JP2011074089A - 細胞および/または組織および/または疾患フェーズ特異的な薬剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】疾患、細胞タイプ、組織および/またはステージ特異的なタンパク質および核酸を発現パターンに関して同定し、対応する核酸をDNAzymeまたはsiRNAの攻撃対象候補として解析する。続いて標的配列に結合しこれを切断する活性な特異的DNAzymeおよびsiRNAを設計し、慢性炎症性疾患および自己免疫疾患の治療薬に用いる。
【選択図】なし
Description
・自己免疫疾患およびリウマチ性(rheumatischen Formenkreises)の疾患(とりわけ皮膚、肺、腎臓、血管系、神経系、結合組織、運動器官、内分泌系における症状発現)
・アレルギー性急性反応および喘息
・慢性閉塞性肺疾患(COPD)
・動脈硬化症
・乾癬および接触皮膚炎
・臓器移植、骨髄移植後の慢性拒絶反応、
が包含される。
(A)通常は人間にとって無害な抗原に対する過剰な免疫応答が起こる。この抗原は、環境的要素(例えば花粉、動物の毛、食物、ダニ、化学物質(例えば防腐剤、染料、洗剤)のようなアレルゲン)である場合もある。そして患者はアレルギー性反応を示すようになる。例えば能動および受動喫煙の場合に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を発病することがある。一方、免疫系が自己組織の成分に対しても反応する場合があり、自己組織の成分を非自己として認識し、それに対して炎症反応を起こす。この場合に、自己免疫疾患が発病する。いずれの場合においても、無害で非毒性の抗原が非自己または危険なものとして誤って認識され、不適当な炎症反応が引き起こされる。
適応免疫系(重要な成分:Tリンパ球とBリンパ球)の細胞の活性化および分化が起こる。その後、T細胞が、高度に特化したエフェクター細胞に分化することで中心的機能を引き継ぐ。このとき、T細胞は、特に
以下の機能:抗体産生、免疫系のエフェクター細胞(例えば、好中球顆粒球、好塩基球顆粒球、好酸球顆粒球)の機能性制御、先天性免疫系の機能へのフィードバック、例えば上皮細胞、内皮細胞、結合組織、骨および軟骨、特に神経細胞のような非造血性細胞の機能性への影響、
を含む一定のエフェクター機構を活性化および獲得する。この際、免疫系と神経系の間に特別な相互作用が生じ、この相互作用から慢性炎症における神経−免疫相互作用のコンセプトが展開された。
(1)これらの疾患では、患者に特異的な(サブ)−表現型が現れる。従って、薬剤は高い患者または症例特異性を示すものでなくてはならない。
配列1:ヒトGATA−3、データバンクNo.:XM_043124
配列2:ヒトGATA−3、データバンクNo.:X58072
配列3:ヒトGATA−3(プラスミドpCR2.1より配列決定)
塩基が多様な場合を灰色のバックで、GATA−3のクローニング用プライマー位置を下線で示した。DNAzyme hgd40の位置は、太字のアルファベット、灰色のバックおよび下線で強調されている(A=アデニン、G=グアニン、C=シトシン、T=チミン)。
配列1:ヒトT−bet、データバンクNo.:NM_013351
配列2:ヒトT−bet(pBluescript−SKより配列決定)
塩基が多様な場合を灰色のバックで、T−betのクローニング用プライマー位置を下線で示した。LightCyclerにおける半定量化用プライマー位置を囲み線で示す。DNAzyme td54およびtd69の位置は、灰色のバックおよび下線で、またtd70は、更に太字のアルファベットで強調されている(A=アデニン、G=グアニン、C=シトシン、T=チミン)。
・STAT4、STAT5aおよびSTAT1(シグナル伝達物質および転写アクチベーター)
・c−Rel
・CREB2(cAMP response element−binding protein 2:cAMP応答要素結合タンパク質2)
・ATF−2、ATF−2
・Hlx
・IRF−1(インターフェロン制御因子−1)
・c−Maf
・NFAT(Nuclear factor of activated T cells:活性化T細胞核因子)
・NIP45(NF−AT interacting protein 45:NF−AT相互作用タンパク質45)
・AP1(Activator Protein 1:アクチベータータンパク質1)
・Mel−18
・SKAT−2(SCAN box, KRAB domain associated with a Th2phenotype:SCANボックス、Th2表現型関連KRABドメイン)
・CTLA−4(Cytolytic T lymphocyte−associated antigen 4:細胞障害性Tリンパ球抗原4)。
・Srcキナーゼ
・Tecキナーゼ
Rlk(ヒトではTxk)
Itk
Tec
・RIBP(Rlk/Itk結合タンパク質)
・PLCγ(ホスホリパーゼCγ1)
・MAPキナーゼ(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)
ERK
JNK
P38
・MKK(MAPキナーゼキナーゼ)
MKK1
MKK2
