JP2011088825A - 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉症状に対して即効的な改善作用があり極めて有効な鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供すること。
【解決手段】2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉症状に対して即効的な改善作用がある。
【選択図】なし
【解決手段】2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉症状に対して即効的な改善作用がある。
【選択図】なし
Description
本発明は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉(鼻づまり)症状に対する抑制効果を示す2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤、特に、即効的に作用を発現する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤に関する。
風邪やアレルギー素因が誘発するくしゃみ、鼻漏、鼻閉の三大鼻炎症状において、くしゃみは呼気を一気に放出することにより瞬時に異物を排出する反射運動であり、これに続いて分泌線の亢進により粘液分泌が起こり、侵入異物を物理的に排除する。さらに血管透過性の亢進及び好酸球の組織への浸潤により、感染やアレルゲンを細胞レベルで除去する生体反応が起きて炎症病態を形成し、結果として下鼻甲介を中心に鼻粘膜の腫脹が起こり、狭窄による鼻腔通気度の低下つまり鼻閉が現れる。この鼻閉は数時間から1日程度持続する。
そして、鼻閉は長時間に亘り鼻呼吸を阻害するため集中力や注意力が散漫になるほか、夜間睡眠の妨げにもなり、日常生活の質(QOL:Quality of Life)を低下させる。さらに口呼吸により、のどの乾燥や痛みを誘発したり、さらに異物が気道に侵入することにより咳を生じることもある。したがって、鼻炎症状の中でも特にその軽減・除去が治療上の重要なポイントとなっている。
アレルギー性鼻炎の治療に用いられている薬剤としては、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウムなどのケミカルメディエーター遊離抑制剤;マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサミド、メタキジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸レボカバスチン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸オロパタジン、ロタラジンなどのヒスタミンH1受容体拮抗薬;プランルカスト水和物などのロイコトリエン受容体拮抗薬;ラマトロバンなどのプロスタグランジンD2・トロンボキサンA2受容体拮抗薬;トシル酸スプラタストなどのTh2サイトカイン阻害薬;プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンなどのステロイド薬がある(非特許文献1)。
通年性アレルギー性鼻炎で鼻閉が強い症例においては、ロイコトリエン受容体拮抗薬、プロスタグランジンD2・トロンボキサンA2受容体拮抗薬および鼻噴霧用ステロイド薬の単独、もしくはロイコトリエン受容体拮抗薬またはプロスタグランジンD2・トロンボキサンA2受容体拮抗薬に鼻噴霧用ステロイド薬を併用した治療が行われている。また、花粉症で鼻閉が強い症例においてはロイコトリエン受容体拮抗薬が用いられ、重症の場合にはさらに鼻噴霧用ステロイド薬および抗ヒスタミン薬と組み合わせた治療が行われている(非特許文献1)。
現在市販されているロイコトリエン受容体拮抗薬は、内服1週間後になって鼻閉に対する治療効果を発現する。また、現在市販されているプロスタグランジンD2・トロンボキサンA2受容体拮抗薬による自覚症状の改善のピークは4週間後である(非特許文献1)。そのため、即効的に鼻閉を改善する薬物の開発が期待されている。
一方、2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸(以下KP−496と略記することもある)は、ロイコトリエンD4受容体拮抗作用とトロンボキサンA2受容体拮抗作用をあわせもち、喘息および慢性炎症性肺疾患の治療に有用である(特許文献1,2)。
鼻アレルギー診療ガイドライン、2005年版(改訂第5版)、ライフサイエンス社
国際公開98/57935号パンフレット
国際公開2006/009209号パンフレット
本発明は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、前記のように治療上のポイントとなっている鼻閉症状に対して、即効的な鼻閉改善作用を有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、システイニルロイコトリエン及びトロンボキサンA2が鼻閉反応発症に寄与することから、両物質の受容体に対して拮抗作用を有するKP−496の点鼻投与を検討した。その結果、従来のロイコトリエン受容体拮抗薬と比較して、KP−496の点鼻製剤が鼻粘膜の炎症病変に起因する鼻閉症状を即効的に軽減・除去する優れた効果を発揮することを見出した。
すなわち、前記課題を解決するための手段である本発明は、以下の(1)から(10)の通りである。
(1) 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(2) 粘膜が鼻粘膜もしくは眼粘膜である上記(1)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(3) 粘膜が鼻粘膜である上記(1)または(2)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(4) 鼻閉症状を即効的に軽減または除去するための上記(1)から(3)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(5) アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制するための上記(1)から(4)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(6) 鼻粘膜血管透過性亢進を抑制するための上記(1)から(5)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(7) 溶解液または粉末の形態にある上記(1)から(6)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(8) 有効成分として2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.003%〜3%(w/v)含有する、溶解液の形態にある上記(1)から(7)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(9) 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.01%〜2%(w/v)含有する上記(8)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;および
