JP5926702B2 - Cd200に対する抗体および免疫応答への使用 - Google Patents
Cd200に対する抗体および免疫応答への使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、2007年7月25日に出願された米国仮特許出願第60/962,022号の利益を主張し、この米国仮特許出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本開示は、OX−2/CD200(本明細書ではCD200と呼ばれる)結合剤、および免疫応答の防止または阻害方法に関する。本明細書に記載される組成物および方法は、自己免疫障害を有する患者および移植片レシピエントを治療するのに使用することができる。移植片の寛容性を促進するための治療の方法には、移植体または移植片のレシピエントに、抗CD200抗体などのCD200結合剤を投与し、それによって移植片生着を延長することが含まれる。
免疫細胞は、感染因子などの外来侵入物を攻撃および排除するのを助長する。しかし、自己免疫障害、アレルギー、および組織移植体または臓器移植体の拒絶反応などの、ある特定の場合では、免疫系は、疾患の原因となる場合がある。ドナーからレシピエントへの移植片(例えば、細胞、組織、または臓器)の移植では、移植片に対するレシピエントの免疫反応は、疾患を引き起こす。それにもかかわらず、細胞、組織および臓器の移植は、非常に一般的であり、救命手順であることが多い。臓器移植は、慢性臓器不全を有する大部分の患者にとって好適な治療である。移植体の免疫拒絶(すなわち、移植片拒絶)を阻止するための治療が大きく改善されているにもかかわらず、急性および慢性の両方の拒絶反応を含むこの拒絶反応は、臓器移植の成功に対する1つの最も大きな障害であり続けている。腎臓移植体についての1年生着率は、例えば、平均で、死亡したドナーからの腎臓で88.3%、生体ドナーから受け取った腎臓で94.4%である。移植された腎臓についての対応する5年生着率は、63.3%および76.5%である(OPTN/SRTR
Annual Report、2002年、Organ Procurement and Transplantation Network(OPTN)と共同して、Scientific Registry of Transplant Recipients(SRTR)によって作成された年報の第1章)。unos.org/data/ar2002/ar02_chapter_one.htm.のワールドワイドウェブを参照されたい。肝臓移植体については、1年生着率は、死亡したドナーおよび生体ドナーからの肝臓について、それぞれ80.2%および76.5%である。肝臓移植片の対応する5年生着率は、63.5%および73.0%である(OPTN/SRTR Annual
Report、2002年、Organ Procurement and Transplantation Network(OPTN)と共同して、Scientific Registry of Transplant Recipients(SRTR)によって作成された年報の第1章)。unos.org/data/ar2002/ar02_chapter_one.htmのワールドワイドウェブを参照されたい。免疫抑制薬、特にシクロスポリンA、およびより最近ではタクロリムスの使用により、臓器移植の成功率が劇的に改善された。これらの薬剤は、急性の拒絶反応を阻止することにおいて特に成功している。しかしながら、上記の数値が示すように、移植後の短期間、特に長期間生着率の両方を改善する必要性が依然として存在する。
本開示は、抗CD200抗体の投与により、移植された組織または臓器などの免疫チャレンジに対する免疫学的応答を阻害することができるという発見に関する。したがって、本開示の目的は、免疫学的応答を抑制、治療、または防止するための方法および医薬品を提供することであり、特定の実施形態では、免疫学的応答は、細胞、組織、または臓器の移植に伴う(例えば、移植片拒絶または移植片対宿主疾患)。また、免疫学的応答は、後の時間、例えば、移植された細胞、組織または臓器のレシピエントにおける拒絶反応エピソードの間に起こる場合がある。本開示の方法および薬剤は、医学および薬学の技法(例えば、低分子量化合物および抗体などの医薬品)を使用することによって、CD200の生物学的機能を調節し、またはCD200を発現する細胞の活性を調節することができる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
免疫応答を阻害する必要のある対象における、免疫応答の阻害方法であって、前記対象に、有効量のi)CD200とCD200Rとの相互作用を阻害する作用剤、およびii)免疫抑制薬または免疫調節薬を投与するステップを含む方法。
(項目2)
前記免疫応答が体液性応答である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記免疫応答が抗体媒介応答である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記作用剤がエフェクター機能を有する、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記作用剤がエフェクター機能をまったく有していない、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記作用剤が抗CD200抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記作用剤が、可溶性CD200Rまたは非アゴニスト性可溶性CD200である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記免疫抑制薬がシクロスポリンAまたはラパマイシンである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記抗CD200抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト抗体またはその抗原結合性断片、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片、霊長類化抗体またはその抗原結合性断片、キメラ抗体またはその抗原結合性断片、マウス抗体またはその抗原結合性断片、および脱免疫化抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目10)
