JP2010539446A - 生体物質の高勾配磁気分離 - Google Patents
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Abstract
Description
等浸透圧ゼラチン含有リン酸緩衝ショ糖液による、マラリア病原体(マラリア原虫)に感染した赤血球の、熱帯熱マラリア原虫培養液からの浄化。
緩衝液A1:0.75%のゼラチンを有する等浸透圧リン酸緩衝ショ糖液
ステンレス鋼綿1g
一方向タップ
三方向タップ
20G注射針
3ml使い捨て注射器
10ml使い捨て注射器
50ml使い捨て注射器
ネオジムU字形磁石1個
分離カラムの作製
マトリクス2としての1グラムのステンレス鋼綿を、分離カラム1としての3ml使い捨て注射器にその総量の3分の2まで充填した。ここで、ステンレス鋼綿ファイバの大部分が注射器体の長手方向にくることに注意した。三方向タップ4及び流量制限素子5としての20G注射針を注射器体の液体出口3に接続した。ステンレス鋼綿が充填されていない使い捨て注射器の上部3分の1は、分離カラム1の入口域6として働いた。
そのように作製した分離カラムに緩衝液を、三方向タップ4を通る垂直位置で逆行的に充填した。指で叩いて気泡を極力完全に抜いたが、残留している気泡が小さめであれば分離工程に悪影響を与えないことがわかった。次に、マトリクス2全部が磁場に露出されるように分離カラム1をU字形磁石7の両極間に位置決めし、10分間平衡させた。
流量制限素子9としての18G針を装備させた一方向タップ8を、液体貯蔵容器11として働く50ml使い捨て注射器の液体出口10に嵌合した。その際、この一方向タップは、分離カラム1の上方に位置決めして、針から退出する液体が分離カラム1の入口領域へ落下できるようにした。
マラリア病原体に感染した赤血球を浄化するための熱帯熱マラリア原虫培養液の準備
熱帯熱マラリア原虫培養液の赤血球50μlと13.51%の寄生虫とを450μlのRPMI媒体中で再懸濁させ、室内空気の影響下に10分間酸素化させた。その後、培養液を遠心分離して5ml緩衝液A1中に再懸濁させた。
分離カラム1の10分間の平衡が完了した後、その液体出口3を開放し、同時に、再懸濁させた細胞を、マトリクス2が永続的に液体で覆われているように分離カラム1の入口領域にゆっくりと導入した。再懸濁させた培養液の完全な付加後、45mlの緩衝液A1を収容している液体貯蔵容器11の液体出口10を開放した。ここで、分離カラム1の液体出口3を操作することによって、分離カラム1内での流速が変化することは回避するべきであり、分離カラム1のマトリクス2を緩衝液A1で常に覆い続けるように注意を払うべきであった。液体貯蔵容器11からの緩衝液A1の付加が完了した後、液体出口3を閉鎖することにより分離カラム1内の流れを停止させ、分離カラム1を磁場から除去した。緩衝液A1を充填した10ml使い捨て注射器を三方向タップ4に取り付け、分離カラム1を逆行的に洗い流した。ここで、溶出液を適切な容器に捕捉し、懸濁液を1500gにて5分間遠心分離した。上清は廃棄し、ペレットは300μlのリン酸緩衝生理食塩水溶液中に再懸濁させた。
その後、他の場所(Bhakdi et al., Cytometry A 2007:(71A) 662-667)に記載されているような、アクリジンオレンジによる細胞の染色及びフローサイトメトリー解析を続けた。図2は、浄化の結果をフローサイトメトリー解析の柱状図によって示す。A)高勾配磁気分離カラムを通過させる前の熱帯熱マラリア原虫培養液。M1:正常な赤血球、M2:熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球(13.51%)。B)分離カラム1を、培養液により通過させ45mlの緩衝液A1で洗浄し磁場から除去した後の、分離カラム1からの溶出液。M1:正常な赤血球、M2:熱帯熱マラリア原虫に感染し、99.54%まで浄化された赤血球。これに応じて、ギムザで染色された血液塗沫標本は、マラリア病原体に感染した赤血球だけを示した。浄化された赤血球からのマラリア病原体は、数日にわたり問題なく培養された。
ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するリン酸緩衝生理食塩水溶液(PBS)による、マラリア病原体に感染した赤血球の、熱帯熱マラリア原虫培養液からの浄化。
実施例1に列挙されているようなもの、ただし緩衝液A1は緩衝液A2(BSAが5%であるPBS)に取り替えられた。
実施例1に記載されているようなもの。
マラリア病原体に感染した赤血球を浄化するための熱帯熱マラリア原虫培養液の準備
実施例1に記載されているようなもの。本実験において、熱帯熱マラリア原虫培養液の寄生虫は14.47%であった。緩衝液A1は緩衝液A2に取り替えた。
実施例1に記載されているような、ただし以下の差異のあるもの:
緩衝液A1は、緩衝液A2に取り替えた。その後、溶出液の遠心分離を800gにて5分間実行した。
解析を実施例1と同じように実行した。図3は、浄化の結果をフローサイトメトリー解析の柱状図によって示す。A)高勾配磁気分離カラムを通過させる前の熱帯熱マラリア原虫培養液。M1:正常な赤血球、M2:熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球(14.47%)。B)分離カラム1を、培養液により通過させ45mlの緩衝液A2で洗浄し磁場から除去した後の、分離カラム1からの溶出液。M1:正常な赤血球、M2:熱帯熱マラリア原虫に感染し、97.03%まで浄化された赤血球。これに応じて、ギムザで染色された血液塗沫標本は、ほぼマラリア病原体に感染した赤血球だけを示した。浄化された赤血球中のマラリア病原体は、更に数日にわたり問題なく培養された。
表面抗原CD8(CD8陽性細胞)を担持する白血球の、白血球(末梢単核球(PBMC))の懸濁液からの浄化
実施例1に列挙されているようなもの
実施例1に記載されているようなもの
CD8陽性細胞の、抗体で共役された合成の常磁性粒子(微粒子)による標識
1.5×107のヒト末梢単核球(PBMC)を、ラットモノクローナル抗ヒトCD8IgG抗体により30分間、PBS/BSA1%中で氷上にて孵置した。細胞は同じ緩衝液で2度洗浄し、続いて抗ラットIgGで共役された微粒子(Miltenyi Biotech GmbH、(上記引用文中))により更に10分間、氷上にて孵置した。細胞は、同じ緩衝液中で再び2度洗浄し、続いて更に30分間、蛍光で標識された抗体(PE−抗CD8及びFITC−抗CD3、Simultest(商標) BD Biosciences, 2350 Qume Drive, San Jose, CA USA 95131)により氷上にて孵置した。その後、PBS/BSA1%による細胞の二重洗浄を再度続けた。その後、細胞は終わりまで再度遠心分離し、11.5mlの緩衝液A中で再懸濁させた。
実施例1に記載されているようなもの
図4は、CD8陽性細胞のPBMCの懸濁液からの浄化の結果を示す。A)試料の細胞個体群。上方の2つの象限はCD8陽性細胞(23.21%)を示す。B)分離カラム1を、PBMCにより通過させ45mlの緩衝液A1で洗浄し磁場から除去した後の、分離カラム1からの溶出液。上方の2つの象限は、CD8陽性細胞が99.17%まで浄化されたことを示す。
CD8陽性細胞の、PBMCの懸濁液からの除去(減損)
実施例2に列挙されているようなもの、ただし流量制限素子として20G注射針ではなく25G注射針を利用した。
実施例1に記載されているようなもの
CD8陽性細胞の、抗体で共役された合成の常磁性粒子(微粒子)による標識
実施例3に記載されているようなもの
実施例2に列挙されているようなもの、ただし15ml緩衝液A2を使用した。このテストでは、分離カラム1を通過する液体を対象とした。この液体を適切な容器内に捕捉し、細胞を800gにて5分間終わりまで遠心分離し、300μlのPBS中に再懸濁させた。
