった。
本発明は、上記の課題を解決するものであり、溶媒に難溶なＭＯＦを担体に担持させることにより、優れた光学分割性能を有する光学異性体用分離剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、ＭＯＦを担体に担持させる方法を鋭意検討した結果、多孔質担体上でＭＯＦを結晶化させることに成功し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、多孔質担体に光学活性な多孔性金属−有機構造体（ＭＯＦ）を担持した光学異性体用分離剤である。
また本発明の別の形態は、上記光学異性体用分離剤を充填した分離カラムである。
また本発明の別の形態は、多孔質担体に光学活性な多孔性金属−有機構造体を担持した光学異性体用分離剤を製造する方法であって、
前記光学活性な多孔性金属−有機構造体を構成する配位子を多孔質担体に吸着させ、その後金属化合物と混合することを特徴とする、光学異性体用分離剤の製造方法である。
前記光学活性な多孔性金属−有機構造体を構成する配位子を多孔質担体に吸着させ、その後金属化合物と混合することを特徴とする、光学異性体用分離剤の製造方法である。
本発明の光学異性体用分離剤によれば、ＭＯＦの有する潜在的不斉識別能力を十分に引き出すことができる光学異性体用分離剤を提供することができる。
本発明の光学異性体用分離剤は、多孔質担体に光学活性な多孔性金属−有機構造体（ＭＯＦ）を担持した光学異性体用分離剤である。本発明者らは、溶媒に難溶であるＭＯＦを担体に担持させることに成功し、本発明の光学異性体分離剤を製造することが可能となった。
ＭＯＦは、上述のとおり、金属原子または金属イオンを有機分子または有機イオンが囲繞するように配位結合した構造であり、ゲスト分子が存在しない場合であっても安定な多孔性構造を維持するため、ガス吸着材や不均一系触媒など、その適用可能性が広く検討されている。
ＭＯＦを構成する配位子としては、ジカルボン酸、トリカルボン酸、イミダゾール、ピピリジン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。上記配位子がジカルボン酸の場合には、芳香族カルボン酸が好ましく用いられ、例えばベンゼンジカルボン酸、ナフタレンジカルボン酸、アントラセンジカルボン酸、ビベンゼンジカルボン酸、ビナフタレンジカルボン酸、又はこれらの誘導体などがあげられる。本発明において好ましく用いられるものは、下記式（１）で表されるビナフタレンジカルボン酸の誘導体であり、より具体的には、下記式（２）に示す２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸、および、下記式（３）に示す２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−５，５'−ジカルボン酸であることが好ましい。
上記一般式（１）中、Ｒ1〜Ｒ6は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜５のアルキルヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルキルカルボキシル基、又は炭素数１〜５のアルコキシ基から選択され、Ｒ1〜Ｒ6のうちの１つはカルボキシル基又は炭素数１〜５のアルキルカルボキシル基であり、Ｒ6は水素以外の基である。上記炭素数１〜５のアルキル基としては−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、又はＣ3Ｈ7であることが好ましく、上記炭素数１〜５のアルキルヒドロキシ基としては−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、又は−Ｃ3Ｈ6ＯＨであることが好ましく、上記炭素数１〜５のアルキルカルボキシル基としては、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＣＯＯＨ、又は−Ｃ3
Ｈ6ＣＯＯＨであることが好ましく、上記炭素数１〜５のアルコキシ基としては、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7であることが好ましい。
Ｈ6ＣＯＯＨであることが好ましく、上記炭素数１〜５のアルコキシ基としては、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7であることが好ましい。
ＭＯＦを構成する金属原子としては、Ｚｎ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ａｌ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｐｔが挙げられ、特にＣｕであることが好ましい。
ＭＯＦは、既知の方法で合成することが可能であり、上記式（２）で示される配位子を含むＭＯＦは、例えば非特許文献２に記載の方法により合成することができる。また、上記式（３）で示される配位子を含むＭＯＦは、例えば非特許文献３に記載の方法により合成することができる。以下、ＭＯＦの合成に用いる配位子をＭＯＦ配位子ともいう。
具体的に、上記式（２）で示されるＭＯＦ配位子を含むＭＯＦの合成方法を説明する。
６−ヒドロキシナフト酸を濃硫酸の存在下、メタノール溶媒中で加熱還流を行うことで６−ヒドロキシナフト酸メチルエステルを得る。得られた６−ヒドロキシナフト酸メチルエステルを、水中において塩化第二鉄・６水和物の存在下で反応させ、反応物を加水分解