前記抗原結合性断片が、単鎖抗体、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、F(ab’) 3 、Fd、Fv、ドメイン抗体、およびCD200に特異的な結合を付与する抗CD200免疫グロブリンの任意の断片からなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目11)
前記免疫調節薬または前記免疫抑制薬がカルシニュリン阻害剤である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記カルシニュリン阻害剤が、タクロリムスおよびシクロスポリンAからなる群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記免疫調節薬または前記免疫抑制薬が、アドリアマイシン、アザチオプリン、ブスルファン、シクロホスファミド、シクロスポリンA、フルダラビン、5−フルオロウラシル、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、非ステロイド性抗炎症薬、シロリムス(ラパマイシン)、およびタクロリムス(FK−506)からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記免疫調節薬または前記免疫抑制薬が、ムロモナブ−CD3、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、および抗胸腺細胞グロブリンからなる群から選択される抗体である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記対象がヒトである、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記対象が、細胞移植体、組織移植体または臓器移植体を受けたか、受けることになる項目15に記載の方法。
(項目17)
移植片拒絶を防止し、または移植片生着を促進する、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記対象に、前記同種移植片を施す前に前記作用剤および前記薬を投与するステップを含む、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記作用剤が、i)前記薬の前、ii)前記薬に引き続いて、またはiii)前記薬と同時に投与される、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記同種移植片の拒絶反応エピソードの間に前記作用剤を投与するステップを含む、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記移植片拒絶が、移植された細胞、組織、または臓器の急性または慢性の体液性拒絶反応である、項目17に記載の方法。
(項目22)
造血細胞移植体もしくは骨髄移植体、膵島細胞の同種移植体、または心臓、腎臓−膵臓、腎臓、肝臓、肺、および膵臓からなる群から選択される固体臓器移植体のレシピエントである、項目16に記載の方法。
(項目23)
抗ドナー抗体の産生の減少をもたらす、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記移植片拒絶が、細胞、組織または臓器の同種移植または異種移植を受けた移植片レシピエントにおける急性移植片拒絶である、項目17に記載の方法。
(項目25)
前記移植片拒絶が、細胞、組織または臓器の同種移植または異種移植を受けた移植片レシピエントにおける慢性移植片拒絶である、項目17に記載の方法。
(項目26)
長期間の移植片生着を促進し、前記長期間の移植片生着が、
(a)移植後少なくとも6カ月;
(b)移植後少なくとも1年;および
(c)移植後少なくとも5年
からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目27)
前記移植片の適応を促進する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記対象が、抗体媒介炎症疾患または自己免疫疾患を有する、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記自己免疫疾患が自己免疫性溶血性貧血である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記作用剤が全身的に投与される、項目1に記載の方法。
(項目31)
前記作用剤が局所的に投与される、項目1に記載の方法。
(項目32)
前記免疫応答が一次応答である、項目1に記載の方法。
(項目33)
前記免疫応答が二次応答である、項目1に記載の方法。
(項目34)
対象に投与される免疫抑制薬または免疫調節薬の有効量を構成するものを低減する方法であって、前記対象に、i)前記免疫抑制薬または前記免疫調節薬、およびii)CD200とCD200Rとの相互作用を阻害する作用剤を投与するステップを含み、
