JP2011088876A - 腫瘍新生血管血管内皮細胞の新しいバイオマーカーとそれを標的とした癌治療薬 - Google Patents
腫瘍新生血管血管内皮細胞の新しいバイオマーカーとそれを標的とした癌治療薬 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】YB−1は腫瘍新生血管に特異的に発現し、血管内皮細胞の増殖因子依存的な増殖に寄与する。従って、YB−1の発現を阻害することにより、血管内皮細胞の増殖を抑制し、血管新生を阻害することができる。YB−1は腫瘍新生血管の血管内皮細胞に特異的に発現するので、YB−1の発現を阻害すると、腫瘍新生血管の血管内皮細胞の増殖(即ち、腫瘍組織における血管新生)を選択的に阻害することが出来る。また、YB−1は、腫瘍細胞の薬剤耐性や増殖へ関与するので、YB−1の発現を阻害することにより、腫瘍細胞と腫瘍新生血管の血管内皮細胞の双方の増殖を阻害することが可能となる。
【選択図】なし
Description
以上の結果から、YB−1が腫瘍新生血管の血管内皮細胞特異的なバイオマーカーであること、そしてYB−1の発現を抑制することにより、腫瘍血管新生を抑制し、結果的に腫瘍の増殖を阻害し得ることを見出し、本発明を完成した。
[1]YB−1の発現を測定することを含む、腫瘍新生血管血管内皮細胞の検出方法。
[2]血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)の発現を測定することを更に含む、[1]記載の方法。
[3]YB−1を特異的に認識し得る抗体、或いはYB−1をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを含む、腫瘍新生血管血管内皮細胞の検出用試薬。
[4]更に、血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)を特異的に認識し得る抗体、或いは血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを更に含む、[3]記載の試薬。
[5]以下の(I)の群から選択される少なくとも一の物質及び、(II)の群から選択される少なくとも一の物質を含む、組み合わせ物:
(I)YB−1を特異的に認識し得る抗体、或いはYB−1をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー;及び
(II)血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)を特異的に認識し得る抗体、或いは血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー。
[6]YB−1の発現を抑制する物質を含む、血管新生阻害剤。
[7]腫瘍血管の血管新生阻害剤である、[6]記載の阻害剤。
[8]YB−1の発現を抑制する物質が、YB−1の発現を特異的に抑制し得るsiRNA、アンチセンス核酸、又はこれらのポリヌクレオチドを発現し得る発現ベクターである、[6]記載の阻害剤。
[9]YB−1の発現を抑制する物質を含む、腫瘍細胞および腫瘍血管血管内皮細胞の増殖阻害剤。
[10]腫瘍が、膠芽腫、食道癌、胃癌、大腸癌及び肺癌からなる群から選択されるいずれかである、[9]記載の阻害剤。
[11]YB−1の発現を抑制する物質が、YB−1の発現を特異的に抑制し得る抑制し得るsiRNA、アンチセンス核酸、又はこれらのポリヌクレオチドを発現し得る発現ベクターである、[9]記載の阻害剤。
[12]被験物質がYB−1の発現を抑制し得るか否か評価することを含む、血管新生阻害剤の候補物質のスクリーニング方法。
[13]血管新生阻害剤が腫瘍血管の血管新生阻害剤である、[12]記載のスクリーニング方法。
[14]被験物質がYB−1の発現を抑制し得るか否かを評価することを含む、腫瘍細胞および腫瘍血管血管内皮細胞の増殖阻害剤の候補物質のスクリーニング方法。
本発明の腫瘍新生血管の血管内皮細胞の検出方法を用いれば、腫瘍組織における新生血管をより的確に検出することができるので、例えば腫瘍新生血管を標的とする抗腫瘍薬の治療効果のモニタリングに有用である。
本発明により、YB−1の阻害という新たなメカニズムに基づく血管新生阻害剤やそのスクリーニング方法が提供される。YB−1は腫瘍新生血管の血管内に細胞に特異的に発現し、正常組織や炎症組織の血管内皮細胞には全く又は殆ど発現しないので、本発明の血管新生阻害剤は、特に腫瘍組織における血管新生を選択的に阻害するのに有用である。また、YB−1は、腫瘍細胞の薬剤耐性や増殖に関連することが知られているので、本発明の血管新生阻害剤は、結果として腫瘍細胞と腫瘍血管血管内皮細胞の双方を同時に増殖抑制することが可能であり、優れた抗腫瘍薬として有用である。