することで、ＭＯＦ配位子である、ラセミ体の２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸を得る。
６−ヒドロキシナフト酸を濃硫酸の存在下、メタノール溶媒中で加熱還流を行うことで６−ヒドロキシナフト酸メチルエステルを得る。得られた６−ヒドロキシナフト酸メチルエステルを、水中において塩化第二鉄・６水和物の存在下で反応させ、反応物を加水分解
することで、ＭＯＦ配位子である、ラセミ体の２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸を得る。
上記ラセミ体の２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸は、光学分割によりＲ体とＳ体に分割され、それぞれ硝酸銅水和物と反応させることで、ＭＯＦを合成することができる。上記光学分割は、ラセミ体とブルシン（２，３−ジメトキシストリキニジン−１０−オン）をメタノール中で混合することにより行うことができる。
ＭＯＦは、上述のとおり溶媒に全く溶解しない。そのため、担体への担持が不可能であり、カラム中に保持することが困難であるため、ＭＯＦが有する十分な分離性能を引き出すことができなかった。具体的には、後述する比較例において示すが、ｉ）乳鉢で磨り潰した後、担体と混合する方法や、ｉｉ）乳鉢で磨り潰した後、溶媒に分散させ、担体と混合する方法、などの方法により、光学異性体用分離剤を製造したが、多孔質担体に担持された光学活性分離剤とはいえず、十分な分離性能は発揮されなかった。
本発明では、光学活性なＭＯＦ配位子と金属化合物を混合する前に、光学活性なＭＯＦ配位子を多孔質担体に吸着させ、その後金属化合物と混合することにより、多孔質担体に担持されたＭＯＦを製造することが可能となった。以下、この点について説明する。
本発明に用いられる多孔質担体は、特に限定されず、クロマトグラフィーで使用されることが知られている種々の多孔質担体を用いることができる。例えば多孔質有機担体や多孔質無機担体等が挙げられ、好ましくは多孔質無機担体である。前記多孔質有機担体としては、例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート及びこれらの誘導体等の高分子物質等が挙げられる。前記多孔質無機担体としては、例えばシリカゲル、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイト、ジルコニア等が挙げられ、特にシリカゲルが好ましい。
本発明において用いられる多孔質担体の粒径は０．１μｍ〜１０ｍｍであることが好ましく、１μｍ〜３００μｍであることがより好ましい。多孔質担体にシリカゲルを用いる場合、シリカゲルの表面は残存シラノールの影響を排除するために表面処理が施されていることが望ましいが、全く表面処理が施されていないものを使用してもよい。表面処理は公知の方法によって行うことが出来る。
光学活性なＭＯＦ配位子を多孔質担体に吸着させる方法は特段限定されず、例えば光学活性なＭＯＦ配位子を溶媒に溶解し、該溶液を多孔質担体と混合し、溶媒を留去する方法が例示できる。多孔質担体に吸着させるＭＯＦ配位子の量は、多孔質担体の種類にもよるが、多孔質担体１００重量部に対し、１〜８０重量部であることが好ましく、５〜４０重量部であることがより好ましい。
上記光学活性なＭＯＦ配位子を溶解する溶媒は、ＭＯＦ配位子の種類により適宜選択することが可能であり、上記一般式（１）で表されるビナフタレンジカルボン酸誘導体であれば、エタノールなどのアルコール溶媒、を用いることができる。
光学活性なＭＯＦ配位子を吸着させた多孔質担体は、金属化合物との加熱反応により多孔質担体担持ＭＯＦを得ることができる。具体的には、溶剤下でＭＯＦ配位子を吸着させた多孔質担体と金属化合物を混合し、混合溶液を加熱攪拌し、その後該混合溶液を冷却することで、多孔質担体担持ＭＯＦの結晶を析出させることができる。
上記金属化合物は、上述したＭＯＦを構成する金属原子を含み、錯体の形成に用いられ
る金属化合物を使用することができる。具体的には、硝酸銅、若しくはその水和物、硝酸亜鉛、若しくはその水和物、硫酸銅若しくはその水和物、酢酸銅若しくはその水和物、塩化銅、塩化亜鉛などが挙げられ、ＭＯＦ配位子が上記一般式（１）で表されるビナフタレンジカルボン酸誘導体であれば、硝酸銅、若しくはその水和物が好ましく用いられる。また、上記ＭＯＦ配位子を吸着させた多孔質担体と混合させる金属化合物の量は、用いるＭＯＦ配位子を吸着させた多孔質担体と金属化合物の種類によるが、多孔質担体１００重量部に対し、１〜１００重量部であることが好ましく、５〜８０重量部混合させることがより好ましい。
る金属化合物を使用することができる。具体的には、硝酸銅、若しくはその水和物、硝酸亜鉛、若しくはその水和物、硫酸銅若しくはその水和物、酢酸銅若しくはその水和物、塩化銅、塩化亜鉛などが挙げられ、ＭＯＦ配位子が上記一般式（１）で表されるビナフタレンジカルボン酸誘導体であれば、硝酸銅、若しくはその水和物が好ましく用いられる。また、上記ＭＯＦ配位子を吸着させた多孔質担体と混合させる金属化合物の量は、用いるＭＯＦ配位子を吸着させた多孔質担体と金属化合物の種類によるが、多孔質担体１００重量部に対し、１〜１００重量部であることが好ましく、５〜８０重量部混合させることがより好ましい。