前記作用剤を伴わずに前記薬を投与するステップと比較して、免疫抑制または免疫調節を生じさせるために、より少ない前記薬が必要である方法。
(項目35)
前記対象が、同種移植片を受けたか、受けることになる、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記対象が、自己免疫疾患または抗体媒介炎症疾患を有する、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記薬がシクロスポリンAまたはラパマイシンである、項目34に記載の方法。
(項目38)
拒絶反応エピソードの間の、同種移植片レシピエントにおける同種移植片の拒絶反応の阻害方法であって、前記同種移植片レシピエントに、CD200とCD200Rとの相互作用を阻害する、有効量の作用剤を投与するステップを含み、前記同種移植片の拒絶反応が阻害される方法。
(項目39)
前記作用剤が抗CD200抗体またはその抗原結合性断片である、項目38に記載の方法。
I.概要
A.移植体または移植片の拒絶反応
超急性拒絶反応は、移植後数分から数時間以内に起こり、移植された組織抗原に対する、予め形成された抗体によるものである。これは、移植片脈管構造の出血および血栓性閉塞を特徴とする。抗体の内皮への結合は、補体を活性化し、抗体および補体は、移植片内皮のいくつかの変化を誘発し、これは血管内血栓症を促進し、血管閉塞に導き、移植された臓器の非可逆性虚血性障害をもたらす(Abbasら、2000年 Cellular
and Molecular Immunology(4版)、363〜383頁(W.B. Saunders Company、New York))。超急性拒絶反応は、既存のIgM同種抗体、例えば、赤血球上に発現されるABO血液型抗原に対する抗体によって媒介されることが多い。自然抗体によって媒介されるこの型の拒絶反応は、異種移植体の拒絶反応の主な理由である。自然IgM抗体による超急性拒絶反応は、同種移植ではもはや重要な問題ではなく、これは、同種移植は、ドナーとレシピエントのABO型をマッチさせるように通常選択されるためである。ABOマッチ同種移植片の超急性の拒絶反応は依然として起こる場合があり、外来のMHC分子などのタンパク質同種抗原、または血管内皮細胞上に発現されるあまり明確でない同種抗原に対するIgG抗体によって通常媒介される。そのようなIgG抗体は、例えば、輸血、以前の移植、または複数の妊娠を通じた同種抗原への以前の曝露の結果として生じる場合がある。
移植が成功するためには、拒絶反応のいくつかの機序が克服されなければならない。したがって、多数の手法が、拒絶反応を防止または阻害することに利用される。移植片拒絶を阻害することは、攻撃の様々な機序を防止または阻害するために、例えば、T細胞攻撃の阻害、抗体応答の阻害、ならびにサイトカインおよび補体効果の阻害のために、多くの場合いくつかの型の免疫抑制剤の投与を必要とする場合がある。ドナーをレシピエントとマッチさせるためにドナーを事前にスクリーニングすることも、拒絶反応を防止することにおいて、特に超急性拒絶反応を防止することにおいて重要な要因である。移植前の抗HLA抗体の免疫吸着は、超急性拒絶反応を低減することができる。移植前に、レシピエントまたは宿主に、抗T細胞試薬、例えば、モノクローナル抗体OKT3、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、シクロスポリンA、またはタクロリムス(FK506)を投与することができる。加えて、糖質コルチコイドおよび/またはアザチオプリン(または他のプリン類似体)を、移植前に宿主に投与することができる。移植片拒絶を防止または阻害するのを助長するのに使用される薬物として、それだけに限らないが、ATGまたはALG、OKT3、ダクリズマブ、バシリキシマブ、コルチコステロイド、15−デオキシスペルグアリン、LF15−0195、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンなどのプリン類似体、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、6−メルカプトプリン、ブレディニン、ブレキナル、レフルナミド、シクロホスファミド、シロリムス、抗−CD4モノクローナル抗体、CTLA4−Ig、リツキサン、抗−CD154モノクローナル抗体、抗−LFA1モノクローナル抗体、抗−LFA−3モノクローナル抗体、抗−CD2モノクローナル抗体、および抗−CD45が挙げられる。
70巻:887〜895頁)を含んでいる。Changelianら(2003年 Science 302巻:875〜878頁)は、免疫抑制が、共通のγ鎖(γc)(インターロイキン−2、−4、−7、−9、−15、−21)を使用するサイトカイン受容体の適切なシグナル伝達に必要な酵素である、ヤヌスキナーゼ3(JAK3)の経口阻害剤によって生じ、その結果は、T細胞活性化の阻害であるモデルを教示している。ICAM−1に対するアンチセンス核酸は、心臓同種移植片移植の研究において、単独、または白血球機能関連抗原1(LFA−1)に特異的なモノクローナル抗体を組み合わせて使用されている(Stepkowski、上記)。同様に、抗ICAM−1抗体は、心臓同種移植片を処置するために、抗LFA−1抗体と組み合わせて使用されている(Stepkowski、上記)。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ラットの心臓または腎臓同種移植モデルにおいて、シクロスポリンとともにさらに使用されており、移植片の生着を延長するための相乗効果をもたらしている(Stepkowski、上記)。慢性移植片拒絶は、分化、増殖、およびアポトーシスに関与するサイトカインであるTGF−βのアンタゴニストを投与することによって治療されている(米国特許出願公開第US2003/0180301号)。