後述の実施例に示されるように、YB−1は腫瘍新生血管の血管内皮細胞に特異的に発現しているため、YB−1或いはそれをコードするmRNA又はcDNAを腫瘍新生血管の血管内皮細胞特異的なバイオマーカーとして用い、YB−1の発現を測定することにより、腫瘍新生血管の血管内皮細胞を検出することが出来る。従って、本発明は、YB−1の発現を測定することを含む、腫瘍新生血管の血管内皮細胞の検出方法を提供するものである。
[ヒトYB−1]
ヌクレオチド配列(mRNA又はcDNA配列):アクセッション番号 NM_004559(バージョンNM_004559.3)(配列番号1)
アミノ酸配列:アクセッション番号 NP_004550(バージョンNP_004550.2)(配列番号2)
[マウスYB−1]
ヌクレオチド配列(mRNA又はcDNA配列):アクセッション番号 NM_011732(バージョンNM_011732.2)(配列番号3)
アミノ酸配列:アクセッション番号 NP_035862(バージョンNP_035862.2)(配列番号4)
(I)YB−1を特異的に認識し得る抗体、或いはYB−1をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー;及び
(II)血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)を特異的に認識し得る抗体、或いは血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー。
本発明は、YB−1の発現を抑制する物質を含む剤を提供する。
(A)YB−1をコードするmRNA(成熟mRNA又は初期転写産物)のヌクレオチド配列又は18塩基以上のその連続する部分配列に相補的なヌクレオチド配列を含む2本鎖のRNA、及び
(B)YB−1をコードするmRNA(成熟mRNA又は初期転写産物)と治療対象動物(好ましくはヒト)の細胞内で特異的にハイブリダイズし得る18塩基以上のヌクレオチド配列を含み、且つハイブリダイズすることによりYB−1の転写を抑制する2本鎖のRNAを挙げることができる。
(A)YB−1をコードするmRNA(成熟mRNA又は初期転写産物)のヌクレオチド配列又は12塩基以上のその連続する部分配列に相補的なヌクレオチド配列を含む核酸、及び
(B)YB−1をコードするmRNA(成熟mRNA又は初期転写産物)と治療対象動物(好ましくはヒト)の細胞内で特異的にハイブリダイズし得る12塩基以上のヌクレオチド配列を含み、且つハイブリダイズした状態でYB−1ポリペプチドへの翻訳を阻害し得る核酸
等を挙げることが出来る。
本発明は、被験物質がYB−1の発現を抑制し得るか否か評価することを含む、血管新生阻害剤(又は血管内皮細胞増殖阻害剤)(好ましくは腫瘍血管の血管新生阻害剤(又は血管内皮細胞増殖阻害剤))の候補物質、又は腫瘍細胞および腫瘍血管血管内皮細胞の増殖阻害剤(好ましくは、腫瘍細胞及び腫瘍新生血管血管内皮細胞の増殖阻害剤)の候補物質のスクリーニング方法を提供する。
1)YB−1の発現を測定可能な細胞を用いたYB−1の発現の測定、
2)動物を用いたYB−1の発現の測定
などに基づき行われ得る。
(a)被験物質とYB−1の発現を測定可能な細胞とを接触させる工程;
(b)被験物質を接触させた細胞におけるYB−1の発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞におけるYB−1の発現量と比較する工程;
(c)上記(b)の比較結果に基づいて、YB−1の発現量を抑制する被験物質を選択する工程。
(a’)被験物質を動物に投与する工程;
(b’)被験物質を投与した動物におけるYB−1の発現量を測定し、該発現量を被験物質を投与しない対照動物におけるYB−1の発現量と比較する工程;
(c’)上記(b)の比較結果に基づいて、YB−1の発現量を抑制する被験物質を選択する工程。
なお、本方法論は、(b’)及び(c’)の工程のみを必須とすることもできる。
(a’’)被験物質と血管内皮細胞とを接触させる工程;
(b’’)被験物質を接触させた血管内皮細胞の増殖を測定し、該増殖を被験物質を接触させない対照細胞の増殖と比較する工程;
(c’’)上記(b’’)の比較結果に基づいて、血管内皮細胞の増殖を抑制する被験物質を選択する工程。
