JP2010539155A - ペルハリジン - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
該式において、
Aは、CHまたはNまたはOであり、
R3は
H、または
C1〜C5のアルキル基、または
=O、または
(C1〜C3)アルキル−C=O基、その中の該アルキル基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
であり、
R4は
H、または
C1〜C6のアルキル基、該アルキル基は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C5)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、該基は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
=O、または
O=CCF3、または
エステル基、たとえばO−アシル基、または天然のもしくは非天然のアミノ酸から誘導されたアミノ基、またはアセチル基、またはニコチニル基によって置換されたC1〜C6のアルキル基、
であり、
またはA、R3およびR4は一緒になってC5〜C7のシクロアルキル基を作り、該シクロアルキル基は1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましくはピペラジン基を作り、
Bは、OまたはSまたはNHまたはハロゲン原子であり、
R1は
C1〜C6のアルキル基、該基は分枝しててもよく、および/または1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
C1〜C5のアルキルアリール基、該アリール基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキル基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、
であり、
R2は
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
メチルビアリール基、ここで各アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
メチルアリール基、該アリール環は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
ビアリール基、各アリール環は、1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または各アリール環が、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよい、
であり、
またはBおよびR2は一緒になって非芳香族環を形成し、
R5は
ハロゲン原子、または
水素原子、または
C1〜C5のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、その中の該シクロアルキル基は、1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、
である
前記化合物、ならびにその塩、水和物、および立体異性体を提案する。
BはOまたはSまたはNHまたはハロゲン原子であり、
R1は
C1〜C6のアルキル基、該基は分枝されていてもよく、および/または1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよいC3〜C6のシクロアルキル基、または
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
C1〜C5のアルキルアリール基、該アリール基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキル基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、
であり、
R2は
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
メチルビアリール基、各アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
メチルアリール基、該アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
ビアリール基、各アリール環は1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作り、または各アリール環が1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよい、
であり
または、BおよびR2が一緒になって非芳香族環を形成し、
R5は
ハロゲン原子、または
水素原子、または
C1〜C5のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、該シクロアルキル基が1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、
であり、
XはClまたはBrまたはIまたはNH2である。
Aは、Nであり、
R3は
H、または
C1〜C5のアルキル基、または
=O、または
(C1〜C3)アルキル−C=O基、該アルキルは1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
であり、
R4は
H、または
C1〜C6のアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C5)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