免疫応答の抑制に関与すると考えられている別の機構は、分子CD200を伴う。CD200は、免疫系の細胞(例えば、T細胞、B細胞、および樹状細胞(Barclayら、2002年 TRENDS Immunol. 23巻:285〜290頁))、ならびにある特定の癌細胞を含めた様々な細胞型上で発現される、高度に保存されたI型膜貫通糖タンパク質である。このタンパク質は、骨髄細胞、およびT細胞の亜集団上でその受容体CD200Rと相互作用する(Wrightら 2003年 J. Immunol. 171巻:3034〜3046頁、およびWrightら、2000年 Immunity 13巻:233〜242頁)。CD200:CD200R相互作用は、細胞に免疫調節シグナルを送達し、アポトーシス関連免疫寛容を含めた免疫抑制を誘発すると考えられている(Rosenblumら 2004年 Blood 103巻:2691〜2698頁)。
本開示は、移植片拒絶反応を阻害または防止して、移植片生着を延長する組成物および方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、CD200結合剤に関する。本明細書で使用される場合、CD200結合剤には、CD200に特異的に結合できるいかなる作用物質も含まれる。CD200結合剤の例には、それだけに限らないが、ポリペプチド、抗体、小分子およびペプチド模倣体が含まれる。ある特定の実施形態では、CD200結合剤は、CD200とCD200Rとの相互作用を破壊する。他の実施形態では、CD200結合剤は、CD200発現細胞を枯渇または排除の標的とすることができる。
M., ed.、Oxford University Press、New York、1988年;Biocomputing: Informatics and Genome Projects、Smith, D. W., 編、Academic Press、New York、1993年;Computer Analysis of
Sequence Data, Part I、Griffin, A. M., and Griffin, H. G.編、Humana Press、New Jersey、1994年;Sequence Analysis in Molecular Biology、von Heinje, G.、Academic Press、1987年;ならびにSequence Analysis Primer、Gribskov, M. and Devereux, J.編、Stockton Press、New York、1991年;ならびにCarillo, H., and Lipman, D.、SIAM J. Applied Math.、48巻:1073頁(1988年)、Devereux, J.ら、Nucleic Acids Research、12巻(1号):387頁(1984年)、BLASTP、BLASTN、FASTA(Altschul, S. F. ら、J. Mol. Biol.、215巻:403〜410頁(1990年)およびAltschulら、Nucleic Acids
Res.、25巻:3389〜3402頁(1997年))、ならびにBLAST X(BLAST Manual、Altschul, S.ら、NCBI NLM NIH
Bethesda, MD 20894;Altschul, S.ら、J. Mol. Biol.、215巻:403〜410頁(1990年)を参照されたい)。「無関係」または「相同性を示さない」配列は、本開示の配列に対して、40%未満の同一性を共有するが、好ましくは25%未満の同一性を共有する。また、2つの配列を比較する場合、残基(アミノ酸もしくは核酸)の不在または余分な残基の存在によっても、同一性および相同性/類似性が減少する。
M. and Botchan, M.、Nature、293巻:79頁(1981年))等の動物ウイルスから得ることができる。
C. L.ら、Cell、37巻:1053頁(1984年);およびKaufman, R. J.、Proc. Natl. Acad. Sci., USA、82巻:689頁(1985年)によって記載されているものが含まれる。
Natl. Acad. Sci. USA、90巻:6444〜6448頁(1993年);Gruberら、J. Immunol.、152巻:5368頁(1994年);およびTuttら、J. Immunol.、147巻:60頁(1991年)を参照されたい。また、二重特異性抗体は、架橋結合した抗体またはヘテロコンジュゲートした抗体も含む。ヘテロコンジュゲートした抗体は、任意の好都合な架橋結合の方法を使用して作製することができる。適切な架橋結合剤が、当技術分野ではよく知られており、いくつかの架橋結合の技法とともに、米国特許第4,676,980号に開示されている。
A.体液性免疫応答を阻害する方法
免疫系は、外来抗原に対する2つのタイプの抗原特異応答、すなわち細胞媒介性免疫および体液性免疫を起こすことができる。細胞媒介性免疫は、Tリンパ球によって媒介される免疫系のエフェクター機能を指し、体液性免疫は、Bリンパ球による抗原特異的抗体の産生を指す。体液性免疫は、活性化B細胞によって媒介され、活性化B細胞は、例えば、侵入した微生物(ウイルスまたは細菌など)の表面にある抗原に特異的な抗体を分泌する。抗体は、侵入した微生物に結合し、破壊の標的にする。