(材料及び方法)
ヒト組織試料の調製
一般臓器の正常ヒト組織試料は、3つの検死症例及び外科的に切除した試料の非腫瘍部位から得た。ヒト新生物組織試料及びヒト炎症組織試料については、外科的に切除した試料を、日本国、北九州にある、産業医科大学の第2病理学教室において試験した。これらの症例については、各組織の世界保健機関病理学的タイピングに従って分類した。診断は、ホルマリン固定をし、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン−エオシン(H&E)染色か、適切な免疫組織学的染色を施した切片を検査した、少なくとも3人の機関認定外科病理学者により再評価され、確認された。
標本を、20%ホルムアルデヒド溶液中で固定し、パラフィン中に包埋した。4μm厚の組織切片を脱パラフィン化し、段階的なキシレン予備アルコールにより脱水し、3%過酸化水素で室温にて5分間インキュベートすることにより、内在性のペルオキシダーゼ活性を除去した。
抗YB−1抗体については以前記載している(British Journal of Cancer 2006;94:710-716)。抗GFAP抗体及び抗MIB−1抗体のための抗原修復を、0.1 mol/Lクエン酸緩衝液(pH6.0)により、マイクロ波及び15分間のオートクレーブを用いて行った。切片を、以下の抗体のいずれか1つとインキュベートした;マウスモノクローナル抗GFAP抗体(1:100, DAKO, Glostrup, Denmark)、マウスモノクローナル抗CD34抗体(1:50, Immunotech, Marseille, France)、及びマウスモノクローナル抗MIB−1抗体(1:50, DAKO, Glostrup, Denmark)。それに引き続き、Envision plus system (Dako, Carpinteria CA, USA)を用いた抗体架橋ラベリングの染色を、ヘマトキシリン対比染色と共に行った。
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC-Umbil Vein, Pooled Cells)をLonza Walkersville Inc. (MD, USA)より購入し、製造者が推奨する増殖因子を含有する培地中で維持した。該培地は、製造者の指示書に従い、内皮細胞添加因子セット-2 であるEGM-2 SingleQuots(製品コード CC-4176、Lonza社製品)の全量を基本培地に添加することにより調製した。該培地は、hEGF(組換えヒト上皮細胞成長因子)、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、FBS(ウシ胎児血清)、hFGF−B(組換えヒト繊維芽細胞成長因子、塩基性)、アスコルビン酸、VEGF(血管内皮細胞成長因子)、R3−IGF(インシュリン様成長因子)−1、及びGA-1000(ゲンタマイシン及びアンホテリシン−B)を含む。
以下の2本鎖RNA 25bpオリゴヌクレオチドを商業的に製造した(Invitrogen):
YB-1 siRNA YBX1-HSS166993
5’-UGGAUAGCGUCUAUAAUGGUUACGG-3’ (センス)(配列番号5)、及び5’-CCGUAACCAUUAUAGACGCUAUCCA-3’ (アンチセンス) (配列番号6);
YB-1 siRNA YBX1-HSS166994
5’-UUUGCUGGUAAUUGCGUGGAGGACC-3’ (センス) (配列番号7)、及び
5’-GGUCCUCCACGCAAUUACCAGCAAA-3’ (アンチセンス) (配列番号8)。
5.0 x 104 個のHUVECを、12穴プレート中に播き、以前記載したように25 nmol/LのsiRNAでトランスフェクトした(Oncogene 2007;26:4749-4760)。トランスフェクションから24時間後を0時間と設定した。細胞をトリプシンにより回収し、Coulter-typeセルサイズアナライザー(CDA-500, Sysmex)により毎日カウントした。尚、増殖アッセイは、上述のEGM-2 SingleQuotsを添加した培地を用いて行った。