=O、または
O=CCF3、または
エステル基、たとえばO−アシル基、または天然もしくは非天然のアミノ酸から誘導されたアミノアシル基、またはアセチル基、またはニコチニル基によって置換されたC1〜C6のアルキル基、
であり、
またはA、R3およびR4は一緒になってC5〜C7のシクロアルキル基を形成し、該シクロアルキル基が1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましくはピペラジン基を形成し、
Bは、OまたはSまたはNHまたはハロゲン原子であり、
R1は
C1〜C6のアルキル基、該基は、1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
C1〜C5のアルキルアリール基、該アリール基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキル基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、
であり、
R2は
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミノ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
メチルビアリール基、各アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
メチルアリール基、該アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
ビアリール基、各アリール環は、1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作り、または各アリール環が、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよい、
であり、
またはBおよびR2は一緒になって非芳香族環を形成し、
R5は
ハロゲン原子、または
水素原子、または
C1〜C5のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、その中の該シクロアルキル基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、
である。
該方法は、以下の式II
の化合物の反応工程を含む。
の化合物と、Pd(OAc)2、Pd2dba3とも呼ばれるトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムまたはCuIから選択された触媒の存在下において、および任意的にリガンド、たとえばBinapとも呼ばれる2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチルまたはエチレングリコールまたはジケトンの存在下においてカップリングさせる工程である。
の化合物とカップリングさせて、以下の式V
かつ、R3およびR4がHと異なるときは、引き続いて式Vの化合物を、以下の式VI
の化合物とカップリングさせる工程が続き、
当該カップリング工程は塩基性条件において実施される。
ここで
Aは、CHまたはNまたはOであり、
R3は
H、または
C1〜C5のアルキル基、または
=O、または
(C1〜C3)アルキル−C=O基、その中の該アルキルは1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
であり、
R4は
H、または
C1〜C6のアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C5)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
=O、または
O=CCF3、または
エステル基、たとえばO−アシル基、または天然のもしくは非天然のアミノ酸から誘導されたアミノアシル基、またはアセチル基、またはニコチニル基によって置換されたC1〜C6のアルキル基、
であり、
またはA、R3およびR4は一緒になってC5〜C7のシクロアルキル基を形成し、該シクロアルキル基が1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましくはピペラジン基を形成し、
Bは、OまたはSまたはNHまたはハロゲン原子であり、
R1は
C1〜C6のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよい、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
C1〜C5のアルキルアリール基、該アリール基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキル基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、
であり、
R2は
アリール基であって、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
メチルビアリール基、各アリール環は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
メチルアリール基、該アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
ビアリール基、各アリール環は、1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または各アリール環が、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよい、
であり
またはBおよびR2は一緒になって非芳香族環を形成し、