図5は、CD8陽性細胞のPBMCの懸濁液からの除去の結果を示す。A)試料の細胞個体群。上方の2つの象限はCD8陽性細胞(35.41%)を示す。B)分離カラム1を、PBMCにより通過させ15mlの緩衝液A2で洗浄し磁場から除去した後の、分離カラムからの溶出液。上方の2つの象限は、CD8陽性細胞が0.57%まで減損されたことを示す。
1.1.強力で均質な外部磁場内で高勾配磁場を発生させるのに適した強磁性物質から成るマトリクスを収容する分離カラムと、
1.2.分離カラムの入口領域に緩衝液Aをそこからもたらすことのできる液体貯蔵容器と、
1.3.強力で一様な磁場を発生させるための永久磁石又は電磁石と、
1.4.分離カラムを平衡させ、分離されるべき生体物質を懸濁するための緩衝液Aであって、以下の3つの有利な特性のうちの少なくとも1つを示す緩衝液Aと
を網羅するか又はこれらから成り、これらの特性とは、
1.5.緩衝液Aが、分離されるべき生体物質を平衡し懸濁するための高分子を含有し、この場合、この高分子が分離カラム内の非特異結合部位を飽和できるという特性を保有する、及び/又は、
1.6.緩衝液Aが濃さを有し、この場合、この濃さは分離されるべき粒子の濃さに充分に類似して、粒子に対する重力の効果を極力低減し、従ってこれらの粒子を緩衝液A中で懸濁し続けるものである、及び/又は、
1.7.前記緩衝液Aが粘度を保有し、この場合、この粘度は分離カラム内の層流特性により、分離工程に適した流速に寄与するものである、
以上の技術的装置を使用するという考えに基づいている。
Claims (14)
- 磁性の又は磁気標識された生体物質を分離又は浄化するための高勾配磁気分離装置であって、
磁石(7)、分離カラム(1)、前記分離カラムの内的空間に配置可能な強磁性マトリクス(2)、ならびに、前記分離カラム(1)を平衡するための及び/又は前記生体物質を懸濁するための緩衝液を収容する貯蔵容器(11)を有し、
作動中、前記磁石(7)により発生する磁場が前記マトリクス(2)内に高勾配磁場を発生させることができ、かつ、緩衝液が前記液体貯蔵容器(11)から前記分離カラム(1)を流通することができる、高勾配磁気分離装置において、
前記緩衝液が、基礎液、及び前記マトリクス(2)の非特異結合部位を飽和可能な高分子を網羅することを特徴とする装置。 - 請求項1に記載の装置であって、
前記生体物質の粒子に作用する重力に起因する力が概ね補償される程度に、前記緩衝液が分離されるべき前記生体物質の前記粒子の濃さに合致する濃さを有し、従って前記粒子が前記緩衝液中にほとんど懸濁しており、及び/又は、前記緩衝液が分離工程に適した流速である前記分離カラム(1)を通る層流を促進する高い粘度を有する装置。 - 請求項1又は2に記載の装置であって、
前記磁石(7)が、前記分離カラム(1)を永久磁石又は電磁石により発生する前記特に均質な磁場内に配置できるように形状されている永久磁石又は電磁石であり、
前記分離カラム(1)を、選択的に、空間的分離及び/又はスイッチオフによって前記磁場の影響下に晒すことが可能な又は不可能な装置。 - 先行する請求項のいずれか1項に記載の装置であって、
前記マトリクス(2)が、被覆されておらず、及び/又は、規則的又は不規則な、繊維状の、球状の、又は別様に形状された物質、特にステンレス鋼、磁性鋼、又は鋼綿を有する装置。 - 先行する請求項のいずれか1項に記載の装置であって、
前記液体貯蔵容器(11)が前記分離カラム(1)に接続し、前記分離カラム(1)に、流量制限素子(8、9)を介して調整可能な流速で緩衝液を導入することができ、又はできなくてもよく、及び/又は、前記分離カラム(1)が前記分離カラムからの流出及び前記分離カラム内部の前記流速に影響を与えることができる流量制限素子(4、5)を有する装置。 - 先行する請求項のいずれか1項に記載の装置であって、
前記生体物質への前記高分子の凝集効果が補償されるように、前記基礎液のイオン強度が前記高分子に依存して適合され、前記基礎液が、等浸透圧濃度である陽イオンのナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウム、及び、陰イオンの塩化物、リン酸塩、硫酸塩、又は炭酸塩を有し、特に、リン酸緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝ショ糖液、又はリン酸緩衝生理食塩水とリン酸緩衝ショ糖液との混合液である装置。 - 先行する請求項のいずれか1項に記載の装置であって、
