JP2011057690A - 血小板および造血幹細胞の産生の増大方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定のアミノ酸配列を含んで成るペプチドである、被験体における造血幹細胞産生を増大するのに使用するためのTPO模倣化合物。被験体における造血幹細胞産生を増大するための薬剤の製造における、前記TPO模倣化合物の使用。被験体にTPO模倣化合物を投与して、骨髄内の幹細胞集団の拡張を高める段階、および/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員する段階;骨髄幹細胞または末梢循環中の幹細胞の1若しくはそれ以上を収集する段階;および収集した幹細胞を被験体に移植する段階、を含んでなる、被験体に造血幹細胞をもたらす方法。
【選択図】なし
Description
胞が単一遺伝子欠損により引き起こされる若干の遺伝病に対し治癒的でありうる、遺伝子治療の分野においてである。同種異系移植片はまた、自己免疫疾患に対する治療の選択肢としても研究中である。
本発明は、被験体にTPO模倣化合物を投与する段階を含んでなる、被験体におけるHSC産生の増大方法に向けられる。該TPO模倣化合物は単独で若しくは製薬学的に許容できる担体中で被験体に投与してよい。該TPO模倣化合物は単独で使用し得るか、あるいは1種若しくはそれ以上の付加的なTPO模倣化合物ならびに/または例えばG−CSF、SCF、IL−3および/若しくはFlt−3を包含する骨髄からの幹細胞の動員を高め得る他の剤と組合せ得る。
され、かつ、なおさらに、該化合物のC末端が式−C(O)R2(式中R2はヒドロキシ、低級アルコキシよりなる群から選択される)ならびに−NR3R4(式中R3およびR4は水素および低級アルキルよりなる群から独立に選択される)を有する場合、かつ、式中−NR3R4基の窒素原子は環状ペプチドを形成するように場合によっては該ペプチドのN末端のアミン基であり得る}を有する化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩である。
を包含する。peg化された形態は各N末端のイソロイシンに共有結合された20k MPEG残基を包含してもよい。
意に改善し得る。さらに、被験体から収集される幹細胞の数を増大させることにより、被験体に戻す移植に利用可能な幹細胞の数もまた有意に向上させ得、それにより生着までの時間(被験体が不十分な好中球および血小板を有する時間)を潜在的に短縮し、従って合併症を予防する。
本発明に有用なTPO模倣化合物は、製薬学的担体若しくは希釈剤とともに、有効成分として図1に示されかつ/若しくは本明細書に開示されかつ/若しくは米国特許第5,869,451号明細書(その内容全体はこれにより引用することにより組み込まれる)に記述されるペプチド若しくはペプチド模倣物の最低1種を含んでなる製薬学的組成物として投与し得る。化合物は経口、肺、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)若しくは皮下注入)、吸入(微細粉末製剤を介して)、経皮、鼻、膣、直腸または舌下投与経路によ
り投与し得、また、各投与経路に適切な投薬形態物に処方し得る。例えばBernsteinら、PCT特許公開第WO 93/25221号明細書;Pittら、PCT特許公開第WO 94/17784号明細書;およびPittら、欧州特許出願第613,683号明細書(そのそれぞれは引用することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
本発明に必要なTPO模倣化合物の量は、投与手段、標的部位、被験体の生理学的状態および投与される他の薬品を包含する多くの多様な因子に依存することができる。従って、安全性および有効性を至適化するように処置投薬量を滴定すべきである。典型的には、in vitroで使用される投薬量はこれらの試薬のin situ投与に有用な量で有用な指針を提供しうる。特定の障害の処置のための有効用量の動物試験はヒト投薬量のさらなる予測指標を提供することができる。多様な考慮は例えばGilmanら(編)、GoodmanとGilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press(19
90);およびRemington’s Pharmaceutical Sciences、第7版、Mack Publishing Co.、フィラデルフィア州イーストン(1985);(それらのそれぞれはこれにより引用することにより組み込まれる)に記述されている。
本明細書で使用されるところの被験体は、悪性疾患のための処置の経過の間若しくは遺伝子治療の成分としての自己幹細胞若しくは骨髄移植の候補であるいかなる者も包含する。他の可能な候補は、悪性疾患若しくは遺伝子治療のための同種異系移植の被験体に幹細胞若しくは骨髄を供与する被験体である。