上記、加熱反応に用いる溶剤は、極性溶剤が好ましく用いられ、特にジメチルホルムアルデヒドなどの非プロトン系の極性溶剤が好ましく用いられる。また、加熱反応の際の混合溶液の加熱攪拌は、１〜１００℃で１〜３００時間行うことが好ましく、１５〜４０℃で１０〜１００時間行うことが、より好ましい。加熱攪拌後の冷却は、結晶を析出させるために通常行う方法であれば良く、室温に静置することで結晶を析出させることができる。
本発明において多孔質担体へのＭＯＦの担持量は、多孔質担体やＭＯＦの種類により異なるが、多孔質担体１００重量部に対して１〜８０重量部であることが好ましく、５〜４０重量部であることがより好ましい。
なお、本発明において、多孔質担体にＭＯＦが担持されているか否かは、粉末Ｘ線回折によりパターンを確認することで判別することができる。
多孔質担持体に光学活性な多孔性金属−有機構造体（ＭＯＦ）を担持した光学異性体用分離剤は、クロマトグラフィーの固定相として用いることができ、分離カラムに充填し、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、電気泳動等に適用することができ、特に（連続式）液体クロマトグラフィー法、薄層クロマトグラフィー、電気泳動に好適である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これにより本発明が実施例に限定されるものではない。なお、分析条件における溶解液又は移動相の組成は容積比である。
＜合成例：光学活性な２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸の合成＞
ｉ）６−ヒドロキシナフト酸のメチルエステル化反応
定法に従い、６−ヒドロキシナフト酸２５ｇに対して、触媒量１０ｍＬの濃硫酸存在下、メタノール溶媒中で４時間の加熱還流を行うことで、６−ヒドロキシナフト酸メチルエステル２５ｇを得た（収率９４％）。
ｉ）６−ヒドロキシナフト酸のメチルエステル化反応
定法に従い、６−ヒドロキシナフト酸２５ｇに対して、触媒量１０ｍＬの濃硫酸存在下、メタノール溶媒中で４時間の加熱還流を行うことで、６−ヒドロキシナフト酸メチルエステル２５ｇを得た（収率９４％）。
ｉｉ）６−ヒドロキシナフト酸メチルエステルのカップリング反応
２５０ｍＬの水中において、触媒量６７ｇの塩化第二鉄・６水和物の存在下、上記得られた６−ヒドロキシナフト酸メチルエステル２５ｇを７０℃で２０時間反応させることで、（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸メチルエステル１３ｇを得た（収率５３％）。
２５０ｍＬの水中において、触媒量６７ｇの塩化第二鉄・６水和物の存在下、上記得られた６−ヒドロキシナフト酸メチルエステル２５ｇを７０℃で２０時間反応させることで、（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸メチルエステル１３ｇを得た（収率５３％）。
ｉｉｉ）（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸メチルエステルの加水分解
（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸メチルエステル１２ｇ、およびＮａＯＨ１０ｇを１００ｍＬの水中に添加し、１時間の
加熱還流により、（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸１１ｇを得た（収率９８％）。
（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸メチルエステル１２ｇ、およびＮａＯＨ１０ｇを１００ｍＬの水中に添加し、１時間の
加熱還流により、（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸１１ｇを得た（収率９８％）。
ｉｖ）（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸の光学分割
（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．２０ｇとブルシン（２，３−ジメトキシストリキニジン−１０−オン）０．４２ｇをメタノール２４０ｍＬに溶解させ、室温で１２時間の静置後、得られた固体錯体（無色プリズム状、０．３２ｇ）を濾取することで、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸・ブルシン錯体を粗生成物として取り出した。これをメタノール２００ｍＬに溶解させ再結晶し、得られた（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸・ブルシン錯体（０．２０ｇ、ｍｐ：２３３−２３５℃）に希硫酸を作用させブルシンを取り除き、酢酸エチルで抽出することにより光学活性な（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．０５３ｇを得た（収率５３％、光学純度９９％ｅｅ、ｍｐ：３２６−３２７℃）。
