JP2010534242A - 自己免疫疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年7月25日に出願された米国仮特許出願第60/962,044号の利益を主張し、この米国仮特許出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本開示は、OX−2/CD200(本明細書ではCD200と呼ばれる)抗体、および自己免疫疾患の治療方法に関する。
自己免疫は、生物体が、それ自体の構成成分(分子下レベルまで下がって)を「自己」として認識することができないことであり、これは、それ自体の細胞および組織に対する免疫応答をもたらす。そのような異常な免疫応答から生じる任意の疾患は、自己免疫疾患と呼ばれる。そのような場合における有害な免疫反応を阻害するために、コルチコステロイドおよびサイトカインアンタゴニストなどの免疫抑制剤を患者に投与することができる。しかし、これらの一般的な免疫抑制剤は、毒性および感染症に対する抵抗力の低下を含めた望ましくない副作用を誘発する場合がある。したがって、自己免疫を治療することの、代替の、およびおそらくより特異的な方法が必要である。
ある特定の態様では、本開示は、自己免疫疾患を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、治療有効量の抗CD200抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記自己免疫疾患は、それだけに限らないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、I型糖尿病、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、重症筋無力症、ライター症候群、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、難治性皮膚筋炎、無症候性リンパ腫に関連する寒冷凝集素病、後天性第VIII因子インヒビター疾患およびグレーブス病を含む群から選択される。
I.概要
従来技術、特にGorczynskiによる多数の論文は、分子のCD200は、免疫抑制性であることを示すように思われた。例えば、Gorczynskiら、Clin. Immunol. 104巻:256〜264頁(2002年)は、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルにおいて、CD200(CD200Fc形態で)を用いた治療は、CIAを改善させることを教示している。Gorczynskiらは、研究により、CD200はその受容体を結合し、免疫抑制活性は、この受容体を介するものであることが示されたことを述べている。この論文は、受容体を架橋する抗CD200受容体抗体の使用は、CIAを改善させる、この同じ活性を有し、この抗体は、明らかにアゴニスト抗体であることを教示している。IgスーパーファミリーのメンバーであるCD200は、抗体と同様に作用し、CD200受容体を架橋するように作用し、それによって受容体を活性化し、これはさらには免疫抑制をもたらす可能性がある。
CD200は、免疫系細胞(例えば、T細胞、B細胞および樹状細胞(Barclayら、2002 TRENDS Immunol.、23巻:285〜290頁))を含めた種々の細胞型上で発現する、高度に保存されたI型膜貫通糖タンパク質である。このタンパク質は、骨髄細胞およびT細胞の亜集団上で、その受容体であるCD200Rと相互作用する(Wrightら、J. Immunol.、2003年、171巻:3034〜3046頁およびWrightら、Immunity、2000年、13巻:233〜242頁)。CD200:CD200R相互作用は、免疫調節シグナルを細胞に送達し、アポトーシス関連免疫寛容を含めた免疫抑制を誘導すると考えられるようになった(Rosenblumら、2004年、Blood、103巻:2691〜2698頁)。したがって、CD200および/またはその受容体の機能もしくは活性を調節する薬剤は、免疫抑制効果の増強をもたらすことができると考えられている。さらに、CD200に特異的に結合する作用剤(しかし、この作用剤は、CD200:CD200R相互作用を調節してもよく、または調節しなくてもよい)も、CD200の効果を調節する下流の事象を引き起こすことができる。
ある特定の態様では、本開示は、抗CD200抗体またはその抗原結合性断片を含む治療薬で、自己免疫障害を有する患者を治療することに関する。ある特定の態様では、本開示は、抗CD200抗体またはその抗原結合性断片を含む治療薬で、望ましくない免疫応答を有する患者を治療することに関する。上記抗体は、アンタゴニスト抗体でも、アゴニスト抗体でも、ノンブロッキング抗体でもよく、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または脱免疫化抗CD200抗体であってよい。したがって、自己免疫障害を有する患者を治療する方法も、望ましくない免疫応答を有する患者を治療する方法も、本開示に記載のCD200抗体のうちのいずれを含んでもよい。
本開示の抗体(純粋な抗体であるか、標識された抗体であるか、毒素に融合した抗体であるかなどに関わらず)の抗体投与経路は、既知の方法、例えば、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、皮下、眼内、関節内、鞘内、吸入もしくは病巣内経路によるか、または持続放出系による注射または注入に一致するものである。上記抗体は、注入によって、またはボーラス注射によって連続的に投与することが好ましい。上記抗体は、局所投与することも、全身投与することもできる。
材料および方法
コラーゲン誘発関節炎(CIA)の誘発および評価
試薬の調製:
1.BCIIの調製:(エラスチン製品からのウシII型コラーゲン)。
2.完全フロイントアジュバント(CFA)H37Ra(Difco)の調製:
10mgのMycobacterium tuberculosisを、10mlの完全フロイントアジュバント中に加える。これは、Mycobacterium tuberculosisの最終濃度が2mg/mLになるように10mgのMycobacterium tuberculosisを含有する。CFAを、一晩4℃にて一晩撹拌する。
3.エマルジョンの調製(4℃):
1:1の比の4mg/mL BCIIおよびMycobacterium tuberculosis含有CFA(2mg/mL)
100μLエマルジョン=200μg BCII+100μg CFA−M.T H37Ra
4.皮内注射:
マウスの尾の根元にエマルジョン150μLを皮内注射する。
関節炎の重症度は、前肢、後肢、肘関節および膝関節を評点およびカリパスで測定することにより決定した。
0=肢の腫脹なし
1=軽度/中等度の目視可能な紅斑および腫脹
2=肢または関節全体に影響する重度な紅斑および腫脹
3=関節強直を伴う変形した肢または関節
上記のスコアを決定するためのパラメータは、次のとおりであった:
1.免疫化前
2.防止処置群について第14日および第28日、治療処置群について第31日。
4.血清抗コラーゲン抗体(B細胞応答)を、図2および3Bに示す時間に測定した。
サイトカイン検出のための細胞内染色のプロトコル(脾細胞)