R5は
ハロゲン原子、または
水素原子、または
C1〜C5のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、その中の該シクロアルキル基は、1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、
である
前記化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体である。
100μMのロスコビチン、または100μMの式1dの化合物、または100μMの式Ieの化合物を備えた1000μgのブタ脳ライセート(10μg/μlでのライセート100μl)が、アガロースビーズ上にロードされ、そしてビーズバッファー(50mMのTris pH 7.4、5mMのNaF、250mMのNaCl、5mMのEDTA、5mMのEGTA、0.1%のNP−40、10μg/mlのロイペプチン、アプロチニンおよび大豆トリプシンインヒビター、ならびに100μMのベンズアミジン)により洗浄された。
ここで
BはOまたはSまたはNHであり、
R1は、
C1〜C6アルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい、または
C3〜C6シクロアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい、または
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3アルキルオキシ基により置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
C1〜C5アルキルアリール基、該アリール基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3アルキル基および/またはC1〜C3アルキルオキシ基により置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、
R2は
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
メチルビアリール基、各アリール環は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
メチルアリール基、該アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
ビアリール基、各アリール環は1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作り、または各アリール環が1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよい、
であり
または、BおよびR2が一緒になって非芳香族環を形成し、
R5は
ハロゲン原子、または
水素原子、または
C1〜C5のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、該シクロアルキル基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、
であり、
XはClまたはBrまたはIまたはNH2である。
経路a=G. Cristalli and al, "Nucleosides and nucleotides", 1985, 4, 625-639において記載されたとおりに得られた5,7−ジクロロイミダゾピリジン 1が、塩基性条件下においてR1X(X=BrまたはI)と反応させられて2を与え、これはさらにブタノール中で、ターシャリーアルキルアミン(例えばNEt3又はNBu3)を塩基として用いて、90〜100℃で、R2BHと反応させられて、IIa X=Cl、を与えた。
経路b=既知の手順に従い、1についてと同様の条件下において調製された3のアルキル化が4をもたらし、これはテトラブチルアンモニウムナイトレートと反応させられて、ジニトロ化合物5を与えた。5とR2BHとの、熱いブタノール中又は20〜30℃でのDMF中の反応が6を与え、これがFe、HClを用いて、IIb X=NH2へと還元された; IIb X=NH2。IIbは、IIc X=Brへと、又はX=Iの場合、IId へと転化されることができた。IIbのIIdへの該転化は、CH2I2及び有機ナイトライト(organic nitrite)、例えばtert−ブチルナイトライト又はイソペンチルナイトライト、中で加熱して、達成された。
経路c=第3の経路は、第2の経路に密接に関連する。アルキル化工程、すなわちR1基の導入がより早期に実施される。
以下の式IV
を有する求電子剤とカップリングされる。
ここでYはBr又はCl又はIであり、最も好ましくはIであり、及び、もし式VにおいてR6がR4であるならばR7はR3であり、またはもし式Vの化合物においてR6がR3であるならば、R7はR4である。
DMSO(50mL)中の5,7−ジクロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン(5g、26.5mmol)の攪拌された溶液が、氷浴中で冷却され、そしてK2CO3(14.6g、106.2mmol)及び2−ブロモプロパン(12.47mL、132.8mmol)により処理された。該混合物は、18℃へと暖まることが許容され、そして一晩攪拌された。該DMSOが、真空内で除去された。残留物と水(100mL)との混合物が、AcOEt(3x300mL)により抽出された。該抽出物が一緒にされ、ブライン(300mL)により洗浄され、乾かされ(Na2SO4)、そして濃厚にされた。該残留物の、シリカゲル上での、トルエン−AcOEt−CH2Cl2 3:1:1によるクロマトグラフィーは、5,7−ジクロロ−3−イソ−プロピルイミダゾ[4,5−b]ピリジンを与えた(収率:57%)。
