KR20230010414A - Csde1을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 예측용 바이오마커 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CSDE1을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 예측용 바이오마커 조성물에 관한 것으로서, CSDE1 유전자가 삼중음성유방암에서 발현이 높은 것으로 나타났고, 이는 침윤 및 전이와 관련된 유전자인 Rac1의 전사를 조절함을 확인하였다. 즉, 본 발명은 삼중음성유방암의 CSDE1의 발현을 기반으로, 암 전이와 관련된 Rac1 유전자의 전사 조절 메커니즘에 대해 제시하고 있다. 이를 이용하여, 본 발명은 삼중음성유방암의 진행 및 전이 예측을 위한 바이오마커로 유용하게 활용될 수 있다. 또한, 본 발명의 바이오마커를 이용하여 불필요한 치료를 줄이고 환자 맞춤형으로 치료전략을 수립할 수 있으며, 표적치료를 할 수 있는 항암제가 없는 삼중음성유방암 환자에게 맞는 적절한 치료를 통해 치료기간 및 치료비를 절감할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 CSDE1을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암의 전이 예측용 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로 유방암은 여성에게 가장 흔한 암으로서, 이 중에서 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer; TNBC)은 전체 유방암 환자의 12-20%를 차지한다. TNBC는 유방암 서브타입인데, 3가지 호르몬성 멤브레인 수용체인 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR) 및 인간 상피 성장인자 수용체(human epidermal growth factor receptor; HER2)가 존재하지 않는다. 유방암 서브타입 중에서도 TNBC 환자들은 공격적이고 가장 나쁜 예후를 나타낸다. 다른 유방암 서브타입들(Luminal A, Luminal B 및 HER2)과 달리, TNBC 치료는 치료 표적인 3가지 호르몬 수용체가 없기 때문에 특히 어렵다.
현재까지 삼중음성유방암의 전이 예측과 관련된 대부분의 연구는 삼중음성유방암 예후를 분석하고 치료반응을 예측하기 위한 방법 및 인자의 동정에 집중되어 있다. 예후 표시자(indicator)는 분자 마커와 같은 통상적인 인자를 포함하며, 종양 크기, 림프절 상태 및 조직학적 등급뿐만 아니라 예후에 대한 일부 정보를 제공한다. 상기와 같은 분자 마커 및 예후 기준은 환자의 운명을 예측하고 적절한 치료방법을 선정하는데 일부 지침을 제공하나, 삼중음성유방암의 전이 예후를 특이적이고 민감하게 평가하는 방법으로서는 부족하여 새로운 방법의 개발이 요구된다.
본 발명의 목적은 CSDE1 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer; TNBC) 진단 또는 전이 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 CSDE1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 진단 또는 전이 예후 예측용 조성물, 이를 포함하는 삼중음성유방암 진단용 또는 전이 예후 예측용 키트를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 진단 또는 전이 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방, 치료 또는 전이 억제용 약학조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 CSDE1의 발현 수준 측정을 통한 삼중음성유방암 치료제 또는 전이 억제제 스크리닝 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 RAC1 발현 억제용 시약 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 시험관 내에서(in vitro) CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 RAC1 발현 억제 방법을 제공하는데 있다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 CSDE1 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer; TNBC) 진단 또는 전이 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 CSDE1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 진단 또는 전이 예후 예측용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 삼중음성유방암 진단용 또는 전이 예후 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암이라고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암의 전이 위험성이 높다고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, (1) 삼중음성유방암 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암의 전이 위험성이 높다고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방, 치료 또는 전이 억제용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1 및 RAC1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1 및 RAC1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 RAC1 발현 억제용 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서(in vitro) CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 RAC1 발현 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 CSDE1을 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 예측용 바이오마커 조성물에 관한 것으로서, CSDE1 유전자가 삼중음성유방암에서 발현이 높은 것으로 나타났고, 이는 침윤 및 전이와 관련된 유전자인 Rac1의 전사를 조절함을 확인하였다. 즉, 본 발명은 삼중음성유방암의 CSDE1의 발현을 기반으로, 암 전이와 관련된 Rac1 유전자의 전사 조절 메커니즘에 대해 제시하고 있다. 이를 이용하여, 본 발명은 삼중음성유방암의 진행 및 전이 예측을 위한 바이오마커로 유용하게 활용될 수 있다. 또한, 본 발명의 바이오마커를 이용하여 불필요한 치료를 줄이고 환자 맞춤형으로 치료전략을 수립할 수 있으며, 표적치료를 할 수 있는 항암제가 없는 삼중음성유방암 환자에게 맞는 적절한 치료를 통해 치료기간 및 치료비를 절감할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 삼중음성유방암 (triple negative breast cancer, TNBC) 모델에서 CSDE1 발현 증가 확인 및 전이/예후 예측 바이오마커로써 활용 가능성 검증한 결과를 나타낸다.