(10) 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.03%〜1%(w/v)含有する上記(9)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(1) 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(2) 粘膜が鼻粘膜もしくは眼粘膜である上記(1)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(3) 粘膜が鼻粘膜である上記(1)または(2)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(4) 鼻閉症状を即効的に軽減または除去するための上記(1)から(3)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(5) アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制するための上記(1)から(4)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(6) 鼻粘膜血管透過性亢進を抑制するための上記(1)から(5)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(7) 溶解液または粉末の形態にある上記(1)から(6)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(8) 有効成分として2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.003%〜3%(w/v)含有する、溶解液の形態にある上記(1)から(7)のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
(9) 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.01%〜2%(w/v)含有する上記(8)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;および
(10) 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.03%〜1%(w/v)含有する上記(9)記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤;
以後に記載する実施例に示されるように、本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤の有効成分であるKP−496は、モルモットアレルギー性鼻炎モデルの遅発型鼻閉反応に対して用量依存的な抑制作用を示した。さらに、KP−496はモルモット結膜血管透過性亢進反応モデルにおいて、経粘膜への投与直後に誘発した血管透過性の亢進を抑制し、従来の経口ロイコトリエン受容体拮抗薬と異なり、経粘膜投与したKP−496は即効的に作用を発現することが示された。これらの結果から、KP−496を経粘膜投与、特に点鼻投与することで即効的に鼻閉症を治療できることが示された。すなわち、本発明のKP−496を有効成分とする鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が従来にない画期的な鼻閉症治療剤となることが示された。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤に有効成分として用いるKP−496は国際公開98/57935号パンフレットに記載される化学合成法により製造することができる。また、KP−496の薬学的に許容し得る塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩が挙げられる。KP−496またはその薬学的に許容し得る塩は、水和物などの溶媒和物であってもよい。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、常法により、溶解液として製造することができる。また、乳糖等の適当な賦形剤で倍散し粉末製剤とすることができる。
具体的には、溶解液を製造するには、基剤として精製水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、これらの混合物などを用いることができる。これらの基剤に、KP−496またはその薬学的に許容し得る塩、さらに必要に応じてpH調整剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤(防腐剤)、安定化剤、溶解補助剤、清涼化剤などを添加して所定の濃度となるように溶解して製造すればよい。pH調整剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸などが用いられる。これらのpH調整剤に加えて、更に適当な緩衝剤、例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、L−グルタミン酸ナトリウム、クエン酸などを加えることができる。鼻粘膜または眼粘膜投与用の溶解剤のpHとしては6から8が好ましい。また、浸透圧は等張であるのが好ましく、グリセリン、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖などの等張化剤を用いて等張に調整するのが好ましい。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した溶解液の形態にあるときには、KP−496またはその薬学的に許容し得る塩を0.003%〜3%(w/v)の濃度で含有するのが好ましく、特に0.01%〜2%(w/v)、なかでも0.03%〜1%(w/v)の濃度で含有するのが好ましい。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した溶解液の形態にあるときには、KP−496またはその薬学的に許容し得る塩を0.003%〜3%(w/v)の濃度で含有するのが好ましく、特に0.01%〜2%(w/v)、なかでも0.03%〜1%(w/v)の濃度で含有するのが好ましい。