MKK3
MKK4
MKK6
MKK7
・Rac2
・GADD45(増殖停止およびDNA損傷遺伝子45(Growth arrest and DNA damage gene 45))
GADD45β
GADD45γ
・SOCS(サイトカインシグナルのサプレッサー)
CIS(サイトカイン誘導性SH2タンパク質)
SOCS1
SOCS2
SOCS3
・JAK(Janusキナーゼ)
JAK1
JAK3
・NIP45(NF−AT相互作用タンパク質) 。
a)その標的細胞における発現が、コントロール細胞での発現と比較して差異を有するリボ核酸分子の同定
b)段階a)のリボ核酸分子と結合し、それを機能的に不活化する特異的なリボ核酸分子の設計
c)段階b)の特異的なリボ核酸分子の標的細胞への導入
d)段階b)の特異的なリボ核酸分子および/または段階c)の標的細胞の薬剤への製剤化、
を含む、細胞および/または組織および/または疾患フェーズ特異的な薬剤の製造方法を提供する。
a)その標的細胞における発現が、コントロール細胞での発現と比較して差異を示すリボ核酸分子の同定
i)慢性炎症反応の発症に関与しているナイーブCD4+細胞を標的細胞として使用した。
に記載されている標準的な方法を用いて行った。
なおこれは、Qiagen社製RNeasy Kitを用いる方法、或いは、Qiagen社製Oligotex mRNA Kitを用いて直接CD4+目標細胞からmRNAを単離する方法で、製造者の指示に従って行うこともできる。
図3に、GATA−3 mRNAに特異的なDNAzymeである本発明のプールhgd 1〜hgd 70を示す。該DNAzymeの全長は33ヌクレオチドであるが、中心の触媒ドメインは15ヌクレオチド(小文字)であり、公知の10−23 DNAzyme(図2)の触媒ドメインと一致する。この触媒ドメインは、それぞれ9ヌクレオチドからなる2つの基質結合ドメイン(大文字)に左右から挟まれている。左右の基質結合ドメインのヌクレオチド配列は、DNAzyme hgd 1〜hgd 70において異なっており且つ可変であるため、GATA−3 mRNAへのワトソン・クリック対合による様々な特異的結合が生じる。
1)3’末端に安定化インバース・チミジン(inverses Thymidin)
2)細胞のトランスフェクション効率をFACS分析で評価するための、5’末端のFAMによる標識、
を使用した。
フォワードプライマー GGCGCCGTCTTGATACTTT
リバースプライマー CCGAAAATTGAGAGAGAAGGAA、
を用いて逆転写し、2731ヌクレオチドの長さを持つPCR産物が増幅される(JumpStart Accu Taq DNA Polymerase, Sigma社製)。
高い活性を示したDNAzyme hgd 11、hgd 13、hgd 17およびhgd 40を、上述のように修飾してまたは修飾しないで標的細胞に使用した。
GATA−3特異的な基質結合ドメインを有する種々のDNAzymeの解析により、DNAzyme hgd 40がGATA−3の発現をin vivoにおいて特異的に阻害し、細胞および/または組織および/または疾患フェーズ特異的な薬剤を製造するための特異的なリボ核酸として適していることが示される。ここでは、hgd 40(5’−GTGGATGGAggctagctacaacgaGTCTTGGAG)またはhgd 40で形質転換された細胞を、薬学的に許容可能なキャリアー、例えばリポソームまたは生分解性ポリマーを含む医薬組成物に組み入れる。
a)その標的細胞における発現が、コントロール細胞での発現と比較して差異を示すリボ核酸分子の同定
上述の方法と同様に同定を行った。
T−betの切断部位の同定は、GATA−3に関する記載と同様に行った。
DNAzyme td54、td69およびtd70を、上述のように修飾してまたは修飾しないで標的細胞に使用した。Jurkat E6.1細胞のトランスフェクションは、GATA−3の実施例同様に行った。Jurkat E6.1細胞のトランスフェクション後、GAPDH−mRNAの発現に対する相対的なT−bet−mRNA量を、Real−Time−PCR(LightCycler, Roche社)を用いて定量的に測定し、DNAzymeのin vitro効率を調べた。
様々なT−bet特異的な基質結合ドメインを有するDNAzymeの分析により、DNAzyme td69およびtd70がT−betの発現をin vivoにおいて特異的に阻害し、細胞および/または組織および/または疾患フェーズ特異的な薬剤製造のための特異的なリボ核酸として適していることが示される。
Claims (18)
- 以下の段階:
a)その標的細胞における発現がコントロール細胞での発現と比較して差異を有するリボ核酸分子を同定すること
b)段階a)のリボ核酸分子と結合し、それを機能的に不活化する特異的なリボ核酸分子を設計すること
c)段階b)の特異的なリボ核酸分子を標的細胞へ導入すること
d)段階b)の特異的なリボ核酸分子および/または段階c)の標的細胞を薬剤へと製剤化すること、