10mLのDMF中の2(1.87g、8.1mmol)とベンジルアミン(1.4mL、13mmol)と1.5mlのEt3Nとの混合物が、室温で一晩、N2雰囲気下で攪拌された。DMFが、真空中で除去された。水(150mL)が添加され、CH2Cl2(3x100mL)により抽出された。有機相が乾かされ(Na2SO4)、そして濃厚にされた。残留物の、シリカゲル上での、トルエン−AcOEt 3:2によるクロマトグラフィーが3を与えた(82%)。3aもまた、n−ブタノール中における2、ベンジルアミン及びトリエチルアミンの混合物を90℃で1時間加熱して調製されることができた。真空中で濃厚にした後、3aは、75%の収率でカラムクロマトグラフィーにより分離された。
7−ベンジルアミノ−5−クロロ−3−イソ−プロピルイミダゾ[4,5−b]ピリジン、3a、の(540mg、1.8mmol)の懸濁物へ、(S)−(+)−2−アミノ−1−ブタノールを有するトルエン(20mL)中において、ポタシュームtert−ブトキシド(282mg、2.5mmol)を用いて、還流するトルエン(20mL)中における、パラジウムアセテート(4mol%)、及びBINAP(4mol%)の存在下における。反応混合物は、N2下で5時間加熱された。冷却後、水(10mL)が添加され、そして、CH2Cl2(3X10mL)により抽出された。有機相が乾燥され(Na2SO4)そして濃厚にされた。該残留物の、シリカゲル上でのAcOEt−1% MeOHによるクロマトグラフィーはIb(42%)を与えた。
本発明の方法の第1の実施態様により、ペルハリジンAの合成が、3aから、(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノールが最後の工程で用いられたこと以外は、ペルハリジンBについて記載されたとおりに、実施された。収率:38%。
実施例2において詳述された同じ手順に従った。
この産物は、3aについて記載されたとおりに、50mLのn−ブタノール中において、4−(2−ピリジル)ベンジルアミン トリフルオロアセテート(0.15mol)、トリエチルアミン5mL及び5,7−ジクロロ−3−イソ−プロピルイミダゾ[4,5−b]ピリジン 2(0.1mol)の混合物を加熱して、調製された。
ペルハリジンCの合成が、IIbから、(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノールが最後の工程で用いられたこと以外はペルハリジンDについて記載されたとおりに、実施された。収率:47%。
3−イソ−プロピル−7−ニトロイミダゾ[4,5−b]ピリジン 4
7−ニトロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン 3のアルキル化が、2の合成についてと同じ条件において実施された。収率76%。
100mLのCH2Cl2中の22.63gのテトラブチルアンモニウムナイトレートの溶液、0℃、に、10.33mLのトリフルオロ酢酸無水物が添加された。0℃での20分の攪拌後、この溶液が、0℃に維持された130mLのCH2Cl2中の3−イソプロピル−7−ニトロイミダゾ[4,5−b]ピリジン 3 (10.21、0.049mol)へと添加された。0℃で2時間の攪拌後、該溶液が、NaHCO3の冷たい(5℃)飽和溶液中に、注がれる。有機相は、H2Oにより1回洗浄され、真空で、乾燥されそして濃厚にされた。収率97%。
DMF中5,7−ジニトロ−3−イソ−プロピルイミダゾ[4,5−b]ピリジン、5、の溶液に、NEt3及びベンジルアミンが添加された。20℃での6時間の攪拌後、15mLのEt2Oが添加され、そして沈殿した固体がろ過され、そしてEt2Oにより洗浄された。
ビアリール誘導体が、同じ方法により調製された。
30mLのEtOH中の5.5gのFeの懸濁物に、2mLの12NのHClがゆっくりと添加された。該混合物が、75℃で1時間攪拌された。65℃で冷却後、12mLの25%NH4Cl溶液が添加された。該混合物が5分攪拌され、そして6a(0.02mol、5mLのEtOH中)が添加された。該混合物が75℃で2時間加熱される。室温への冷却後、5gのセライトが添加され、該混合物がセライト上でろ過され、そして、残存する固形物がエタノールにより数回洗浄された。あわせられたろ液が濃厚にされ、そして、CH2Cl2及び10%Na2CO3により抽出された。該有機相の濃厚化は、該アミンIIbの結晶化をもたらした。収率:98%。
60℃での100mLのCH2I2中の0.1molの5−アミノ−3−イソ−プロピル−7−ベンジルアミノ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン IIbの攪拌された懸濁物に、0.2molイソペンチルナイトライトがゆっくりと添加された。60℃での1時間の攪拌後、ジヨードメタンが、真空で蒸留された(0.1mm)。残留物が、CH2Cl2と飽和NaHCO3との混合物により溶解された。該有機相が分離され、そしてH2Oにより洗浄され、乾かされ、濃厚にされて、IIdを与えた。
収率:95%
K3PO4(900mg、0.022mol)、CuI(50mg、0.25mmol)、の混合物に、4mLの1−ブタノール、0.5mLのエチレングリコール、(0.010mol) 5−ベンジルアミノ−3−イソ−プロピル−7−ヨード−イミダゾ[4,5−b]ピリジン IId及びトランス−4−N−アセチルアミノシクロヘキシルアミン(0.010mol)が添加された。該フラスコが、窒素を流され、閉じられ、そして90℃で18時間加熱された。室温への冷却後、残留物が、CH2Cl2とH2Oとの混合物により溶解された。該有機相が乾かされ、そして濃厚にされた。カラムクロマトグラフィーが、3−イソ−プロピル−5−N−アセチルシクロヘキシルアミノ−7−[4−(2−ピリジル)−ベンジルアミノ]−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを与えた。