（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．２０ｇとブルシン（２，３−ジメトキシストリキニジン−１０−オン）０．４２ｇをメタノール２４０ｍＬに溶解させ、室温で１２時間の静置後、得られた固体錯体（無色プリズム状、０．３２ｇ）を濾取することで、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸・ブルシン錯体を粗生成物として取り出した。これをメタノール２００ｍＬに溶解させ再結晶し、得られた（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸・ブルシン錯体（０．２０ｇ、ｍｐ：２３３−２３５℃）に希硫酸を作用させブルシンを取り除き、酢酸エチルで抽出することにより光学活性な（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．０５３ｇを得た（収率５３％、光学純度９９％ｅｅ、ｍｐ：３２６−３２７℃）。
一方、上記無色プリズム状の固体錯体を濾取した後の濾液に対し、希硫酸を作用させブルシンを取り除き、酢酸エチルで抽出することにより、粗生成物として、（Ｓ）−（−）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸を得た。これにメタノール中、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）を作用させ、（ｒａｃ）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸をＤＡＢＣＯの錯体として取り除くことにより、光学活性な（Ｓ）−（−）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．０３０ｇ（収率３０％、光学純度：９９％ｅｅ、ｍｐ：３２２−３２３℃）を得た。
それぞれの光学活性体の光学純度は、ダイセル化学工業（株）社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（０．４６φ×２５ｃｍ）、分析条件は、溶解液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝７５／２５／０．１、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍにより測定した（（Ｓ）体：１４分、（Ｒ）体：１７分）。
＜実施例：シリカゲル担持光学活性ＭＯＦの合成＞
合成例で得た（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．５ｇをエタノール５０ｍＬに溶解して均一溶液とした。この溶液にシリカゲル（シリカゲル６０、メルク製、粒径０．０６３−０．２００ｍｍ）２．５ｇを加えて、エバポレーターを用いてエタノールを完全に留去し、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸をシリカゲルに吸着させた試料を作成した。作成した試料３．０ｇ、硝酸銅・三水和物０．５ｇを純水１ｍＬに溶解したもの、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍＬの混合物を、耐圧ガラス容器中、８０℃で２４時間加熱攪拌した。溶液を室温まで冷却したのち、析出した緑色結晶を吸引濾過し、メタノールで洗浄した。得られた結晶を１３０℃で２時間減圧下乾燥すると、緑色粉末結晶の生成物（シリカゲル担持光学活性ＭＯＦ）が２．５ｇ得られた。
得られた緑色粉末結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを確認すると、ＭＯＦの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンに類似しており、シリカゲル担持光学活性ＭＯＦの合成されたことを確認した。
合成例で得た（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．５ｇをエタノール５０ｍＬに溶解して均一溶液とした。この溶液にシリカゲル（シリカゲル６０、メルク製、粒径０．０６３−０．２００ｍｍ）２．５ｇを加えて、エバポレーターを用いてエタノールを完全に留去し、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸をシリカゲルに吸着させた試料を作成した。作成した試料３．０ｇ、硝酸銅・三水和物０．５ｇを純水１ｍＬに溶解したもの、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍＬの混合物を、耐圧ガラス容器中、８０℃で２４時間加熱攪拌した。溶液を室温まで冷却したのち、析出した緑色結晶を吸引濾過し、メタノールで洗浄した。得られた結晶を１３０℃で２時間減圧下乾燥すると、緑色粉末結晶の生成物（シリカゲル担持光学活性ＭＯＦ）が２．５ｇ得られた。
得られた緑色粉末結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを確認すると、ＭＯＦの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンに類似しており、シリカゲル担持光学活性ＭＯＦの合成されたことを確認した。
＜分離評価１＞
上記シリカゲル担持光学活性ＭＯＦを、０．４６φ×５ｃｍＬステンレス製カラムに、スラリー充填法により充填し、カラムを作製した。作製したカラムに、下記式（４）に示すサンプル（ＴＴＢ）を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図１−１に示す。