도 2는 CSDE1 발현 억제(siRNA, knock-out)를 통한 삼중음성유방암 세포주의 항암 효과 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 CSDE1 발현 기반 암 전이 유전자인 RAC1 발굴한 결과를 나타낸다.
도 4는 CSDE1에 의한 RAC1 전사 조절 메커니즘을 제시한 결과를 나타낸다.
도 5는 CSDE1, RAC1 발현 증가에 따른 삼중음성유방암 생존율 감소를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 CSDE1 발현 억제(siRNA, knock-out)를 통한 삼중음성유방암 세포주의 항암 효과 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 CSDE1 발현 기반 암 전이 유전자인 RAC1 발굴한 결과를 나타낸다.
도 4는 CSDE1에 의한 RAC1 전사 조절 메커니즘을 제시한 결과를 나타낸다.
도 5는 CSDE1, RAC1 발현 증가에 따른 삼중음성유방암 생존율 감소를 확인한 결과를 나타낸다.
본 발명은 CSDE1 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer; TNBC) 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 CSDE1 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 바이오마커 조성물은 RAC1 또는 이를 코딩하는 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 "CSDE1(cold shock domain containing E1)"은 NCBI accession no. NM_001007553.3, NM_007158.6, NM_001130523.3, NM_001242891.2, NM_001242892.2 또는 NM_001242893.2 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 "RAC1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1)"은 NCBI accession no. NM_006908.5 또는 NM_018890.4 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)을 포함한다.
본 명세서 용어 “예후(prognosis)”는 질병을 진단하여 판단된 장래의 증세 또는 경과에 대한 전망을 말한다. 암 환자에 있어서 예후는 통상적으로 암 발병 또는 외과적 시술 후 일정기간 내의 전이 여부 또는 생존기간을 뜻한다. 예후의 예측은 특히 삼중음성유방암 환자의 화학치료 여부를 비롯하여 향후 삼중음성유방암 치료의 방향에 대한 단서를 제시하므로 매우 중요한 임상적 과제이다.
본 명세서에서 용어 “전이(metastasis)”는 어떤 종양이 그 원발 부위에서 여러 경로를 따라 다른 신체의 부위에 이식되어 그곳에 정착 및 증식하는 상태를 말한다. 암의 전이 여부는 해당 암의 고유의 특성에 의하여 결정될 뿐만 아니라 암의 예후 결정에 있어서 가장 중요한 단서가 되는 사건이므로, 암 환자의 생존과 관련된 가장 중요한 임상정보로 다루어진다.
또한, 본 발명은 CSDE1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 CSDE1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 바이오마커 조성물은 RAC1 또는 이를 코딩하는 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 CSDE1 또는 RAC1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 CSDE1 또는 RAC1 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 CSDE1 또는 RAC1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 삼중음성유방암 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 키트를 제공한다.
본 명세서에서 용어 "프라이머"는 짧은 자유 3-말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로서 작용하는 짧은 핵산 서열을 말한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응을 위한 시약(즉, DNA 폴리머라제 또는 역전사효소) 및 상이한 4 가지의 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "프로브"는 mRNA외 특이적으로 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무, 발현양을 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single strand DNA) 프로브, 이중쇄DNA(double strand DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 적절한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 당해 기술분야에 공지된 용어로서 항원성 부위에 대하여 지시되는 특이적인 면역 글로불린을 의미한다. 본 발명에서의 항체는 본 발명의 LRP-1에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 항체를 제조할 수 있다. 상기 항체의 형태는 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체를 포함하며, 모든 면역글로불린 항체가 포함된다. 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2 개의 전체 길이의 중쇄를 갖는 완전한 형태를 의미한다. 또한, 상기 항체는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다.