3 x 105個のHUVECを6穴プレートに播き、上述のように50 nmol/LのsiRNAでトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間後に、50 mM Tris/HCl (pH 8.0) 、1 mM EDTA、120 mM NaCl、0.5% Nonidet P-40、及び1 mM PMSFを含むライシスバッファーで可溶化した。ライセートを、21,000 g、4℃にて10分間遠心分離し、上清(25μg)を10% (w/v) SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、PVDF微小多孔性膜(Millipore, Bedford, MA, U.S.A.)へトランスファーした。その膜を、抗YB−1抗体(Cancer Research 1999;59:342-346) 1:10,000又は抗βアクチン抗体(A5441, Sigma Aldrich, MO, USA) 1:10,000で1時間イムノブロットし、HRP結合抗ウサギIg抗体又は抗マウスIg抗体で40分間インキュベートした。増強されたケミルミネッセンス(Amersham, Piscataway, NJ, USA)を用いて検出を行った。タンパク質発現レベルは、Multi Gauge Version 3.0 (Fujifilm, Tokyo, Japan)を用いて数値的に評価された。
ピアソン相関を統計学的解析のために用い、有意性は5%レベルに設定した。
脳腫瘍におけるYB−1発現
多形神経膠芽腫(GBM)は、予後が悪く、殆どが再発する重篤な疾患である(WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon: IARC Press, 2007, pp 33-49;Cancer Research 2004;64:6892-6899;Lancet 2002;359:1011-1018)。本発明者らは、まずGBMにおけるYB−1発現を調べた。なぜなら、脳腫瘍におけるYB−1発現の免疫学的解析についてはこれまでに報告されていないからである。免疫組織学的試験の結果、26のGBM症例の全てにおいてYB−1発現が示された(データ示さず)。2つの典型的な症例を図1に示す。膠芽腫細胞は、GBMの診断バイオマーカーであるグリア原線維酸性タンパク質(GFAP)を高度に発現していた。GBMの確実な組織化学的特徴である(American Journal of Pathology 2001;158:1145-1160;WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon: IARC Press, 2007, pp 33-49)GFAPは、糸球体様小体を含む血管では観察されなかった。糸球体様小体を含む腫瘍血管は抗CD34抗体によりよく染色された。興味深いことに、YB−1発現は、腫瘍及び腫瘍血管の双方において見出された(図1A、症例1)。症例2(図1B)において示されるように、CD34発現は全ての血管において見出されたが、YB−1発現は、大血管の周囲の小さな腫瘍血管においてのみ認められた。Ki−67陽性細胞が、末梢腫瘍血管においても認められた。このことは、YB−1が血管新生性の血管内皮細胞に発現していることを示している。YB−1発現を、400倍の拡大率において更に確認した(図1C及びD)。YB−1は血管内皮細胞において顕著に見出された。
多くの研究により、乳房、肺、結腸、卵巣、軟組織等の種々の固形腫瘍において、YB−1が高度に発現していることが示されてきた(Translational Oncogenomics 2007;2:49-65)。しかしながら、腫瘍血管におけるYB−1発現についてはこれまでに報告されていない。図2に示すように、本発明者らは、食道、肺、胃および結腸に由来する4種の固形腫瘍におけるYB−1発現を調べた。これらの固形腫瘍の癌細胞において高いYB−1発現が再現性よく観察された(図2(A)3−(D)3)。本発明者らは、線維芽細胞、炎症細胞、細胞外マトリクス及び血液血管から構成される線維形成性ストローマの領域のYB−1発現を慎重に観察し、YB−1は、腫瘍血管の血管内皮細胞において有意に発現していることを見出した(図2(A)5−(D)5及び図3)。くわえて、これらの細胞は、抗CD34抗体により陽性に染色された(図2(A)6−(D)6及び図3)。
血管新生の腫瘍特異的な阻害は、癌患者のための治療戦略を確立する上で最も重要なことである。YB−1が腫瘍特異的血管内皮マーカーの1つであるか、調べるために、本発明者らは、正常組織及び炎症を伴う肉芽性組織の血管内皮細胞におけるYB−1発現を調べた。図4に示すように、YB−1発現は、正常かつ血管新生性の組織である、胎仔組織、新生仔肺及び胎盤の血管内皮細胞においては検出されなかった。一方、YB−1発現は炎症領域の血管内皮細胞において弱くではあるが、認められた(図5)。