細胞性免疫応答は、抗原提示細胞がCD4+Tヘルパー(Th)リンパ球に抗原を提示すると開始され、その結果、T細胞活性化、エフェクターTリンパ球(例えば細胞傷害性CD8+T細胞)の増殖および分化がもたらされる。抗原への曝露(感染または外来組織の移植の結果起こる曝露など)の後、ナイーブT細胞はTh1細胞およびTh2細胞に分化する。Th1細胞は、IFN−γおよびIL−2を産生し、その両方が細胞媒介性免疫応答と関連している。Th1細胞は、通常は外来組織移植片の拒絶反応に関与し、かつ多くの自己免疫疾患にも関与する免疫応答で役割を演じている。Th2細胞は、IL−4などのサイトカインを産生し、通常はアレルギー、および喘息などのアレルギー性炎症反応に関与する応答など、抗体媒介免疫応答(すなわちB細胞媒介応答)と関連している。Th2細胞は、移植片の拒絶反応にも寄与し得る。多くの状況で、例えば、細菌感染またはウイルス感染に対する身体の防御、癌細胞などの増殖の阻害において、細胞性免疫応答は望ましい。しかし、他の状況、例えば移植片レシピエントでは、そのようなエフェクターT細胞は望ましくない。
本開示によれば、CD200結合剤を含む治療薬を対象に投与することによって、対象における、CD200を発現する細胞を枯渇させる方法が提供される。上述の通り、CD200は、ある特定の免疫細胞で発現される。CD200の異なる発現は、治療のために、活性化された免疫細胞(すなわちCD200陽性細胞)をターゲッティングする手段を提供する。例えば、自己免疫障害または移植片拒絶を治療する方法で枯渇させるために、CD200陽性免疫細胞をターゲッティングすることができる。
本開示で利用されるCD200結合剤ならびにポリペプチドおよび/または抗体は、本明細書に記載の治療応用に明確に指示される。したがって、CD200結合剤および抗CD200抗体ならびにそれらの変種は、併用療法を含めた治療、疾患の診断および予後、ならびに疾患進行のモニタリングに使用できる。
Biol.、2003年、74巻、438〜447頁)、CTLA−4−Ig(ベラタセプト)、リツキサン(rituxan)、IVIgおよびブレディニン(Bredinin)の中から選択される。抗炎症剤には、それだけに限らないが、サリドマイド、ならびにレナリドマイド(レブリミド(Revlimid)、CC−5013)およびCC−4047(アクチミド)などのその類似体が含まれる。同種移植患者または移植患者には、例えば、抗CD200療法を、インターロイキン2受容体のα鎖に特異的に結合する、遺伝的に操作されたヒトIgG1モノクローナル抗体であるダクリズマブ、および免疫細胞または他の細胞をターゲッティングする他の様々な抗体(例えば、抗T細胞抗体)を含めた抗体療法と併用できる。そのような併用療法は、免疫応答を阻害するのに有用であり得る。本開示は、1つまたは複数の薬剤に結合したCD200結合剤(例えば、本開示に記載の抗体およびその変種など)を含む、移植患者用の治療にも関する。
本開示の抗体(純粋な抗体であるか、標識された抗体であるか、毒素に融合した抗体であるかなどに関わらず)の抗体投与経路は、既知の方法、例えば、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、皮下、眼内、関節内、鞘内、吸入もしくは病巣内経路によるか、または持続放出系による注射または注入に一致するものである。上記抗体は、注入によって、またはボーラス注射によって連続的に投与することが好ましい。上記抗体は、局所投与することも、全身投与することもできる。
(実施例1)
抗体hB7V3V2によるT細胞の死滅
エフェクター機能を媒介する定常領域(例えばIgG1定常領域)を含有する抗CD200抗体との活性化T細胞のインキュベーションがT細胞の死滅をもたらすかを評価するために、T細胞を活性化し、以下に記載するような死滅アッセイを組み立てた。
ヒト末梢血リンパ球(PBL)を、正常な健常志願者から、Accuspin(商標)システムを用いる、ヘパリン処理した全血の密度勾配遠心分離により得た。15mLのHistopaque−1077(Sigma、St.Louis、MO;cat#H8889)をそれぞれのAccuspinチューブ(Sigma、St.Louis、MO;cat#A2055)に加え、これを次いで、Histopaqueがフリットを通過することが可能なように、1500rpmにて2分間遠心分離した。30mLの全血をフリットの上に重層し、チューブを2000rpmにて15分間、室温にてブレーキなしで遠心分離した。PBL界面の層を採取し、単核細胞を、2%熱失活胎児ウシ血清(FBS)(Atlas Biologicals、Ft.Collins、CO;cat#F−0500−D)含有PBSで2回、10分間の1200rpmでの遠心分離を用いて洗浄した。CD3+T細胞を、製造業者の使用説明書に従ってHTCC−5カラム(R&D Systems)に通過させることにより単離した。溶出された細胞を洗浄し、計数して、5%熱失活単一ドナー血清、2mMのL−グルタミン、10mMのHepesおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640に再懸濁した。
12ウェルプレート(Falcon)のウェルを、PBSで希釈した10μg/mLのmOKT3(Orthoclone)との4℃での一晩のインキュベーションにより被覆した。残存抗体を除去し、プレートをPBSで穏やかにすすいだ。上記のようにして単離した精製CD3+T細胞を、プレートに、5%熱失活単一ドナー血清、2mMのL−グルタミン、10mMのHepesおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640中で2×106/ウェルの最終濃度にて加えた。細胞を、5%CO2を含む湿潤インキュベーター中で37℃にて72時間維持した。
培養期間の最後に、mOKT3活性化CD3+細胞を採集し、洗浄し、107細胞/mLにて、血清を含まないRPMI1640中に再懸濁した。細胞を、125μCiの51クロム(Perkin Elmer、Billerica、MA)/106細胞を37℃にて2時間加えることによりクロム化した。標識細胞を採集し、5%熱失活単一ドナー血清を含有するRPMI中で洗浄し、同じ培池中に2×105細胞/mLの最終濃度で再懸濁した。