1.失敗した生着の許容できない高い危険のためそうでなければ候補として考慮されなかったであろう患者において移植を着手させる;
2.最低限の許容できる収集物を生成させるのに必要とされるアフェレシスの回数を低下させる;
3.移植に利用可能なHSCの数を増大させることにより生着の一次および二次失敗の発生率を低下させる;
4.重要な造血系譜の前駆細胞(committed precursor)の数を増大させることにより一次生着に必要とされる時間を短縮する
を提供する。
・アフェレシス収量の改善:再注入されるCD34+幹細胞の数が生着までの時間の決定において重要な因子であることを多数の研究が示唆している。TPOで示されるとおり、TPO模倣化合物の追加はG−CSFおよび化学療法の慣習的動員レジメンへの付加物としてCD34+細胞の動員を増大させるとみられる。一次利益は迅速なおよびその後の長
期の生着の見通しを改善させることであろう。許容できる数の細胞を生成させるのに必要とされるアフェレシスの回数を低下させることは費用および患者の不便を低下させるとみられる。アフェレシス収量の改善は低動員の危険因子を伴う患者(齢および激しい前処置)においてとりわけ有益であるとみられる。こうした患者はそうでなければASCTの候補でないかもしれない。
・アフェレシスした細胞の生着能力の向上:骨髄破壊的治療後の長期生着はCD34+細胞集団の小画分(最もありそうにはCD34+CD38−Lin−集団)により生じられる。それらは非常に希であるため、有効な生着を提供するために多数のCD34+細胞が必要とされる(2〜5×106/kg)。G−CSFは多様なサブタイプのCD34+細胞の比率に影響を及ぼさず、そして単に収集前の末梢血中のこれらの細胞の数を増大させ得る剤として使用される。プライミング化学療法はこうした細胞に対して実際に毒性でありうる。しかしながら、TPOは最も原始の幹細胞の自己複製を増大させ得る剤としてますます広範に認識され、そして従って長期の造血再構成が可能である。従って、TPO模倣化合物の類似の効果が、長期の生着に寄与し得るCD34+細胞集団の比率を増加させかつ従って生着の失敗の危険を低減させ得る。TPOはまた、巨核球の系譜に拘束された(committed)幹細胞の数も増大させて従って血小板輸血からのより早期の非依存性すなわち生着までの短縮された時間を生じうる
を有しうる。
1.末梢血CD34+細胞集団、血小板数および他の血液学的パラメータに対するTPO模倣化合物の影響を確立するため;
2.用量を制限する毒性および高頻度の有害事象に関してTPO模倣化合物の予備的安全性プロファイルを確立するため;
3.TPO模倣化合物を用いる最も適切な用量、投与レジメンおよびアフェレシス前投与の投与のタイミングを決定するため;ならびに
4.ヒトにおけるTPO模倣化合物の薬物動態プロファイルを決定するため。
5.末梢血幹細胞の多系譜能力に対する本発明のTPO模倣化合物およびG−CSFの影響についての予備的な比較情報を生成させるため
最初に正常志願者に投与される。
な安全性のモニタリングおよび薬物動態のサンプリングのため24時間入院患者として留まることができる。安全性、薬物動態および薬動力学評価のためのさらなる外来経過観察が第2、4、7、14、21および28日に起こることができる。各次の用量コホートは前の群の2週間後に処置することができる。
vitro研究(LTC−IC培養物)において、および動員された細胞を致死的に照射したSCID/NODマウスに注入するSCID/NODマウス再増殖アッセイを実施することによりの双方で、正常志願者試験からのCD34+集団の自己複製能力を測定することにより取扱い得る。予備計算は、こうした試験を実施することが30〜50mlの
血液中に含有されるCD34+細胞で実施可能であるはずであることを示すが、但し、CD34+数がおよそ15×103/mlに上昇している。
1.正常被験体からのPBMCをFicoll/Hypaque分離により得ることができ、そしてその後、Lin+細胞を陰性選択により除去することができる。この濃縮された集団のCD34+CD38−下位画分をその後FACSにより単離しかつSCID/NODマウスに投与することができる。マウスは、マウスあたりより少数のCD34+CD38−Lin−細胞の使用を可能にするためにアクセサリー細胞および増殖因子もまた受領することができる(Bonnetら、Bone,Marrow Transplantation、23:203−209(1999))。あるいは、さらなる精製を伴わずに元のPBMC集団を使用して再増殖およびアクセサリー細胞双方を提供することができる。