또한, 본 발명의 키트는 마커 성분에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "펩타이드"는 표적 물질에 대한 결합력 높은 장점이 있으며, 열/화학 처리시에도 변성이 일어나지 않는다. 또한 분자 크기가 작기 때문에 다른 단백질에 붙여서 융합 단백질로의 이용이 가능하다. 구체적으로 고분자 단백질 체인에 붙여서 이용이 가능하므로 진단 키트 및 약물전달 물질로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "앱타머(aptamer)"란, 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지면서 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 특별한 종류의 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 일종을 의미한다. 상술한 바와 같이, 앱타머는 항체와 동일하게 항원성 물질에 특이적으로 결합할 수 있으면서도, 단백질보다 안정성이 높고, 구조가 간단하며, 합성이 용이한 폴리뉴클레오티드로 구성되어 있으므로, 항체를 대체하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암이라고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암의 전이 위험성이 높다고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암의 전이 위험성이 높다고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상세하게는, 상기 mRNA 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩을 이용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩을 이용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "환자에서 분리된 시료"란 바이오마커인 상기 CSDE1 또는 RAC1의 발현 수준에 있어서 대조군과 차이가 나는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액, 또는 뇨와 같은 시료를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제용 약학조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 약학조성물은 RAC1 발현을 억제할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 CSDE1 단백질 발현 억제제는 CSDE1 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 또는 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)일 수 있고, 상기 CSDE1 단백질 활성 억제제는 CSDE1 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 앱타머, 항체 또는 천연물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스, siRNA 올리고뉴클레오타이드 및 천연물 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 또는 복합 제제는 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여시, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 화합물일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA, shRNAi, miRNA일 경우 0.01ng/kg~10g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1 및 RAC1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1 및 RAC1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 "시험물질"은 유전자의 발현량에 영향을 미치거나, 단백질의 발현 또는 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 후보 물질을 의미한다. 상기 시료는 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스-RNA, siRNA(small interference RNA) 및 천연물 추출물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 RAC1 발현 억제용 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서(in vitro) CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 RAC1 발현 억제 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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실험예
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하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1) TNBC_TCGA 데이터 분석: cBioportal 과 TCGA breast cancer dataset 분석을 통해 유방암 subtype 특이적인 CSDE1 유전자 발현을 비교 분석하였다.
2) qRT-PCR 분석: 특정 유전자의 발현 변화를 확인하기 위해 Nucleospin kit를 이용하여, mRNA를 추출하였다. 추출된 mRNA를 reverse transcriptase (RTase)를 이용하여 cDNA로 합성한 후, 특정 유전자에 대한 프라이머(primer)를 사용하여 qRT-PCR 분석을 진행하였다.
3) Western blot (단백질 발현 분석): 세포에서 단백질 추출을 위해 Nucleospin kit를 이용하였으며, SDS-PAGE gel에 단백질을 로딩(loading)하여 분자량(molecular weight) 순으로 진행하였다. SDS-PAGE gel의 단백질을 멤브레인(membrane)에 옮긴 후, 1차 항체, 2차 항체 순으로 반응시켰으며, ECL solution을 이용해 imaging 장비로 단백질 밴드(band)를 검출하였다.
4) Cell transfection: Lipofectamine RNAiMax 와 FuGene 시약을 이용하여 siRNA와 플라스미드(plasmid)를 각각 형질감염(transfection) 시킨 후, 24시간 후에 다양한 in vitro assay 실험을 수행하였다.
5) Cell viability assay: 세포를 96-well에 동일한 세포수로 접종(seeding)하였다. 접종 후, 24시간 간격으로 CCK-8 (cell counting kit-8) 시약을 이용하여 ELISA 기기를 통해 세포 생존율(cell viability)을 측정하였다.
6) Transwell migration assay: Transwell insert를 24-well에 넣은 후, 무혈청(serum-free) 배지로 현탁(suspension) 된 세포를 insert에 접종하였고, insert membrane 아래에 10% FBS 배지를 넣어 준 후, 이동(migration) 된 세포를 crystal violet 시약 염색을 통해 관찰하였다.
7) Transwell invasion assay: Matrigel로 코팅된 transwell insert를 24-well에 넣은 후, 무혈청(serum-free) 배지로 현탁(suspension) 된 세포를 insert에 접종하였고, insert membrane 아래에 10% FBS 배지를 넣어 준 후, 침습(invasion)한 세포를 crystal violet 시약 염색을 통해 관찰하였다.
8) colony formation assay: 6-well에 세포를 동일한 양으로 접종한 후, 약 7일 후에 crystal violet 염색을 통해 colony formation 차이를 관찰하였다.