前記高分子が、天然又は合成の高分子電解質又は両性高分子電解質、特に合成の高分子電解質、又は有機高分子電解質のd−グルクロン酸を含み、及び/又は、
前記高分子が、分離されるべき前記生体物質の前記粒子の電荷に対応する電荷を前記基礎液のpH値にてもたらす等電点を有し、及び/又は、前記高分子が、約10,000〜約100,000kDa、特に約30,000〜約70,000kDaの分子量を有する装置。 - 先行する請求項のいずれか1項に記載の装置であって、
前記高分子が、球状蛋白質、特にアルブミン、ウシ又はヒト血清アルブミン、オボアルブミン、ラクトアルブミン又は植物アルブミン、β−ラクトグロブリン、κ−カゼイン、ヒストン、プロタミン、グロブリン、プロラミン、又はグルテリンを、前記緩衝液に対する濃度約3%〜約7%、特に約4%〜約5%で含む装置。 - 先行する請求項のいずれか1項に記載の装置であって、
前記高分子が、繊維状蛋白質、特に加水分解コラーゲンを、濃度約0.3〜約20重量%、特に約1〜約10重量%で含み、又は、ゼラチン、ウシゼラチン、ブタゼラチン、又は硬骨類ゼラチンを、濃度約0.3%〜約1.5%、特に約0.4%〜約0.8%で含み、前記繊維状蛋白質が、約150ブルーム以下、特に約75ブルーム以下の低いゲル強度を有する装置。 - 固有磁性の又は予備的に磁気標識された生体物質を高勾配磁気分離によって分離又は浄化するための方法であって、前記生体物質を有する前記懸濁液が、外部磁場内に配置された強磁性マトリクス(2)を流通し、前記物質が前記マトリクス(2)に凝着する、方法において、
前記マトリクス(2)が被覆されておらず、前記生体物質が、基礎液と前記マトリクスを流通する間に前記マトリクス(2)の非特異結合部位を飽和させる高分子とを有する緩衝液中に懸濁していることを特徴とする方法。 - 請求項10に記載の方法であって、
純緩衝液、即ち生体物質を含有しない緩衝液を用いた、実際に前記マトリクス(2)における非特異結合部位を飽和するための充分に長い期間にわたる、特に約3〜約20分又は約5〜約10分の持続時間にわたる事前孵置により、前記マトリクス(2)とマトリクス(2)を包囲する分離カラム(1)とが、前記懸濁液の貫流前に平衡しており、平衡の間、前記マトリクス(2)が、前記緩衝液により常に覆われ続ける方法。 - 請求項10又は11に記載の方法であって、
無用の生体物質を分離するために、前記溶出液、即ち前記マトリクス(2)を出る液体が前記貫流の後に捕捉され、前記マトリクス(2)に前記懸濁液が導入された後、前記磁場がまだ作動している状態で、前記懸濁液が前記マトリクス(2)を完全に確実に出てしまうまで、前記マトリクス(2)を追加の純緩衝液が流通し、前記貫流の間、前記緩衝液により前記マトリクス(2)が常に覆われ続ける方法。 - 請求項10又は11に記載の方法であって、
望ましい生体物質を分離するために、前記マトリクス(2)に前記懸濁液が導入された後、磁場がまだ作動している状態で、前記懸濁液が前記マトリクス(2)を完全に確実に出てしまうまで、前記マトリクス(2)を追加の純緩衝液が流通し、続いて前記マトリクス(2)が追加の純緩衝液で洗浄され、前記外部磁場が空間的分離又はスイッチオフにより作動停止され、前記溶出液が捕捉され、前記手順全体の間、前記マトリクス(2)が前記緩衝液により常に覆われ続ける方法。 - 請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法であって、
捕捉された前記溶出液が遠心分離され、前記方法が一回又は数回反復され、前記終わりまで遠心分離された生体物質には前記溶出液の液相がない方法。
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