加えて、図１−１についてピーク対称性を下記計算式に基づき算出したところ、１．６７であった。ピーク対称性の説明を図４に示す。
ピーク対称性＝Ｗ0.05／２×ｆ
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
背圧： １．７ＭＰａ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
上記シリカゲル担持光学活性ＭＯＦを、０．４６φ×５ｃｍＬステンレス製カラムに、スラリー充填法により充填し、カラムを作製した。作製したカラムに、下記式（４）に示すサンプル（ＴＴＢ）を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図１−１に示す。
加えて、図１−１についてピーク対称性を下記計算式に基づき算出したところ、１．６７であった。ピーク対称性の説明を図４に示す。
ピーク対称性＝Ｗ0.05／２×ｆ
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
背圧： １．７ＭＰａ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
＜分離評価２＞
分離評価１で用いたカラムに、下記式（５）に示すサンプル（Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（Ｒ））を用いて、カラムの不斉識別能力評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図１−２に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１５μＬ
分離評価１で用いたカラムに、下記式（５）に示すサンプル（Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（Ｒ））を用いて、カラムの不斉識別能力評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図１−２に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１５μＬ
＜分離評価３＞
分離評価１で用いたカラムに、下記式（６）に示すサンプル（ＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ））を用いて、カラムの不斉識別能力評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図１−３に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１５μＬ
分離評価１で用いたカラムに、下記式（６）に示すサンプル（ＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ））を用いて、カラムの不斉識別能力評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図１−３に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１５μＬ
＜比較例１：シリカゲル混合光学活性ＭＯＦの合成＞
合成例で得た（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．４ｇをメタノール６０ｍＬに溶解させ、硝酸銅１水和物０．２６ｇと混合し、デシケーター中でジメチルアニリンの蒸気と接触反応させながら室温で１日から１週間程度静置することで、緑色の針状結晶である光学活性ＭＯＦを得た（収率３７％）。
得られた光学活性ＭＯＦ１２０ｍｇをメノウ乳鉢で磨り潰し、磨り潰した光学活性ＭＯＦとクロマトグラフ用シリカゲル（ＳＰ−１２０−５−ＡＰＳ、ダイソー社製、粒径０．００５ｍｍ、アミノプロピルシラン処理）３６０ｍｇを十分に混合し、得られた粉体をそのまま０．４６φ×５ｃｍＬステンレス製カラムに、タッピング法により充填を行い、カラムを作製した。タッピング法とは、充填剤を固体のまま直接カラム管に入れ、ある密な充填がなされるまでタッピングを繰り返すことでカラム充填を行う方法である。
合成例で得た（Ｒ）−（＋）−２，２'−ジヒドロキシ−１，１'−ビナフタレン−６，６'−ジカルボン酸０．４ｇをメタノール６０ｍＬに溶解させ、硝酸銅１水和物０．２６ｇと混合し、デシケーター中でジメチルアニリンの蒸気と接触反応させながら室温で１日から１週間程度静置することで、緑色の針状結晶である光学活性ＭＯＦを得た（収率３７％）。
得られた光学活性ＭＯＦ１２０ｍｇをメノウ乳鉢で磨り潰し、磨り潰した光学活性ＭＯＦとクロマトグラフ用シリカゲル（ＳＰ−１２０−５−ＡＰＳ、ダイソー社製、粒径０．００５ｍｍ、アミノプロピルシラン処理）３６０ｍｇを十分に混合し、得られた粉体をそのまま０．４６φ×５ｃｍＬステンレス製カラムに、タッピング法により充填を行い、カラムを作製した。タッピング法とは、充填剤を固体のまま直接カラム管に入れ、ある密な充填がなされるまでタッピングを繰り返すことでカラム充填を行う方法である。
＜比較分離評価１＞
比較例１で作製したカラムに、上記式（４）に示すサンプル（ＴＴＢ）を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図２−１に示す。