同じ個体からのヒト末梢血リンパ球(PBL)を、密度勾配遠心分離により上記のようにして得た。PBL界面の層を採取し、単核細胞を、2%熱失活胎児ウシ血清(FBS)(Atlas Biologicals、Ft.Collins、CO;cat#F−0500−D)含有PBS中で2回、10分間の1200rpmでの遠心分離を用いて洗浄した。CD56+細胞を、製造業者の使用説明書に従う抗CD56コンジュゲート磁気ビーズ(Miltenyi Biotec、Auburn、CA、Cat#120−000−307)でのポジティブ選択により単離した。溶出された細胞洗浄し、計数し、5%熱失活単一ドナー血清、2mMのL−グルタミン、10mMのHepesおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640に1.3×106細胞/mLで再懸濁した。細胞を、3mLの同じ培池中に4×106細胞/ウェルの最終濃度にて、5%CO2を含む湿潤インキュベーター中で37℃にて一晩インキュベートした。培養期間の最後に、細胞を採集し、洗浄し、計数し、2mMのL−グルタミン、10mMのHepes、2×10−5Mの2−メルカプトエタノールおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有する血清フリーRPMI中に再懸濁した。
上記のようにして調製した51Cr標識mOKT3活性化CD3+標的細胞を、96ウェルプレートのウェルに、50μL中に104細胞/ウェルにて分配した。CD56+エフェクター細胞を採集し、洗浄し、計数し、2.5×106細胞/mL(エフェクター:標的細胞の比が25:1について)または106細胞/mL(エフェクター:標的細胞の比が10:1について)のいずれかにて再懸濁し、標的細胞を含有するウェルに分配した(100μL/ウェル)。抗CD200抗体(V3V2−G1またはV3V2−G2/G4)の10倍希釈物を、10、1、0.1および0.01μg/mLの最終濃度にて、エフェクターおよび標的に加えた。アッセイの対照は、次のものを含んだ:1)抗体の不在下でのエフェクターおよび標的(0Ab);2)エフェクターの不在下での標的細胞(自発溶解)および3)0.2%Tween−80とインキュベートしたエフェクターおよび標的(最大放出)。すべての細胞培養条件は、3重で行った。細胞を、5%CO2を含む湿潤インキュベーター中で37℃にて4時間インキュベートした。培養期間の最後に、プレートを遠心分離して細胞をペレットにし、150μLの細胞上清をシンチレーションバイアルに移し、ガンマシンチレーションカウンター(Wallac)で計測した。結果は、以下の式に従う特異的溶解パーセントとして表す:
上記のようにして調製した100μLの細胞懸濁物(mOKT3活性化CD3+細胞または精製CD56+NK細胞)を、96ウェル丸底プレート(Falcon、Franklin Lakes NJ;cat#353077)のウェルに分配した。細胞を、以下のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)−、フィコエリスリン(PE)−、PerCP−Cy5.5−、またはアロフィコシアニン(APC)−コンジュゲート抗体(すべてBecton−Dickinson、San Jose、CAから)の記載される組合せとともに、4℃にて30分間インキュベートした;抗ヒトCD25−FITC(cat#555431);抗ヒトCD3−APC(cat#555335);抗ヒトCD200−PE(cat#552475);抗ヒトCD8−PerCP−Cy5.5(cat#341051);抗ヒトCD4−APC(cat#555349);抗ヒトCD5−APC(cat#555355)および抗ヒトCD56−APC(cat#341025)。それぞれの標識抗体についてのアイソタイプ対照も含めた。細胞を2回、FACS緩衝液で洗浄した後に(1800rpmの遠心分離を3分間)、細胞を、300μLのPBS(Mediatech、Herndon、VA;cat#21−031−CV)に再懸濁し、FACSCalibur装置およびCellQuestソフトウェア(Becton
Dickinson、San Jose、CA)を用いるフローサイトメトリーにより分析した。
抗CD200mAbは、マウス心臓移植モデルにおいて急性同種移植片拒絶反応を防ぐ
シクロスポリンA(CsA)およびタクロリムスのようなカルシニュリン阻害剤は、狭い治療域を有することが知られている。治療用量であっても、これらの薬剤は、相当な腎毒性の危険性を有する(Seron, D.およびF. Moreso.2004年、Transplant Proc 36巻:257S頁)。治療レベル以下のCsAまたはタクロリムスのいずれかを用いる処置は、腎毒性の発生率は有意に低いが、同時に、著しい移植片拒絶反応を示す(Seron, D.およびF. Moreso.2004年、Transplant Proc 36巻:257S頁;Dunnら、2001年、Drugs 61巻:1957頁;Scottら、2003年 Drugs 63巻:1247頁)。現在の治療レジメンの限界および副作用は、CsAの必要性を低減し、低用量のCsAとの相乗作用を有することにより、急性拒絶反応を防ぎ、移植片生着を延長する新規な薬剤を探索することに価値があることを示す。
・抗CD200mAb:100μg/マウス/日、第0〜14日、i.p.
・ラパマイシン(Rapa):2mg/kg/日、第0〜13日、経口
・シクロスポリンA(CsA):
低用量/長期間処置:5mg/kg/日、第0日〜終点、s.c.
高用量/長期間処置:15mg/kg/日、第0日〜終点、s.c.
高用量/短期間処置:15mg/kg/日、第0〜28日、s.c.