1.動物の脾臓を、氷上で単純HBSSまたはPBS中に採取する;
2.脾臓をホモジナイズして、5〜10mLの単純HBSSまたはPBS中に脾細胞を採取し、細胞を1,250rpm×5分、室温により回転沈降させる;
3.上清を捨て、細胞ペレットをボルテックスにより再懸濁し、5〜10mLのACK細胞溶解緩衝液(155mM NH4C1、10mM KHCO3、0.1mM Na2EDTA−2H2O)を細胞に、室温にて3分間加える;
4.FACS洗浄/染色緩衝液(2% FBS/HBSS+0.02%アジ化ナトリウム)を加えてチューブの上部まで満たし、細胞を、1,250rpm×5分、室温にて回転沈降させる;
5.洗浄を2回反復する;
6.細胞を計数し、次いで、1.0×106細胞/50μL/ウェルを、U底96ウェルプレートに分配する;
7.抗体(0.1μg/ウェル=1.0×106細胞)を、染色計画に従ってウェルに加え、二重染色用の抗体がともに細胞表面マーカーについてのものである場合、これらはこのステップにおいて一緒に、30〜60分間、4℃、暗所で加えることができる;
8.FACS洗浄/染色緩衝液を250μL/ウェルで用いて洗浄を3回反復する;
9.CytoFix緩衝液(BD Pharmingenキット)250μL/ウェルを、30分間、4℃、暗所で加える;
10.ウェルをCytoPerm/CytoWashで3回洗浄する;
11.細胞を、50μL/ウェルのCytoPerm/CytoWash緩衝液に再懸濁し、サイトカインに対する抗体(0.1μg/ウェル=1.0×106細胞)を加え、30〜60分間、4℃、暗所でインキュベートする;
12.FACS洗浄緩衝液での洗浄を2回反復し(上記の8番を参照)、プレートを単純PBSで1回洗浄する;
ウェルを再懸濁して、250μl/ウェルの単純PBSを加えて、細胞をFACSチューブに移す。試料は、これで、FACSを行う準備ができている。
関節炎動物モデルに対する抗CD200の評価
抗CD200抗体の投与は、マウスにおいて、1)抗CD200抗体の投与が関節炎の発症を防止するか、および2)抗CD200抗体の投与が既存の関節炎の重症度を低減するかを試験するために行った。コラーゲン誘発関節炎(CIA)マウスモデルを用いた(マウス系統:Jackson LabsからのDBA/1LacJ、雄、8〜12週齢)。
10匹のDBA/1LacJマウスに、5mg/kg用量の抗CD200またはアイソタイプマッチ対照mAbのいずれかを、i.p.注射により、第1日の最初のBCII免疫化後の第1日〜第7日および第21日〜第25日に投与した。さらなる10匹のマウスを、第21日〜第25日に再び処置し、第42日に終結した。マウスを第14日に放血させて、抗体応答を測定した。
DBA/1LacJマウスに、5mg/kg用量の抗CD200またはアイソタイプマッチ対照mAbのいずれかを、i.p.注射により、第1日の最初のBCII免疫化後の第21日〜第30日に投与した。抗BCII Abの血清レベルおよびサブタイプを、記載される処置群について評価した。DBA/1LacJマウスに、抗CD200またはアイソタイプマッチ対照mAbを、第21日〜第30日にi.p.注射し、免疫化前、第1日の最初のBCII免疫化後の第14日、第28日および第42日〜第45日に放血させた。図3A〜Bに示すように、抗CD200処置は、自己抗体の生成に対する影響とは関係なく、確立した関節の炎症を緩和できる。
以下の文献は、本発明が属する技術分野をより詳細に記載するために、本明細書中に参考として援用される。以下の刊行物または上記で参考として援用されたものと、本開示との任意の不一致は、本発明が優先させるよう解決される。
Claims (17)
- 自己免疫疾患または炎症疾患を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、CD200とCD200Rとの間の相互作用を阻害する作用剤を治療有効量投与するステップを含み、前記自己免疫疾患または前記炎症疾患が改善される方法。
- 前記自己免疫疾患または前記炎症疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、I型糖尿病、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、重症筋無力症、ライター症候群、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、難治性皮膚筋炎、無症候性リンパ腫に関連する寒冷凝集素病、後天性第VIII因子インヒビター疾患およびグレーブス病からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤が自己抗体の産生を低減する、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤が抗CD200抗体またはその抗原結合性断片である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗体断片が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体または抗体断片、組換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体もしくはキメラ抗体または抗体断片、ヒト化抗体または抗体断片、脱免疫化ヒト抗体または抗体断片、完全ヒト抗体または抗体断片、単鎖抗体、Fv、Fd、Fab、Fab’、およびF(ab’)2からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項4に記載の方法。
- 前記作用剤がエフェクター機能を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤がエフェクター機能を欠いている、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤が、前記哺乳動物に少なくとも1カ月間投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤が、前記哺乳動物に少なくとも1年間投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤が、前記哺乳動物に連続的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤が、前記哺乳動物に全身的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤が、前記哺乳動物に局所的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 第2の作用剤または治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の作用剤が、順次または同時に投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記免疫応答が一次免疫応答である、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫応答が二次免疫応答である、請求項1に記載の方法。
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