収率94%。
同様に、ペルハリジンA、B、C及びDが、ヨード誘導体IId又はIIeから、79%〜95%の収率で得られた。
)(Spは、リン酸化セリンを表す)(Bach S. et al. J Biol Chem 2005;280:31208-19)。
を用いたこと以外は、CDK1について記載されたとおりにアッセイされた(Reinhardt J. et al. Protein Expr & Purif 2007;54:101-9)。
AcDEVDafc及びQ−VD−OPhが、MPbiomedicals(Vannes、フランス)から購入された。MTS試薬を含むCell Titer 96(商標)及びCyto Tox 96(商標)キットが、Promega(Madison、ウィスコンシン州、米国)から購入された。プロテアーゼインヒビターカクテルが、Roche(Penzberg、ドイツ)から購入された。他に言及されない限り、記載されていない試薬はSigmaからのものであった。
SH−SY5Yヒト神経芽細胞腫細胞が、DMEM培地(Invitrogen、Cergy Pontoise、フランス)中で増殖された。HEK293ヒト胎児由来腎臓細胞株が、InvitrogenからのMEM培地中で増殖された。ヒト包皮初代線維芽細胞(Dr.Gilles Ponzioより快く提供された)が、2mMのL−グルタミン及び20mMのHEPESを補われたDMEM中で増殖された。全ての培地は、Lonzaからの抗生物質(ペニシリン−ストレプトマイシン)及びInvitrogenからの10体積%のFCSを補われた。細胞は、37℃で、5%CO2とともに培養された。薬剤処理が、指数関数的に増殖する培養物に対して、指示された時間及び濃度で、実施された。対照実験は、DMSOの適切な希釈を用いて実施された。MDCK細胞株が、化合物PKDを試験する為に用いられた。
細胞生存が、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)の還元を測定することにより決定された。細胞死は、細胞溶解の際に放出されるラクテートデヒドロゲナーゼ活性(LDH)の水準を測定することにより決定された。両方の手順は、以前に詳細に記載された(Ribas J. et al. Oncogene 2006; 25:6304-18)。
カスパーゼ活性が、該培養培地へのAcDEVDafc合成基質の直接の添加、界面活性剤溶解、及び37℃でのインキュベーション後に、該AcDEVDafc合成基質から放出された蛍光を決定することにより測定された。この方法は、96マルチウェルプレートフォーマットのために工夫される。それは、カスパーゼ活性化の動的決定及び複数の薬剤の特徴付けを同時に許す(Ribas J. et al. Oncogene 2006; 25:6304-18)。
細胞が30分間、4℃で、ホモジナイゼーションバッファー[60 mM β−グリセロホスフェート、15mMのp−ニトロフェニルホスフェート、25mMのMOPS (pH 7.2)、15 mMの EGTA、15 mMのMgCl2、1 mMのジチオトレイトール、1 mMのナトリウムバナデート、1 mMのNaF、1 mMのフェニルホスフェート、0.1 %のNonidet P-40及びプロテインインヒビターカクテル]中に再懸濁されそして溶解され、そして超音波処理された。遠心(4℃で、15分間の14000rpm)後、タンパク質濃度が、Bradfordタンパク質アッセイ(Bio−Rad)により、上清中において決定された。
本発明の化合物の効果
ペルハリジンA及びB(S及びR異性体)並びにそれらの前駆体が、種々の、分離され、精製された疾病関連タンパク質キナーゼに対して試験された。(R)−ロスコビチンが並行して試験され、そして、参照化合物として用いられた。結果が、以下の表4及び5において、μMで表されたIC50として提供される。
ペルハリジンA及びB(R及びS異性体)並びにそれらの前駆物質、並びに式Ic及びIdの化合物が、種々の細胞株に対して試験された(MTSアッセイによる生存水準のアッセイ)。(R)−ロスコビチンが並行して試験されそして、参照化合物として用いられた。結果は、図3及び5並びに表4において並びに以下の表6において、μMで表されたIC50値として提供される。
カスパーゼ活性化(結果は図4及び6において示される)
CDK2/CDK4部位でのレチノブラストーマタンパク質ホスホリル化(結果は図6及び7において示される)
図6から、化合物Icは、細胞中で、(R)−ロスコビチンよりも低い濃度でCDK2/4を抑制する一方で、式Iaの化合物及び式Ibの化合物は、(R)−ロスコビチンの1つと同様の効果を有することが結論付けられることができ、そして、図8から、(R)−ロスコビチン及び式Ia、Ib及びIcの化合物により、全体のRbは本質的に一定であることが結論付けられることができる。
結果が図9及び10において示される。
図9から、式Icの化合物が、(R)−ロスコビチンよりも低い濃度で、細胞中においてCDK9を抑制する一方で、式Iaの化合物及び式Ibの化合物が、(R)−ロスコビチンの1つと同様の有効性を有することが結論付けられることができ、そして図10から、全RNA pol IIは、式Iaの、式Ibの及び式Icの化合物によるのと同様に、(R)−ロスコビチンにより、本質的に一定のままであることが結論付けられることができる。
結果が図11において示される。
図11から、式Icの化合物が、(R)−ロスコビチンよりも低い濃度で、細胞中においてCDK1/サイクリンBを抑制する一方で、式Iaの及び式Ib化合物が、(R)−ロスコビチンの1つと同様の有効性を有することが結論付けられうる。
結果が図12において示される。