用いた抗CD200mAbは、European Collection of Cell Culturesからハイブリドーマとして得たラット抗マウスCD200mAbである、OX90に由来するキメラ抗体であるOX90mG2aであった(ECACC No.03062502;Hoekら、Science 290巻:1768〜1771頁(2000年)を参照されたい)。ラット抗体は、マウスIgG2a定常領域と融合されたラット重鎖可変領域と、マウスカッパ定常領域と融合されたラット軽鎖可変領域とを含むように遺伝子改変した。表1についてのデータを得るために用いた抗体は、表2の抗体を得た調製物とは異なる抗体調製物から得た。表2は、OX90NEと呼ばれる抗体を用いたデータもさらに含む。抗体OX90NEは、エフェクター機能が減少するように操作されたラット抗マウスCD200抗体である。これは、OX90mG2a重鎖の4アミノ酸残基を変異させることにより達成した(軽鎖は同一である)。OX90mG2aおよびOX90NEの配列を、図10に示す。種々のOX90抗体は、図11に示すように、遮断抗体である。高レベルのマウスCD200を発現するA20系統の細胞を、20μg/mLの12B4(対照)またはOX90変異体抗体と、4℃にて30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、10μg/mLのR−PEコンジュゲートCD200R1−Fc(Invitrogen/molecular probes、カタログZ25155)と、4℃にて30分間インキュベートした。結合は、フローサイトメトリーにより分析した。示すように、OX90hG2G4、OX90NEおよびOX90mG2aは、A20細胞上のCD200へのR−PE標識CD200R1−Fcの結合を効果的に遮断するが、対照抗体12B4は結合を遮断しない。
剖検にて、心臓組織試料を、10%緩衝化ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色のために切片にした。顕微鏡用の切片を、盲検の様式で、病理学者による拒絶の重症度について調べた(B.G.)。移植片拒絶反応についての基準は、血管炎、血栓症、出血およびリンパ球浸潤の存在を含み、正常組織と比較して、0、変化なし;1、最小限の変化;2、軽度な変化;3、中等度の変化;または4、著しい変化として評点した。
4マイクロメートルの切片を、Tissue−Tek至適切断温度(O.C.T.)ゲル(Skura Finetek、Torrance、CA)中に包埋された心臓凍結組織試料から切断し、ゼラチン被覆ガラス顕微鏡スライド上に載せ、Elite Vectastain ABCキット(Vector Laboratories Inc.、Burlingame、CA)を用いる標準的な間接的アビジン−ビオチン免疫ペルオキシダーゼ法により染色した。検体を、ビオチンコンジュゲートラット抗マウスCD4mAb(クローンYTS191.1.2、Cedarlane Laboratories Ltd.、Hornby、Ontario、Canada)およびビオチンコンジュゲートラット抗マウスCD8mAb(クローン53−6.7、BD Biosciences、Franklin Lakes、NJ)をそれぞれ用いて、CD4+およびCD8+T細胞の存在について評価した。移植片内単球/マクロファージ浸潤は、ビオチンコンジュゲートラット抗マウスMac−1mAb(Cedarlane)を用いて検出した。マウスIgGおよびIgM沈着は、移植片において、ビオチンコンジュゲートヤギ抗マウスIgGおよびヤギ抗マウスIgM(Cedarlane)をそれぞれ用いて検出した。補体の沈着を同定するために、組織切片を、ポリクローナルヤギ抗マウスC3または抗マウスC5血清(Quidel、San Diego、CA)、ビオチン化ウサギ抗ヤギIgG(Vector Laboratories)、およびHRPコンジュゲートストレプトアビジン(Zymed Laboratories、South San Francisco、CA)と連続してインキュベートした。スライドを、抗体のインキュベーションステップ同士の間にリン酸緩衝化塩水(PBS)で洗浄し、光学顕微鏡の下で調べた。陰性対照は、一次抗体を省略することにより行った。抗体反応性は、処置群あたり5匹の動物からの組織試料を用いて、各切片の5つの強拡大視野で評価した。染色の強度は、以下に従って、0から4+までで段階に分けた:0、陰性;1+、不定;2+、弱い;3+、中等度および4+、強い染色。
急性同種移植片拒絶反応の予防における抗CD200mAb、OX90NE−AGの効果
上記のOX90NE抗体は、エフェクター機能を欠如していると元来考えられていたが、後になって、OX90NEがいくらかのエフェクター機能を保持していることが見出されたので、エフェクター機能を欠如している別の抗体であるOX90NE−AGを用いてさらなる実験を行った。OX90NE−AG抗体は、OX90NE抗体と似ているが、Asn 298残基をGlnで置き換える1つのさらなる変異を含む。AGとは、抗体がグリコシル化されていないことを示す(Asn298はグリコシル化できるが、Gln298はグリコシル化できない)。得られた抗体はADCCまたはCDCを媒介できない。
・OX90NE−AG:100μg/マウス/日、第0〜14日、i.p.
・シクロスポリンA(CsA):15mg/kg/日、第0日〜終点、s.c.
結果を、以下の表7に示す。
以下の文献は、本発明が属する技術分野をより詳細に記載するために、本明細書中に参考として援用される。以下の刊行物または上記で参考として援用されたものと、本開示との任意の不一致は、本発明が優先させるよう解決される。
Claims (42)
- 免疫応答を阻害する必要のある対象において、免疫応答を阻害するための組成物であって、(a)CD200に結合し、かつ(b)CD200とCD200Rとの相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合性断片を含有し、前記組成物は、免疫抑制薬と組み合わせて前記対象に投与されるものであり、ここで、前記抗体またはその抗原結合性断片は、寄託番号ECACC No.03062502でEuropean Collection
of Cell Culturesに寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖および軽鎖のCDR配列を含み、かつ、前記抗体またはその抗原結合性断片は、低減されたエフェクター機能を有するか、または、エフェクター機能をまったく有さず;ここで、前記免疫抑制薬は、インターロイキン−2の作用または産生を阻害する、組成物。 - 前記免疫応答が体液性応答である、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫応答が抗体媒介応答である、請求項2に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、(x)低減されたADCC活性、(y)低減されたCDC活性、または(z)低減されたADCC活性と低減されたCDC活性、を示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、(x)ADCC活性を示さないか、(y)CDC活性を示さないか、または、(z)ADCC活性もCDC活性も示さない、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体が(a)アミノ酸236位におけるグルタミン酸置換、(b)アミノ酸298位におけるグルタミン置換、および、(c)アミノ酸319、321および323位におけるアラニン置換を含むFc定常領域を有した場合に前記抗体が有するADCC活性またはCDC活性と同等またはそれより少ないADCC活性またはCDC活性を有する改変Fc定常領域を前記抗体が含み、ここで、各置換は、配列番号28に示されるアミノ酸配列