溶解液に用いる安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオ酢酸、システイン、メチオニン、グルタチオン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素等のイオウ化合物、もしくは、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類、もしくは、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸等の有機酸およびその塩類、もしくは、アセトアミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール等の酸アミド、もしくは、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸等の多価アルコールおよび糖類、もしくは、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン等のフェノール類、もしくは、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等のアミノ酸およびタンパク質などが用いられる。保存剤(防腐剤)としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、もしくは、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、もしくは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石ケン類、もしくは、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール誘導体、もしくは、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、もしくは、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類、もしくは、チメロサール、硝酸フェノール水銀、ホウ酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ニトロメゾール等の有機水銀剤、もしくは、硫酸ポリミキシンBなどが用いられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。清涼化剤としては、例えば、l−メントール、dl−カンフルなどが用いられる。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を粉末製剤として製造するには、例えば、精製水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、これらの混合物などに賦形剤を溶解した溶液に、KP−496またはその薬学的に許容し得る塩を混合し、これを噴霧乾燥し、粉末を得ることによって製造することができる。賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、ラクトース、イノシトール、シュクロース、マンニトールなどの糖類;トウモロコシデンプン、小麦デンプン、バレイショデンプンなどデンプン類;炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸カルシウムなどの無機質類等が挙げられる。更に必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤、溶解液に用いる上記した保存剤(防腐剤)、安定化剤、清涼化剤などを用いることもできる。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した粉末製剤の形態にあるときには、KP−496またはその薬学的に許容し得る塩を0.01%〜30%(w/w)の濃度で含有するのが好ましく、特に0.03%〜20%(w/w)、なかでも0.1%〜10%(w/w)の濃度で含有するのが好ましい。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した粉末製剤の形態にあるときには、KP−496またはその薬学的に許容し得る塩を0.01%〜30%(w/w)の濃度で含有するのが好ましく、特に0.03%〜20%(w/w)、なかでも0.1%〜10%(w/w)の濃度で含有するのが好ましい。
本発明のKP−496またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉(鼻づまり)症状に対する抑制効果を示す。特に、即効的に作用を発現するという特徴を持つ。また、特に、アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制し、また、鼻粘膜血管透過性亢進を抑制する効果を有する。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、溶解液あるいは粉末として、通常用いられる鼻粘膜投与用デバイスまたは眼粘膜投与デバイスを用いて1日に1乃至数回に分けて鼻粘膜投与または眼粘膜投与することができる。この投与量及び投与回数は年齢、体重、症状に応じて適宜に増減することができる。例えば、1噴霧が100μLの点鼻液用のデバイスを用いた場合、成人に1回あたり有効成分の濃度が0.003〜3%(w/v)である溶解液の形態にある製剤を1日1回乃至2回投与することが好ましく、より好ましくは有効成分の濃度が0.03〜1%(w/v)である溶解液の形態にある製剤を投与することが好ましい。溶解液の形態にある製剤は、一日1〜2回、有効成分の量にして0.0001〜0.2mg/kg/日、好ましくは0.001〜0.07mg/kg/日の量で、患者に投与すればよい。