図12から、式Icの化合物が、(R)−ロスコビチンよりも低い濃度で、細胞中において生存因子Mcl−1を下方制御する一方で、式Iaの及び式Ibの化合物が、(R)−ロスコビチンの1つと同様の効力を有することが結論付けられうる。
結果が図13において示される。
図13から、式Icの化合物が、(R)−ロスコビチンよりも低い濃度で、細胞中においてp53全体タンパク質発現を誘発する一方で、式Iaの及び式Ibの化合物が、(R)−ロスコビチンの1つと同様の有効性を有することが結論付けられうる。
結果が図14において示される。
図14から、式Icの化合物が、(R)−ロスコビチンよりも低い濃度で、細胞中においてp27全体タンパク質を下方制御する一方で、式Iaの及び式Ibの化合物が(R)−ロスコビチンの1つと同様の有効性を有することが結論付けられうる。
結果が図15において示される。
図15から、式Icの化合物が、(R)−ロスコビチンよりも低い濃度で、細胞中においてPARP開裂を誘発し、一方で式Iaの及び式Ibの化合物が、(R)−ロスコビチンの1つと同様の効力を有することが結論付けられうる。
要約すると、これらの結果は、以下を示す。
[1]式Iaの化合物及び式Ibの化合物が、(R)−ロスコビチンにより示される抗増殖活性と同様の抗増殖活性を示す。(S)異性体(式Ibの化合物)は、ロスコビチンの(S)異性体について報告されるように、いくぶんより有効でない。
[2]対照的に、そして非常に驚くべきことに、式Ic及びIdの化合物は、それらがキナーゼに対するかなり類似の効果を有するという事実にも関わらず、(R)−ロスコビチンと比較して、非常に増大した抗増殖活性を示す(20〜100倍)。予想外に、(R)−ロスコビチンと対照的に、該(S)異性体は、該(R)異性体よりも活性である(表6)。
[3]これらの効果及び能力の順序が、CDK抑制のマーカーに関与する分子アクター(molecular actor)(CDK2/CDK4:レチノブラストーマタンパク質ホスホリル化;CDK1:プロテインホスファターゼ1α Thr320ホスホリル化;CDK9:RNAポリメラーゼII Ser2ホスホリル化、p27下方制御)及びアポトーシス細胞死が分析されたとき(p53発現、生存因子Mcl−1の下方制御、カスパーゼ活性化、PARP開裂)に、確認される(図4〜9)。
Claims (27)
- 以下の式I
ここで
Aは、CHまたはNまたはOであり、
R3は
H、または
C1〜C5のアルキル基、または
=O、または
(C1〜C3)アルキル−C=O基、ここで該アルキルは1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
であり、
R4は
H、または
C1〜C6のアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C5)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはアミノ基および/またはアルキルオキシ基および/またはケトン基によって置換されていてもよい、または
=O、または
O=CCF3、または
エステル基、たとえばO−アシル基、または天然のもしくは非天然のアミノ酸から誘導されたアミノアシル基、またはアセチル基、またはニコチニル基によって置換されたC1〜C6のアルキル基、であり、
またはA、R3およびR4は一緒になってC5〜C7のシクロアルキル基を作り、該シクロアルキル基は1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましくはピペラジン基を作る、
Bは、OまたはSまたはNHであり、
R1は
C1〜C6のアルキル基、該基は分枝していてもよく、および/または1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよい、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
C1〜C5のアルキルアリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキル基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、
であり、
R2は
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
メチルビアリール基、各アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
メチルアリール基、該アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を形成する、または
ビアリール基、各アリール環が、1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または各アリール環が、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよい、
であり、
またはBおよびR2は一緒になって非芳香族環を形成し、
R5は
ハロゲン原子、または
水素原子、または
C1〜C5のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、その中の該シクロアルキル基は、1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい。 - 式Iにおいて、AがNである、請求項1に記載の化合物。
- 式Iにおいて、CがCHである、請求項2に記載の化合物。
- 式Iにおいて、AがOである、請求項2に記載の化合物。
- 式Iにおいて、R5がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の式II
ここで、
BはOまたはSまたはNHであり、
R1は