加えて、図２−１についてピーク対称性を分離評価１と同様にして算出したところ、２．０５であった。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
背圧： 〜０．２ＭＰａ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
比較例１で作製したカラムに、上記式（４）に示すサンプル（ＴＴＢ）を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図２−１に示す。
加えて、図２−１についてピーク対称性を分離評価１と同様にして算出したところ、２．０５であった。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
背圧： 〜０．２ＭＰａ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
＜比較分離評価２＞
比較例１で作製したカラムに、上記式（５）に示すサンプル（Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（
Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図２−２に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
比較例１で作製したカラムに、上記式（５）に示すサンプル（Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（
Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図２−２に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
＜比較分離評価３＞
比較例１で作製したカラムに、上記式（６）に示すサンプル（ＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図２−３に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
比較例１で作製したカラムに、上記式（６）に示すサンプル（ＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図２−３に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
＜比較例２：シリカゲル混合光学活性ＭＯＦの合成＞
比較例１で用いた光学活性ＭＯＦ１２０ｍｇをメノウ乳鉢で磨り潰し、磨り潰した光学活性ＭＯＦをメタノール１２ｍＬに添加し、よく分散させた。この懸濁液をクロマトグラフ用シリカゲル（ＳＰ−１２０−５−ＡＰＳ、ダイソー社製、粒径０．００５ｍｍ、アミノプロピルシラン処理）４００ｍｇに均一に振り混ぜ、ＭｅＯＨを留去させた。これを数回繰り返すことで、シリカゲルへ混合させた。得られた粉体をそのまま０．４６φ×５ｃｍＬステンレス製カラムに、タッピング法により充填を行い、カラムを作製した。
比較例１で用いた光学活性ＭＯＦ１２０ｍｇをメノウ乳鉢で磨り潰し、磨り潰した光学活性ＭＯＦをメタノール１２ｍＬに添加し、よく分散させた。この懸濁液をクロマトグラフ用シリカゲル（ＳＰ−１２０−５−ＡＰＳ、ダイソー社製、粒径０．００５ｍｍ、アミノプロピルシラン処理）４００ｍｇに均一に振り混ぜ、ＭｅＯＨを留去させた。これを数回繰り返すことで、シリカゲルへ混合させた。得られた粉体をそのまま０．４６φ×５ｃｍＬステンレス製カラムに、タッピング法により充填を行い、カラムを作製した。
＜比較分離評価４＞
比較例２で作製したカラムに、上記式（４）に示すサンプル（ＴＴＢ）を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図３−１に示す。
加えて、図３−１についてピーク対称性を分離評価１と同様にして算出したところ、２．７３であった。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
背圧： 〜０．２ＭＰａ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
比較例２で作製したカラムに、上記式（４）に示すサンプル（ＴＴＢ）を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図３−１に示す。
加えて、図３−１についてピーク対称性を分離評価１と同様にして算出したところ、２．７３であった。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
背圧： 〜０．２ＭＰａ
サンプル打ち込み量： １．０ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
＜比較分離評価５＞
比較例２で作製したカラムに、上記式（５）に示すサンプル（Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図３−２に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
比較例２で作製したカラムに、上記式（５）に示すサンプル（Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図３−２に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