また、粉末製剤を、例えば鼻粘膜投与する場合には、粉末製剤を内包するカプセルを小型噴霧器(パブライザー(登録商標))にセットし、カプセルに穴をあけた後、ノズルを鼻孔に挿入し、鼻で息を吸いながら、ゴム球を押さえることにより、鼻腔内に粉末製剤を噴霧すればよい。粉末製剤は、一日1〜2回、有効成分の量にして0.0001〜0.2mg/kg/日、好ましくは0.001〜0.07mg/kg/日の量で、患者に投与すればよい。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、溶解液あるいは粉末として、通常用いられる鼻粘膜投与用デバイスまたは眼粘膜投与デバイスを用いて1日に1乃至数回に分けて鼻粘膜投与または眼粘膜投与することができる。この投与量及び投与回数は年齢、体重、症状に応じて適宜に増減することができる。例えば、1噴霧が100μLの点鼻液用のデバイスを用いた場合、成人に1回あたり有効成分の濃度が0.003〜3%(w/v)である溶解液の形態にある製剤を1日1回乃至2回投与することが好ましく、より好ましくは有効成分の濃度が0.03〜1%(w/v)である溶解液の形態にある製剤を投与することが好ましい。溶解液の形態にある製剤は、一日1〜2回、有効成分の量にして0.0001〜0.2mg/kg/日、好ましくは0.001〜0.07mg/kg/日の量で、患者に投与すればよい。
また、粉末製剤を、例えば鼻粘膜投与する場合には、粉末製剤を内包するカプセルを小型噴霧器(パブライザー(登録商標))にセットし、カプセルに穴をあけた後、ノズルを鼻孔に挿入し、鼻で息を吸いながら、ゴム球を押さえることにより、鼻腔内に粉末製剤を噴霧すればよい。粉末製剤は、一日1〜2回、有効成分の量にして0.0001〜0.2mg/kg/日、好ましくは0.001〜0.07mg/kg/日の量で、患者に投与すればよい。
さらに本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、症状に応じて経口及び点鼻用抗ヒスタミン剤、経口及び点鼻用抗アレルギー剤、経口及び点鼻用ステロイド剤、点鼻用血管収縮剤などとの任意の組み合わせで併用することも可能である。
以下、実施例に沿って本発明を更に詳細に解説するが、以下の記載は本発明の範囲を何ら限定するものでない。
実施例1
下記の処方の製剤を常法を用いてKP−496を含有する溶解液の形態にある製剤を調製した。
製剤処方:
成分 量
KP−496 100mg
PEG400 5000mg
リン酸二ナトリウム 1000mg
クエン酸 50mg
メチルパラベン 26mg
プロピルパラベン 14mg
精製水 100mL
実施例1
下記の処方の製剤を常法を用いてKP−496を含有する溶解液の形態にある製剤を調製した。
製剤処方:
成分 量
KP−496 100mg
PEG400 5000mg
リン酸二ナトリウム 1000mg
クエン酸 50mg
メチルパラベン 26mg
プロピルパラベン 14mg
精製水 100mL
実施例2
モルモットアレルギー性鼻炎モデルの遅発型鼻閉反応に対するKP−496の抑制作用
KP−496を含有する溶解液の形態にある製剤を下記の通りに調製した。
適当量のKP−496を秤量後、KP−496の2.8倍モル量の1mol/L 水酸化ナトリウム(以下、NaOHと記載する)を加え、KP−496を溶解させた。溶解後、本液をビーカーに移し、最終調製容量の3/4程度の日本薬局方 生理食塩液(以下、生理食塩液と記載する)を加えた。その後、pHメーターを用いてpHを測定し、1mol/Lの塩酸(以下、HClと記載する)及び0.1mol/LのHClを添加してpH7.5〜8.0に調整した。pH調整後、生理食塩液を加え、所定の容量にした。この溶液をメンブレンフィルター(0.22μm)でろ過したものを0.3%KP−496製剤とした。また、KP−496製剤の調製方法に従い、KP−496を含まない製剤媒体を調製した。0.003〜0.03%KP−496製剤は、0.3%KP−496製剤を製剤媒体で段階希釈して調製した。KP−496製剤(0.003〜0.03%)及びその媒体を点鼻用被験薬及び点鼻媒体として使用した。
モルモットアレルギー性鼻炎モデルの遅発型鼻閉反応に対するKP−496の抑制作用
KP−496を含有する溶解液の形態にある製剤を下記の通りに調製した。
適当量のKP−496を秤量後、KP−496の2.8倍モル量の1mol/L 水酸化ナトリウム(以下、NaOHと記載する)を加え、KP−496を溶解させた。溶解後、本液をビーカーに移し、最終調製容量の3/4程度の日本薬局方 生理食塩液(以下、生理食塩液と記載する)を加えた。その後、pHメーターを用いてpHを測定し、1mol/Lの塩酸(以下、HClと記載する)及び0.1mol/LのHClを添加してpH7.5〜8.0に調整した。pH調整後、生理食塩液を加え、所定の容量にした。この溶液をメンブレンフィルター(0.22μm)でろ過したものを0.3%KP−496製剤とした。また、KP−496製剤の調製方法に従い、KP−496を含まない製剤媒体を調製した。0.003〜0.03%KP−496製剤は、0.3%KP−496製剤を製剤媒体で段階希釈して調製した。KP−496製剤(0.003〜0.03%)及びその媒体を点鼻用被験薬及び点鼻媒体として使用した。
対照薬として、1カプセルのオノン(登録商標)カプセル(1カプセル中に112.5mgのプランルカスト水和物を含有)の内容物をメノウ乳鉢中で細かく粉砕後、経口媒体とする0.5%メチルセルロースを添加し3mg/mLのプランルカスト懸濁液を調製した。
雄性モルモットに、0.1%卵白アルブミン生理食塩液溶液を0.5mL腹腔内投与(初回感作)し、さらに2日後に、0.2%卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットに0.5mL腹腔内投与した。初回感作から17、19、22、26、31、36及び41日後にそれぞれ0.1、0.2、0.4、0.8、1.0、2.0及び4.0%卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットの両鼻腔内にそれぞれ20μLずつ点鼻投与し、アレルギー性鼻炎モデルを作製した。
初回感作から46日後に、4.0%卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットの両鼻腔にそれぞれ20μLずつ点鼻投与し、鼻腔抵抗値を測定した。鼻腔抵抗値はdouble flow plethysmograph法に基づく総合呼吸測定システムを用いて、4.0%卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与前、点鼻投与より15分後及び2、3、4、5、6及び7時間後に測定した。なお総気道抵抗の変化は、一般に上気道及び下気道抵抗の総和とされているが、本試験においては抗原を点鼻にて感作を行った後であることから、主に鼻腔抵抗の変化が反映されたものであると考えられる。
くしゃみ及び鼻汁分泌過多による影響を除くため、4.0%卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与の30分前に10mg/mLのマレイン酸ピリラミン生理食塩液溶液を1mL/kgの容量で背部皮下に投与した。
