JP2011063590A - N−保護アミノ酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アルカリ条件下でアミノ酸のアミノ基に保護基を導入する反応を行いN-保護アミノ酸を生成させた後、該反応液から、抽出工程及び濃縮工程を経ることなく、生成したN-保護アミノ酸を結晶として得る方法。N-保護アミノ酸含有反応液(アルカリ性)に対して水溶性有機溶媒、及び随意に水、を添加した後に、酸により中和を行うと、N-保護アミノ酸の生成から結晶の取得までの工程において、抽出、濃縮、再結晶のいずれの工程も必要とせずに良好な結晶が得られる。
【選択図】なし
Description
[1]
以下の工程を含むことを特徴とする、N-保護アミノ酸の製造方法。
(1)アルカリ条件下で、アミノ酸のアミノ基に保護基を導入しN-保護アミノ酸を生成させる工程、
(2)該反応液に対して、水溶性有機溶媒、及び随意により水、を加える工程、及び、
(3)工程(2)の後に、該反応液の液性を中性又は酸性とし、N-保護アミノ酸を結晶として得る工程
[2]
アミノ酸が、L-シクロヘキシルグリシンである[1]に記載の方法。
[3]
N-保護アミノ酸が、N-カルボベンジルオキシ-L-シクロヘキシルグリシンである[1]又は[2]に記載の方法。
[4]
水溶性有機溶媒がイソプロピルアルコールである[1]乃至[3]に記載の方法。
[5]
工程(2)において、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液量に対して、水を0〜0.98容量、イソプロピルアルコールを0.14〜0.56容量添加する[1]乃至[4]に記載の方法。
[6]
工程(2)において、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液量に対して、水を0.01〜0.98容量、イソプロピルアルコールを0.14〜0.56容量添加する[1]乃至[4]に記載の方法。
[7]
工程(2)において、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液量に対して、水を0.49〜0.75容量、イソプロピルアルコールを0.27容量添加する[1]乃至[4]に記載の方法。
また、反応液に水溶性有機溶媒(イソプロピルアルコール)、及び随意により水、を加えた後、酸(塩酸)を加えて中和を行い、生じた結晶は、ろ過、乾燥させてN-保護アミノ酸(Cbz-L-CHG)を得ることができる。
以上の本発明の方法の後に、必要に応じて、さらに再結晶等の精製を行ってもよい。
水溶性有機溶媒がイソプロピルアルコールである場合、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液量に対して、水を0〜1.00容量、好ましくは0〜0.98容量、イソプロピルアルコールを0.10〜0.60、好ましくは0.14〜0.56容量、さらに好ましくは、水を0.49〜0.75容量、イソプロピルアルコールを0.27容量添加するのが好適である。
なお、工程(1)の反応液量は、該反応液量を実測して求めるほかに、工程(1)で添加した溶媒の総容量や、工程(1)における溶質と溶媒の合計量(1kg=1Lとして)を簡易に使用することもできる。
L-CHG 246kgに、水 2460L及び20% NaOH水溶液 250Lを加え溶解させた。該溶液にCbz-Cl 267kg及び20% NaOH水溶液 280Lを滴下して、L-CHGにCbz基を導入した。
該反応液に酢酸エチル1930Lを添加した後、塩酸 170Lを加えて中和し、抽出を行なった。該抽出液を水 500Lで3回洗浄した後、減圧濃縮を行った。減圧濃縮終了後、濃縮残渣にn-ヘプタン 3200Lを加え、生じた結晶をろ過後、乾燥させてCbz-L-CHG 375kgを得た。
収率82.3%、化学純度99.5%、光学純度100.0%であった。
化学純度は逆相HPLC法、光学純度は順相キラルHPLC法により測定した。なお、以降の測定も同様である。
工程(1):L-CHG 22.5kgに、水 250L及び20% NaOH水溶液 22.8Lを加え溶解させた。該溶液にCbz-Cl 12.2kg及び20% NaOH水溶液 12.8Lを滴下して、L-CHGにCbz基を導入した。
工程(2):該反応液に水 80L及びイソプロピルアルコール 45Lを加えた。
工程(3):工程(2)後の反応液に塩酸 7.8Lを加えて中和を行い、生じた結晶をろ過した。ろ取した結晶を乾燥させてCbz-L-CHG 37.5kgを得た。
収率89.9%、化学純度99.5%、光学純度100.0%であった。
工程(1):L-CHG 60.0gに、水 534mL及び20% NaOH水溶液 60.9mLを加え溶解させた。溶液を活性炭処理し、水79mLを加えた。該溶液にCbz-Cl 65.1g及び20% NaOH水溶液 60.9mLを滴下して、L-CHGにCbz基を導入した。
工程(2):該反応液(液量865mL)を10等分し、各々に水及びイソプロピルアルコール(IPA) を表1の割合で添加した。
工程(3):工程(2)後の反応液に、塩酸 4.1mLを加えて中和を行い、生じた結晶をろ過した。ろ取した結晶を乾燥させてCbz-L-CHGを得た。
各条件での結果は表1に示した。
工程(2)において、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液の容量に対して、水が0〜0.98容量、イソプロピルアルコールが0.14〜0.56容量の範囲で比較例1を上回る収率が得られた。これらの条件のうち、水0.49容量〜0.75容量、イソプロピルアルコール0.27容量のとき最も収率が高かった(条件F、G)。
Claims (7)
- 以下の工程を含むことを特徴とする、N-保護アミノ酸の製造方法。
(1)アルカリ条件下で、アミノ酸のアミノ基に保護基を導入しN-保護アミノ酸を生成させる工程、
(2)該反応液に対して、水溶性有機溶媒、及び随意により水、を加える工程、及び、
(3)工程(2)の後に、該反応液の液性を中性又は酸性とし、N-保護アミノ酸を結晶として得る工程 - アミノ酸が、L-シクロヘキシルグリシンである請求項1に記載の方法。
- N-保護アミノ酸が、N-カルボベンジルオキシ-L-シクロヘキシルグリシンである請求項1又は2に記載の方法。
- 水溶性有機溶媒がイソプロピルアルコールである請求項1乃至3に記載の方法。
- 工程(2)において、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液量に対して、水を0〜0.98容量、イソプロピルアルコールを0.14〜0.56容量添加する請求項1乃至4に記載の方法。
- 工程(2)において、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液量に対して、水を0.01〜0.98容量、イソプロピルアルコールを0.14〜0.56容量添加する請求項1乃至4に記載の方法。
- 工程(2)において、N-保護アミノ酸が生成した工程(1)の反応液量に対して、水を0.49〜0.75容量、イソプロピルアルコールを0.27容量添加する請求項1乃至4に記載の方法。
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