C1〜C6のアルキル基、該基は分枝していてもよく、および/または1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
C3〜C6のシクロアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基によって置換されていてもよい、または
アリール基、該基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
C1〜C5のアルキルアリール基、該アリール基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキル基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、
であり、
R2は
アリール基、該アリール基は1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
メチルビアリール基、ここで各アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、または
メチルアリール基、該アリール環は、1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基によって置換されていてもよく、および/または1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作る、または
ビアリール基、各アリール環は1以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それによって2−ピリジル基または3−ピリジル基または4−ピリジル基または2−チエニル基または3−チエニル基を作り、または各アリール環が1以上のハロゲン原子および/またはヒドロキシ基および/またはC1〜C3のアルキルオキシ基および/またはCF3基および/またはカルボン酸基および/またはカルボン酸エステル基および/またはアミン基によって置換されていてもよい、
であり
または、BおよびR2が一緒になって非芳香族環を形成し、
R5は
ハロゲン原子、または
水素原子、または
C1〜C5のアルキル基、該基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、または
(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル基、該シクロアルキル基は1以上のヒドロキシ基および/またはアミン基および/またはハロゲン原子および/またはカルボン酸基によって置換されていてもよい、
であり、
XはClまたはBrまたはIまたはNH2である。 - 該反応工程が、XがNH2である式IIの化合物と、以下の式IV
(ここでYはI、BrまたはClであり且つR6はR3またはR4である)とをカップリングさせて、
以下の式V
R3およびR4がHと異なる場合、式Vの化合物と以下の式VI
(ここでYはI、BrまたはClであり且つ、R6がR4である場合にR7はR3でありまたはR6がR3である場合にR7はR4である)
とをカップリングさせる工程が任意的に続き、該カップリング工程は、Pd(OAc)2、Pd2dba3またはCuIから選ばれる触媒の存在下において、塩基性条件下で、任意的にリガンドBinapの存在下において、実施される、
請求項12の方法。 - 各出現XおよびYがIである、請求項12〜14のいずれか1項の方法。
- 医薬としての使用の為の、請求項1〜9のいずれか1項に記載のまたは請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法により得られた化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のまたは請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法により得られた少なくとも1つの化合物、および医薬的に許容できる少なくとも1つの添加剤を含む医薬組成物。
- 細胞の異常増殖に起因する疾患の処置の為の医薬の製造において、請求項1〜9のいずれか1項に記載のまたは請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法により得られた少なくとも1つの化合物を使用する方法。
- 該疾患が、慢性リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病である、請求項18に記載の方法。
- 該疾患が腫瘍である、請求項18に記載の方法。
- 該疾患が神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病および卒中、である、請求項18に記載の方法。
- 該疾患がウィルス性疾患である、請求項18に記載の方法。
- 疼痛の処置の為の医薬の製造において、請求項1〜9のいずれか1項に記載のまたは請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法により得られた少なくとも1つの化合物を使用する方法。
- 該疾患が、腎臓疾患、例えばメサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、崩壊性腎糸球体症(collapsing glomerulopathy)、増殖性ループス腎炎、多発性嚢胞腎、糖尿病性ネフロパシー、及び急性腎損傷、シスプラチンにより誘発される腎毒性、である、請求項18に記載の方法。
- 該疾患が、炎症、例えば胸膜炎、関節炎、緑内障、である請求項18に記載の方法。
- 該疾患が2型糖尿病である、請求項18に記載の方法。
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