9) Immunoprecipitation (IP): 실험에 준비된 세포를 IP lysis buffer로 용해(lysis) 시킨 후, 표적 단백질(target protein)을 풀 다운(pull down) 할 수 있는 항체와 함께 반응시켰다. 항체를 풀 다운(pull down) 할 수 있는 Dynabead를 사용하여 단백질, 항체 복합체(complex)를 풀 다운(pull down) 한 후에, western blot을 수행하여, 특정 단백질 간의 결합 여부를 확인하였다.
10) RNA-IP (immunoprecipitation): 세로를 1% 포름알데히드(formaldehyde)로 가교(cross-link) 시킨 후, lysis buffer로 현탁(suspension) 시켰다. 확보된 pre-cleared supernatant를 확인하고자 하는 1차 항체와 반응시킨 후, A/G magnetic bead를 사용하여 풀 다운(pull down) 시켰다. 확보된 pellet bead로부터 RNA를 확보한 후, qRT-PCR 분석을 통해 확인하였다.
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실시예
1> 삼중음성유방암(triple negative breast cancer,
TNBC
) 모델에서
CSDE1
발현 증가 확인 및 전이/예후 예측
바이오마커로써
활용 가능성 검증
non-TNBC 세포주와 TNBC 세포주에서 CSDE1 단백질 발현을 western blot 실험을 통해 분석한 결과, TNBC 세포주에서 CSDE1 단백질 발현이 증가되어 있음을 확인하였다(도 1A). 유방암 환자의 subtype 별 CSDE1 mRNA 발현을 TCGA 데이터를 통해 분석 한 결과, basal-like (TNBC) 환자군에서 CSDE1 mRNA 발현이 특이적으로 증가되어 있음을 확인하였다(도 1B). 또한, TCGA 데이터 분석을 통해, 림프절 전이가 있는 TNBC 환자군에서 CSDE1 발현이 증가될수록 생존율이 감소하는 경향성을 확인하였다(도 1C). 이러한 결과는 CSDE1 발현이 삼중음성유방암 특이적으로 증가되어 있으며, CSDE1 발현 증가가 삼중음성유방암의 전이/예후 예측 바이오마커로 활용 될 수 있음을 제시하고 있다.
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실시예
2>
CSDE1
발현 억제(
siRNA
, knock-out)를 통한 삼중음성유방암 세포주의 항암 효과 확인
삼중음성유방암 모델에서 증가되어 있는 CSDE1 발현을 서로 다른 두 종류의 CSDE1 siRNA 형질감염(transfection)을 통하여 감소시킨 후, 세포 생존율(cell viability)을 측정하였다. 그 결과, CSDE1 siRNA가 형질감염(transfection) 된 TNBC 세포주에서 세포 생존율(cell viability)이 유의미하게 감소함을 확인하였음 (도 2A). 또한, CSDE1 발현이 knock-out 된 TNBC 세포주에서 transwell assay를 수행한 결과, 이동(migration), 침습(invasion) 억제 효과를 보였으며(도 2B), 콜로니 형성(colony formation) 능력도 감소됨을 확인하였다(도 2C). 이러한 결과는 TNBC 에서 증가되어 있는 CSDE1 발현을 감소시켰을 때, TNBC 세포주에 항암 효과가 있음을 검증한 결과이다.
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실시예
3>
CSDE1
발현 기반 암 전이 유전자인
RAC1
발굴
삼중음성유방암에서 증가되어 있는 CSDE1 발현이 암 전이 유전자인 RAC1 발현 조절에 영향을 미칠 수 있는지 검증하였다. 삼중음성유방암 세포주 (MDA-MB-231, Hs578T) 에서 CSDE1 발현을 siRNA 형질감염(transfection)을 통해 감소시켜주었을 때, RAC1의 mRNA, 단백질 발현 모두 감소됨을 확인하였다(도 3A 및 도 3B). 또한, CSDE1 유전자가 knock-out (KO) 된 TNBC 세포주에서도 RAC1 단백질 발현이 감소되어 있음을 확인하였다(도 3C). 추가로, 정상 세포주인 MCF10A와 HEK293T 세포에 CSDE1 발현을 플라스미드 형질감염(plasmid transfection)을 통해 증가시켜주었을 때, RAC1 발현이 증가함을 확인하였다(도 3D). 이러한 결과는 CSDE1이 암 전이 유전자인 RAC1 발현 조절에 직접적으로 관여하고 있음을 제시하고 있다.