4.0%卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与3時間後以降を遅発型鼻閉反応とし、点鼻投与前の鼻腔抵抗値からの上昇値の経時変化及び反応曲線下面積で結果を示した。
表1に示すように、コントロール群(A群)、被験薬3群(B、C及びD群)、対照薬1群(E群)に分け、各群16匹にて実験を行った。結果を図1及び図2に示す。被験薬にはKP−496、対照薬にはプランルカスト水和物を用いた。被験薬、対照薬及び媒体は4.0%卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与の1時間前及び2時間後に投与した。なお、コントロール群では、点鼻媒体及経口媒体をそれぞれ投与し、被験薬群では被験薬を点鼻投与するとともに経口媒体を投与した。対照薬群は、点鼻媒体を投与するとともに対照薬を経口投与した。
図1及び2より、鼻腔抵抗値の上昇は、被験薬群(B、C及びD群)で用量依存的に低値となっており、被験薬が鼻閉反応を著明に軽減することが明らかとなった。
実施例3
結膜血管透過性亢進反応に対するKP−496の即効的な抑制作用
実施例2に示した方法に従い調製したKP−496及びその媒体を点眼用被験薬及び点眼媒体として使用した。対照薬には、実施例2と同様に調製したプランルカスト懸濁液を使用した。
結膜血管透過性亢進反応に対するKP−496の即効的な抑制作用
実施例2に示した方法に従い調製したKP−496及びその媒体を点眼用被験薬及び点眼媒体として使用した。対照薬には、実施例2と同様に調製したプランルカスト懸濁液を使用した。
雄性モルモットに、色素溶液としてエバンスブルー溶液を1mL/kgの容量で静脈内に投与した。色素溶液投与の7分後に、表2に示すように試験物質を投与した。試験物質投与の5分後に、モルモットをエーテル麻酔し、7nmol/mLのロイコトリエン(LT)D4溶液を両眼の下方結膜内に50μLずつ注入した。また、表2に示すように非惹起群の動物には、3.5vol%のエタノール含有生理食塩溶液を同様に注入した。LTD4注入より5分後に、モルモットをエーテル麻酔し、放血致死させた後、両眼の結膜を摘出した。結膜摘出後、色素抽出液1mLを加えて密封し遮光下室温で5日間浸漬放置した。その後、遠心分離(1500rpm、10分間、室温)を行い、上清を回収し、波長620nmの吸光度を測定した。同時にエバンスブルー標準溶液及び色素抽出溶液の吸光度も測定し、検量線を作成して各検体の色素濃度(μg/mL)及び総漏出色素量(μg/site)を算出した。
表2に示すように、コントロール群(A群)、被験薬1群(B群)、対照薬1群(C群)及び非惹起群(D群)に分け、各群8匹にて実験を行った。被験薬あるいは点眼媒体を20μLずつモルモットの両眼に滴下投与した。滴下後は、試験物質の流出を防ぐため60秒間滴下時の姿勢を保持した。その直後に、プランルカスト懸濁液あるいは経口媒体を経口投与した。
図3より、コントロール群と比べ、被験薬群では総色素漏出量が有意に低下したのに対して、対照群では有意な低下は認められなかった。試験物質投与の5分後に結膜血管の透過性亢進反応を惹起していることから、被験薬の経粘膜投与により、投与直後から即効的に被験薬の作用が発揮されることがわかった。結膜では多層性扁平上皮を透過したKP−496により作用が発現すると考えられるが、アレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜では線毛多列円柱上皮から重層扁平上皮に変わる化生現象が起こって結膜に類似した層構造に変化する為(Mygind N,Sorensen H,Pedersen C.B: The nasal mucosa during long−term treatment with beclomethacone dipropionate aerosol. Acta Otolaryngol.,85,437−443,1978)、本モデルの成績からKP−496の鼻粘膜血管に対する作用が類推できると考えられる。
本発明により、鼻閉症状の即効的な軽減・除去に有効な鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供することが可能となった。また、鼻閉を伴う風邪症候群または鼻炎等に他の薬剤と併用して利用することも可能となった。
Claims (10)
- 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 粘膜が鼻粘膜もしくは眼粘膜である請求項1記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 粘膜が鼻粘膜である請求項1または2記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 鼻閉症状を即効的に軽減または除去するための請求項1から3のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制するための請求項1から4のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 鼻粘膜血管透過性亢進を抑制するための請求項1から5のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 溶解液または粉末の形態にある請求項1から6のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 有効成分として2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.003%〜3%(w/v)含有する、溶解液の形態にある請求項から7のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.01%〜2%(w/v)含有する請求項8記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
- 2−{N−[4−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)ブチル]−N−{3−[(4−イソプロピル−2−チアゾリル)メトキシ]ベンジル}}スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を0.03%〜1%(w/v)含有する請求項9記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
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