＜比較分離評価６＞
比較例２で作製したカラムに、上記式（６）に示すサンプル（ＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図３−３に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
比較例２で作製したカラムに、上記式（６）に示すサンプル（ＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ））を用いて、カラムの分離性能評価を行った。
なお、カラムの分析条件を以下に示し、結果を図３−３に示す。
移動相： ヘキサン／２−ＰｒＯＨ＝９／１
温度： ２５℃
流速： ０．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出： ＵＶ２５４ｎｍ
サンプル打ち込み量： １．５ｍｇ／ｍｌ（移動相）×１０μＬ
比較例１および２においては、ＴＴＢの分離についてはある程度可能であるが、Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（Ｒ）、およびＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ）などの化合物については、明確に分離することは難しい。しかしながら、本発明の光学異性体用分離剤を用いた場合には、Ｂｉｎａｐｈｔｏｌ／（Ｒ）、およびＭｅＰｈＳＯ／（Ｒ）であっても、明確に分離することができる。
本発明の光学異性体用分離剤を用いることで、ラセミ体の光学分割を効率良く行うことが可能となる。その結果、医薬分野や食品分野において、光学異性他の生産性の向上に貢献することができる。
Claims (5)
- 多孔質担体に光学活性な多孔性金属−有機構造体を担持した光学異性体用分離剤。
- 前記多孔性金属−有機構造体は、下記一般式（１）で示される配位子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の光学異性体用分離剤。
- 前記多孔性担体がシリカゲルである請求項１または２に記載の光学異性体用分離剤。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の光学異性体用分離剤を充填した、分離カラム。
- 多孔質担体に光学活性な多孔性金属−有機構造体を担持した光学異性体用分離剤を製造する方法であって、
前記光学活性な多孔性金属−有機構造体を構成する配位子を多孔質担体に吸着させ、その後金属化合物と混合することを特徴とする、光学異性体用分離剤の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| JP2011126775A (ja) * | 2009-12-15 | 2011-06-30 | Samsung Electronics Co Ltd | ハイブリッド多孔性物質及びその製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6426523A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Mitsubishi Chem Ind | Separating agent |
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2009
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Patent Citations (1)
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| Title |
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| JPN6013052742; 平山大介，田中耕一: 'キラルＭＯＦを用いる光学分割' 日本化学会講演予稿集 Ｖｏｌ．８９ｔｈ Ｎｏ．２, 20090313, １６１９ * |
| JPN6013052745; 平山大介， 田中耕一: 'ホモキラル多孔性金属錯体結晶によるスルホキシドのキラル認識' 有機結晶部会ニュースレター Ｎｏ．２５, 20091028, ９０ * |
| JPN6013052746; 大谷建一，田中耕一: 'ホモキラル多孔性金属錯体結晶を触媒に用いるエポキシドの速度論的光学分割' 有機結晶部会ニュースレター Ｎｏ．２５, 20091028, ８９ * |
| JPN6013052748; 田中耕一: '有機結晶と多形の最前線 多孔性金属-有機骨格（ＭＯＦ）の構築と応用' 化学工業 Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．３, 20090301, １９４-２００ * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011126775A (ja) * | 2009-12-15 | 2011-06-30 | Samsung Electronics Co Ltd | ハイブリッド多孔性物質及びその製造方法 |
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