2.このアッセイの一次エンドポイントはレシピエントマウスの生存であることができる。しかしながら、サザンブロット分析もまた、レシピエントマウスでヒトDNAを検出するために実施することができる。可能な場合は、ヒト前駆細胞の検出は、ヒト選択的長期骨髄培養物および/若しくはヒト特異的MAbを用いるフローサイトメトリーにより決定することができる。
3.各被験体は4種のCD34+CD38−Lin−細胞用量(250、500、1000および2000細胞/マウス)を試験するのに十分な血液を提供することができる。各細胞用量は5匹のマウスに投与することができる。これらのデザインの仮定を用いて、およそ1.9×104のCD34+CD38−Lin−細胞が各被験体から必要とされるであろう。付加的なin vitroコロニー形成試験を実施する場合はより多くの細胞が必要とされるであろう。
4.各正常被験体は、一回のみかつ末梢血中のCD34+細胞数が15×103/mlに達した場合にのみこの血液サンプルを提供することができる。CD34+CD38−Lin−集団はCD34+集団の5〜8%に相当する(Gallacherら、Blood、95:2813−2820(2000))。正常志願者でのTPOを用いる試験は、16×103のCD34+細胞/mlが末梢血中でみられたことを示した。
5.2.25〜3.6×104細胞を生じるには各被験体から30mlの血液が必要とされるであろう。
6.プラセボ処置した被験体ではCD34+細胞の低レベル(3×103/ml未満)によりこれらの試験を実施することが可能でないであろう。比較のため、類似の量の細胞を、G−CSFで処置した被験体から採取することができる。等しい数の細胞をマウスに注入することができる。
7.これらの仮定の妥当性を独立したデータで試験する。6×106のPBMC中のおよそ1個が、SCID/NODマウスを再増殖させることが可能である(Wangら、Blood、89:3919−3924(1997))。この集団のうち、CD34+集団は0.13〜0.39%であり、そしてこのサブセットの5〜8%がCD34+CD38−Lin−である(Tichelliら、Br.J.Hematol.、106:152−158(1999))。これは元の6×106のPBMCからの390〜1872細胞に相当する。別個の試験で、CD34+CD38−Lin−集団でのSCID/NOD再増殖型細胞の頻度が617個中1個であることが示されている(Bhatiaら、PNAS、94:5320−5323(1997))。この数字は未選択細胞中の頻度への外挿と矛盾しない。
8.細胞数が制限するようになる場合は、マウスの最高細胞用量コホートを中止することができる。
1.自己幹細胞移植の候補である患者の多様な集団におけるTPO模倣化合物のリスク対効果プロファイルを探究するため;ならびに
2.末梢血CD34+幹細胞のアフェレシスの収量および生着後の転帰に対するTPO模倣化合物のありそうな影響の予備的証拠を得るため
必要な患者に投与される。
1.好中球生着までの時間(0.5×109/Lより上に維持される好中球数と定義される);
2.血小板数が50×109/L超までの時間(輸血支持なしで7日間維持される);
3.遅延された血小板生着を伴う患者の比率;
4.血小板生着の二次失敗を伴う患者の比率;
5.移植に必要な最低限の収集量を生成させることに失敗する患者の比率;
6.CD34+収集量(CD34+細胞/kg);
7.収集に必要とされるアフェレシスの回数;および
8.血小板輸血の回数
を包含することができる。
1.不十分に動員する集団が選択される場合、生着率の改善を検出する最大の機会が存在するであろうが、しかし、TPO模倣化合物に応答する骨髄の能力は、応答が可能でないくらい損なわれるかもしれない;
2.高動員集団が選択される場合、背景治療を上回る応答を検出する能力は、至適の数の自己複製型HSCがTPO模倣化合物の添加に関係なく再注入されるであろうという事実により制限されるかもしれない;
3.動員を増大させる本発明のTPO模倣化合物の固有の効果は、良好な若しくは不十分な動員体の正確な定義を予防するかもしれない;
4.自己複製型HSCの増大の生着に対する影響を検出する能力は、これらの細胞の数が生着のキネティクスにおいて制限する因子である患者でのみみられるかもしれない。
2.0×106/kg未満(生着までの時間の中央値=17日)
2〜5×106/kg(生着までの時間の中央値=12日)
5×106/kg超(生着までの時間の中央値=10日)。