様々な妊娠週齢(20週、23週、24週、26週、27週、37週、38週及び39週)の臍帯静脈のいずれにおいても、YB−1の発現は観察されなかった(データ示さず)。しかしながら、先の研究(Nucleic Acids Research 2004;32:611-622)では正常組織由来のヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)においてYB−1の発現が観察された。そこで、本発明者らは、YB−1の発現がHUVECの増殖に寄与しているかどうか、調べた。YB−1に特異的なsiRNAは、コントロールsiRNAと比較して、約14〜27%にまで、YB−1の発現を効率的に下方制御した(図6A及びB)。図6Cに示すように、YB−1発現の下方制御により、HUVECの成長因子依存的な増殖が消失した。
本発明により、YB−1の阻害という新たなメカニズムに基づく血管新生阻害剤やそのスクリーニング方法が提供される。YB−1は腫瘍新生血管の血管内に細胞に特異的に発現し、正常組織や炎症組織の血管内皮細胞には全く又は殆ど発現しないので、本発明の血管新生阻害剤は、特に腫瘍組織における血管新生を選択的に阻害するのに有用である。また、YB−1は、腫瘍細胞の薬剤耐性や増殖に関連することが知られているので、本発明の血管新生阻害剤は、結果として腫瘍細胞と腫瘍血管血管内皮細胞の双方を同時に増殖抑制することが可能であり、優れた抗腫瘍薬として有用である。
Claims (14)
- YB−1の発現を測定することを含む、腫瘍新生血管血管内皮細胞の検出方法。
- 血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)の発現を測定することを更に含む、請求項1記載の方法。
- YB−1を特異的に認識し得る抗体、或いはYB−1をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを含む、腫瘍新生血管血管内皮細胞の検出用試薬。
- 更に、血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)を特異的に認識し得る抗体、或いは血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを更に含む、請求項3記載の試薬。
- 以下の(I)の群から選択される少なくとも一の物質及び、(II)の群から選択される少なくとも一の物質を含む、組み合わせ物:
(I)YB−1を特異的に認識し得る抗体、或いはYB−1をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー;及び
(II)血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)を特異的に認識し得る抗体、或いは血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB−1を除く)をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー。 - YB−1の発現を抑制する物質を含む、血管新生阻害剤。
- 腫瘍血管の血管新生阻害剤である、請求項6記載の阻害剤。
- YB−1の発現を抑制する物質が、YB−1の発現を特異的に抑制し得るsiRNA、アンチセンス核酸、又はこれらのポリヌクレオチドを発現し得る発現ベクターである、請求項6記載の阻害剤。
- YB−1の発現を抑制する物質を含む、腫瘍細胞および腫瘍血管血管内皮細胞の増殖阻害剤。
- 腫瘍が、膠芽腫、食道癌、胃癌、大腸癌及び肺癌からなる群から選択されるいずれかである、請求項9記載の阻害剤。
- YB−1の発現を抑制する物質が、YB−1の発現を特異的に抑制し得る抑制し得るsiRNA、アンチセンス核酸、又はこれらのポリヌクレオチドを発現し得る発現ベクターである、請求項9記載の阻害剤。
- 被験物質がYB−1の発現を抑制し得るか否か評価することを含む、血管新生阻害剤の候補物質のスクリーニング方法。
- 血管新生阻害剤が腫瘍血管の血管新生阻害剤である、請求項12記載のスクリーニング方法。
- 被験物質がYB−1の発現を抑制し得るか否かを評価することを含む、腫瘍細胞および腫瘍血管血管内皮細胞の増殖阻害剤の候補物質のスクリーニング方法。
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