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실시예
4>
CSDE1에
의한
RAC1
전사 조절 메커니즘 제시
CSDE1이 RAC1을 조절함에 있어 RAC1의 전사 조절 수준에서 어떠한 단계에 특이적으로 작용하는지 검증하였다. 우선 CSDE1과 RNA polymerase II p-CTD (ser2), RNA polymerase II p-CTD (ser5), RNA polymerase II p-CTD (ser7)과의 결합(interaction) 여부를 면역침전분석(immunoprecipitation; IP)을 통해 확인한 결과, CSDE1이 각각의 RNA pol II 와 모두 결합하고 있음을 확인하였다(도 4A). RNA pol II의 ser5, ser7 이 전사 조절 수준에서 개시(initiation), 연장(elongation) 마커로 사용되고 있으며, ser2는 종결(termination) 마커로 사용되고 있음을 고려하였을 때, CSDE1은 특정 유전자의 전사 조절에 있어서 개시(initiation), 연장(elongation), 종결(termination) 단계에 모두 관여할 수 있음을 제시하고 있다. 또한, 실제로 CSDE1이 RAC1을 조절함에 있어서, 어떠한 RNA pol II 와 결합하는지 RNA-IP를 통해 확인한 결과, CSDE1이 ser2, ser5, ser7과 모두 결합(interaction) 하면서 RAC1 조절에 관여할 수 있음을 검증하였다(도 4B). 이러한 결과를 통해, CSDE1이 RAC1의 전사 조절 수준의 개시(initiation), 연장(elongation), 종결(termination)에 관여할 수 있음을 제시하였다.
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실시예
5>
CSDE1
,
RAC1
발현 증가에 따른 삼중음성유방암 생존율 감소 확인
CSDE1과 RAC1 유전자 발현 측면에서의 상관관계를 통해, CSDE1과 RAC1 발현이 삼중음성유방암 환자의 예후 측면에서 임상학적 의미를 갖는지 확인하였다. 그 결과, CSDE1과 RAC1 발현이 동시에 증가되어 있는 삼중음성유방암 환자에서 생존율이 감소함을 확인하였다(도 5). 이러한 결과를 종합해보았을 때, CSDE1과 RAC1을 삼중음성유방암의 진단/예후 예측에 활용 가능한 바이오마커로써 제시할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (20)
- CSDE1 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer; TNBC) 진단용 바이오마커 조성물.
- CSDE1 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 바이오마커 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 바이오마커 조성물은 RAC1 또는 이를 코딩하는 유전자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 바이오마커 조성물.
- CSDE1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 진단용 조성물.
- CSDE1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 RAC1의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 조성물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CSDE1 또는 RAC1의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 CSDE1 유전자 또는 RAC1 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 CSDE1 단백질 또는 RAC1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항의 조성물을 포함하는 삼중음성유방암 진단용 키트.
- 제5항 또는 제6항의 조성물을 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측용 키트.
- (1) 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
(3) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암이라고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법. - (1) 삼중음성유방암 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
(3) 상기 CSDE1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암의 전이 위험성이 높다고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법. - (1) 삼중음성유방암 환자에서 분리된 시료로부터 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
(3) 상기 CSDE1 유전자 및 RAC1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 CSDE1 단백질 및 RAC1 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 삼중음성유방암의 전이 위험성이 높다고 판단하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법. - CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 예방 또는 치료용 약학조성물.
- CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제용 약학조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 약학조성물은 RAC1 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 삼중음성유방암 전이 억제용 약학조성물.
- (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계;
(2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및
(3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 치료제 스크리닝 방법. - (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계;
(2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및
(3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제제 스크리닝 방법. - (1) 삼중음성유방암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계;
(2) 상기 시험물질을 접촉한 삼중음성유방암 세포에서 CSDE1 및 RAC1의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 단계; 및
(3) 대조군 시료와 비교하여 상기 CSDE1 및 RAC1의 발현 또는 활성 정도가 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 삼중음성유방암 전이 억제제 스크리닝 방법. - CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는, 시험관(in vitro) 내 삼중음성유방암세포에서의 RAC1 발현 억제용 시약 조성물.
- 시험관 내에서(in vitro) CSDE1 발현 또는 활성 억제제를 삼중음성유방암세포에 처리하는 단계를 포함하는 RAC1 발현 억제 방법.
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