さが定義されるべきである)および幹細胞動員に対するG−CSFの影響についての歴史的対照に関してCD34+細胞の増大された収量を生じさせるものに達した場合は、8例の追加の患者(サブコホートあたり)をその用量で補充して、有効性の証拠を強固なものにしかつ(3×106細胞/kgを生じるのに必要とされるアフェレシスの回数、十分な収集物を獲得する患者の比率、および移植後の好中球の回復までの時間、ならびに血小板輸血への非依存性を包含する)追加の生着前および後のエンドポイントを探究することができる。さらなる用量増大を元の無作為化予定に従って継続することができる。1サブコホートが有効性のプラトー若しくは用量を制限する毒性に達する場合は、残存するサブコホートは用量増大を継続することができる。アフェレシスの時点で、収集した細胞の多能性の能力の研究のためアフェレシスした細胞のサンプルを得ることができる(収集物の大きさは制限しないと想定する)。スクリーニング基準に合致させかつ基礎血液サンプルの収集後に、患者は60分の期間にわたる静脈内注入により投与される試験薬の単回投与を受領することができる。経過観察来院は幹細胞収集が完了するまで48時間ごとに生じることができる。幹細胞収集は、10回のアフェレシスが成功裏の生着に十分な細胞(最低2×106/kg)を生じることに失敗した場合に失敗したと考えることができる。患者はその後、患者の腫瘍について定義されたプロトコルに従って骨髄破壊的化学療法、幹細胞の再注入、および適切な支持療法を用いる経過観察で継続することができる。生着についてのデータは、予め定義された明細事項に従って原典の文書から抜粋することができる。
・標準的治療に追加した場合に3日の血小板生着(20×109/L超の血小板数と定義する)までの時間の中央値の短縮。短縮は標準治療の代わりに使用した場合は1日である。
・血小板生着までの遅延した時間を伴う患者の比率の40%から10%への低下。
・一次血小板回復を達成する患者(50,000超の血小板数を7日間維持する患者と定義する)の比率の60%から85%までの増加。
・必要とされる血小板輸血の回数の低減(5の中央値から3の中央値へ)。
・0.5×109/L超のANCまでの時間の中央値の1日の短縮。
・G−CSFと組合せで使用した場合の移植のための最少の幹細胞収集物(3×106/kg)に合致することに失敗する患者の比率の(35%から5%への)低下。
・G−CSFと組合せで使用した場合のCD34+細胞の収量の増大(4×106/kg対1×106/kg)。
・G−CSFと組合せで使用した場合の移植を支持するための十分な細胞を生じるのに必要とされる収集の回数の減少(3の中央値から1の中央値まで)
を包含する多数の利点を提供するであろうことが考えられる。
骨髄幹細胞若しくは末梢循環中の幹細胞の1個若しくはそれ以上を収集する段階;および
収集した幹細胞を被験体に移植する段階
を含んでなる、被験体への造血幹細胞の提供方法。
骨髄内の幹細胞集団の拡張を高める段階、および/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員する段階;ならびに
骨髄幹細胞の1個若しくはそれ以上または末梢循環中の幹細胞の1個若しくはそれ以上を収集する段階;ならびに
1個若しくはそれ以上の収集した幹細胞を被験体に移植する段階
を含んでなる、被験体における幹細胞の再注入後の生着までの時間の短縮方法。
骨髄内の幹細胞集団の拡張を高める段階、および/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員する段階;ならびに
骨髄幹細胞の1個若しくはそれ以上または末梢循環中の幹細胞の1個若しくはそれ以上を収集する段階;ならびに
1個若しくはそれ以上の収集した幹細胞を被験体に移植する段階
を含んでなる、遅延された一次生着の発生率の低下方法。
骨髄内の幹細胞集団の拡張を高める段階、および/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員する段階;ならびに
骨髄幹細胞の1個若しくはそれ以上または末梢循環中の幹細胞の1個若しくはそれ以上を収集する段階;ならびに
1個若しくはそれ以上の収集した幹細胞を被験体に移植する段階
を含んでなる、血小板産生の二次失敗の発生率の低下方法。
骨髄内の幹細胞集団の拡張を高める段階、および/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員する段階;ならびに
骨髄幹細胞の1個若しくはそれ以上、または末梢循環中の幹細胞の1個若しくはそれ以上を収集する段階;ならびに
1個若しくはそれ以上の収集した幹細胞を被験体に移植する段階
を含んでなる、被験体における幹細胞の再注入後の血小板および/若しくは好中球生着の時間の短縮方法。
Claims (15)
- TPO模倣化合物が以下:
X9X8GX1X2X3X4X5X6X7
[式中、X1はC、L、M、P、Q若しくはVであり;
X2はF、K、L、N、Q、R、S、T若しくはVであり;
X3はC、F、I、L、M、R、S、V若しくはWであり;
X4は20種の遺伝子にコードされるL−アミノ酸のいずれかであり;