を特徴とする、細胞および/または組織および/または疾患フェーズ特異的な薬剤の製造方法。 - 標的細胞が転写因子および/またはホルモンおよび/またはサイトカインおよび/または増殖因子を分泌する細胞、および/または特有の表面受容体を提示する細胞であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- コントロール細胞が標的組織内の正常細胞、または同一患者のその他の部位(Kompartimenten)由来の同一タイプの細胞であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 標的細胞における発現がコントロール細胞での発現と比較して高いリボ核酸分子が単離されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 標的細胞における発現がコントロール細胞での発現と比較して高いリボ核酸分子が、STAT4、STAT5a、STAT1、c−Rel、CREB2、ATF−2、ATF−2、Hlx、IRF−1、c−Maf、NFAT、NIP45、AP1、Mel−18、SKAT−2、CTLA−4、Srcキナーゼ、Tecキナーゼ、Rlk(ヒトではTxk)、Itk、Tec、RIBP、PLCγ、MAPキナーゼ、ERK、JNK、P38、MKK、MKK1、MKK2、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、Rac2、GADD45、GADD45β、GADD45γ、SOCS、CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、JAK、JAK1、JAK3、NIP45 mRNAから選択されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 標的細胞における発現がコントロール細胞での発現と比較して高いリボ核酸分子がGATA−3 mRNAであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 標的細胞における発現がコントロール細胞での発現と比較して高いリボ核酸分子がT−bet mRNAであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 特異的なリボ核酸分子が、GATA−3 mRNAと結合して、それを機能的に不活化するRNA不活化DNA−Enzyme(DNAzyme)または低分子干渉RNA(siRNA)であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 特異的なリボ核酸分子が、T−bet mRNAと結合し、それを機能的に不活化するRNA不活化DNA−Enzyme(DNAzyme)または低分子干渉RNA(siRNA)であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- ・ヌクレオチド配列GGCTAGCTACAACGAを有する触媒ドメインであって、それが結合する各々のプリン−ピリミジン切断部位においてmRNAを切断する触媒ドメイン
・触媒ドメインの3’末端に結合する右側の基質結合ドメイン、および
・触媒ドメインの5’末端に結合する左側の基質結合ドメイン
を含み、2つの基質結合ドメインがGATA−3 mRNAの2つの領域とそれぞれ相補的であるために該mRNAとハイブリダイズする、GATA−3 mRNAを特異的に切断するDNAzyme。 - 配列hgd 40 GTGGATGGA GGCTAGCTACAA CGAGTCTTGGAGを有することを特徴とする、請求項10記載のDNAzyme。
- ・ヌクレオチド配列GGCTAGCTACAACGAを有する触媒ドメインであって、それが結合する各々のプリン−ピリミジン切断部位においてmRNAを切断する触媒ドメイン
・触媒ドメインの3’末端に結合する右側の基質結合ドメイン、および
・触媒ドメインの5’末端に結合する左側の基質結合ドメイン
を含み、2つの基質結合ドメインがT−bet mRNAの2つの領域とそれぞれ相補的であるためにmRNAとハイブリダイズする、T−bet mRNAを特異的に切断するDNAzyme。 - 配列td69 GGCAATGAA GGCTAGCTACAACGA TGGGTTTCTまたはtd70 TCACGGCAA GGCTAGCTACAACGA GAACTGGGTを有することを特徴とする、請求項12記載のDNAzyme。
- DNAzymeが修飾されていることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1つに記載のDNAzyme。
- 修飾が3’末端のインバースチミジン(inverses Thymidin)および/または5’末端のFAM標識であることを特徴とする、請求項14記載のDNAzyme。
- 請求項10〜15のいずれか1つに記載のDNAzymeおよび薬学的に許容可能なキャリアーを含む薬剤。
- 薬学的に許容可能なキャリアーがリポソームおよび生分解性ポリマーの群に由来することを特徴とする、請求項16記載の薬剤。
- 慢性炎症および自己免疫疾患の治療のために、請求項1〜17のいずれか1つに記載のDNAzymeを含有する薬剤を使用する方法。
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