X5はA、D、E、G、K、M、Q、R、S、T、V若しくはYであり;
X6はβ−(2−ナフチル)アラニン残基であり;
X7はC、G、I、K、L、M、N、R若しくはVであり;
X8はA、C、D、E、K、L、Q、R、S、T若しくはVであり;そして、
X9はA、C、E、G、I、L、M、P、R、Q、S、T若しくはVである]
のアミノ酸の配列を含んで成るペプチドである、被験体における造血幹細胞産生を増大するのに使用するためのTPO模倣化合物。 - 被験体における造血幹細胞産生を増大するための薬剤の製造における、請求項1に記載のTPO模倣化合物の使用。
- 被験体に造血幹細胞をもたらす方法における使用のための請求項1に記載のTPO模倣化合物であって、該方法が、
被験体にTPO模倣化合物を投与して、骨髄内の幹細胞集団の拡張を高める段階、および/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員する段階;
骨髄幹細胞または末梢循環中の幹細胞の1若しくはそれ以上を収集する段階;および
収集した幹細胞を被験体に移植する段階、
を含んでなる、上記TPO模倣化合物。 - 被験体における骨髄内の幹細胞集団の拡張を高めかつ/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員するための薬剤の製造における請求項1に記載のTPO模倣化合物の使用であって、前記化合物が被験体に投与され、骨髄幹細胞または末梢循環中の幹細胞の1若しくはそれ以上が被験体への移植のために収集される、上記使用。
- 以下の方法:
(i) 被験体における幹細胞の再注入後の生着までの時間の短縮;
(ii) 遅延された一次生着の発生率の低下;
(iii) 血小板産生の二次失敗の発生率の低下;または
(iv) 被験体における幹細胞の再注入後の血小板および/若しくは好中球生着の時間の短縮;
に使用するための請求項1に記載のTPO模倣化合物であって、該方法が、
前記TPO模倣化合物を被験体に投与する段階;
骨髄内の幹細胞集団の拡張を高める段階、および/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員する段階;
骨髄幹細胞の1若しくはそれ以上または末梢循環中の幹細胞の1若しくはそれ以上を収集する段階;および
1若しくはそれ以上の収集した幹細胞を被験体に移植する段階、
を含んでなる、上記TPO模倣化合物。 - 被験体における骨髄内の幹細胞集団の拡張を高めかつ/若しくは末梢循環中の幹細胞を動員するための薬剤の製造における請求項1に記載のTPO模倣化合物の使用であって、(i) 被験体における幹細胞の再注入後の生着までの時間が短縮され;
(ii) 遅延された一次生着の発生率が低下され;
(iii) 血小板産生の二次失敗の発生率が低下され;または
(iv) 被験体における幹細胞の再注入後の血小板および/若しくは好中球生着の時間が短縮される;ように、
前記化合物が被験体に投与され且つ骨髄幹細胞の1若しくはそれ以上または末梢循環中の幹細胞の1若しくはそれ以上が被験体への移植のために収集される、上記使用。 - X9がAまたはIであり、X8がD、EまたはKである、請求項1、3または5のいずれかに記載の化合物、または請求項2、4または6のいずれかに記載の使用。
- 前記化合物がIEGPTLRQ(β−(2−ナフチル)アラニン)LAARAである、請求項1、3または5のいずれかに記載の化合物、または請求項2、4または6のいずれかに記載の使用。
- 被験体がヒトである、請求項1、3、5または7−9のいずれかに記載の化合物、または請求項2、4、6または7−9のいずれかに記載の使用。
- 1若しくはそれ以上の幹細胞が収集後に低温保存される、請求項3、5または7−9のいずれかに記載の化合物、または請求項4、6または7−9のいずれかに記載の使用。
- 1若しくはそれ以上の低温保存された幹細胞が被験体に該幹細胞を移植する前に融解されかつ生存可能であることが決定される、請求項11に記載の化合物または使用。
- 1若しくはそれ以上の幹細胞が、被験体がこうした移植を必要とする場合に被験体に移植される、請求項11に記載の化合物または使用。
- TPO模倣化合物がrhTPOおよびrhIL−11の1若しくはそれ以上に関して低下された免疫原性を有する、請求項1または請求項3に記載の化合物、または請求項2または請求項4に記載の使用。
- TPO模倣化合物が、rhTPOおよびrhIL−11の1若しくはそれ以上に関して改善されたPKプロファイルを有する、請求項1または請求項3に記載の化合物、または請求項2または請求項4に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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