に関するものである、請求項1に記載の組成物。 - 前記免疫抑制薬がシクロスポリンAまたはラパマイシンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト抗体またはその抗原結合性断片、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片、霊長類化抗体またはその抗原結合性断片、キメラ抗体またはその抗原結合性断片、マウス抗体またはその抗原結合性断片、および脱免疫化抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗原結合性断片が、単鎖抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、Fd、Fv、ドメイン抗体、およびCD200に対する特異的な結合を付与する抗CD200免疫グロブリンの任意の断片からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫抑制薬がカルシニュリン阻害剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルシニュリン阻害剤が、タクロリムスおよびシクロスポリンAからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記免疫抑制薬が、シクロスポリンA、シロリムス(ラパマイシン)、およびタクロリムス(FK−506)からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫抑制薬が、抗体のダクリズマブである、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が、同種異系または同系ドナーからの細胞移植体、組織移植体または臓器移植体を受けたか、受けることになる請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物と前記免疫抑制薬の投与が、移植片拒絶を防止し、または移植片生着を促進する、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物と前記薬が、前記移植体を受ける前に投与されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物が、i)前記薬の前、ii)前記薬に引き続いて、またはiii)前記薬と同時に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記移植体の拒絶反応エピソードの間に投与されるものであることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 前記移植片拒絶が、前記細胞移植体、組織移植体、または臓器移植体の急性または慢性の体液性拒絶である、請求項16に記載の組成物。
- 前記対象が、造血細胞移植体もしくは骨髄移植体、膵島細胞の同種異系移植体、または心臓、腎臓−膵臓、腎臓、肝臓、肺、および膵臓からなる群から選択される固体臓器移植体のレシピエントである、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物と前記免疫抑制薬の投与が、抗ドナー抗体の産生を減少させる、請求項1に
記載の組成物。 - 前記移植片拒絶が、細胞移植片、組織移植片または臓器移植片の移植片レシピエントにおける急性移植片拒絶である、請求項16に記載の組成物。
- 前記移植片拒絶が、細胞移植片、組織移植片または臓器移植片の移植片レシピエントにおける慢性移植片拒絶である、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物と前記免疫抑制薬の投与が、長期間の移植片生着を促進し、前記長期間の移植片生着が、
(a)移植後少なくとも6カ月;
(b)移植後少なくとも1年;および
(c)移植後少なくとも5年
からなる群から選択される、請求項15に記載の組成物。 - 前記組成物と前記免疫抑制薬の投与が、前記移植片の適応を促進する、請求項25に記載の組成物。
- 前記対象が、細胞同系移植片、組織同系移植片または臓器同系移植片を受けたか、受けることになる、請求項15に記載の組成物。
- 前記対象が、細胞同種移植片、組織同種移植片または臓器同種移植片を受けたか、受けることになる、請求項15に記載の組成物。
- 前記対象が、抗体媒介炎症疾患または自己免疫疾患を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が自己免疫性溶血性貧血である、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が全身的に投与されるものであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が局所的に投与されるものであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫応答が一次応答である、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫応答が二次応答である、請求項1に記載の組成物。
- 対象に投与される免疫抑制薬の有効量を構成するものを低減するための組成物であって、(a)CD200に結合し、かつ(b)CD200とCD200Rとの相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合性断片を含有し、ここで、前記組成物を伴わずに前記対象において免疫抑制を生じさせるために必要とされる前記薬の量と比較して、より少ない前記薬が前記対象において免疫抑制を生じさせるために必要とされ、ここで、前記抗体またはその抗原結合性断片は、寄託番号ECACC No.03062502でEuropean Collection of Cell Culturesに寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の重鎖および軽鎖のCDR配列を含み、かつ、前記抗体またはその抗原結合性断片は、低減されたエフェクター機能を有するか、または、エフェクター機能をまったく有さず;ここで、前記免疫抑制薬は、インターロイキン−2の作用または産生を阻害する、組成物。
- 前記対象が、同種移植片を受けたか、受けることになる、請求項35に記載の組成物。
- 前記対象が、自己免疫疾患または抗体媒介炎症疾患を有する、請求項35に記載の組成物。
- 前記薬がシクロスポリンAまたはラパマイシンである、請求項35に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、(x)低減されたADCC活性、(y)低減されたCDC活性、または(z)低減されたADCC活性と低減されたCDC活性、を示す、請求項35に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、(x)ADCC活性を示さないか、(y)CDC活性を示さないか、または、(z)ADCC活性もCDC活性も示さない、請求項35に記載の組成物。
- 前記抗体が(a)アミノ酸236位におけるグルタミン酸置換、(b)アミノ酸298位におけるグルタミン置換、および、(c)アミノ酸319、321および323位におけるアラニン置換を含むFc定常領域を有した場合に前記抗体が有するADCC活性またはCDC活性と同等またはそれより少ないADCC活性またはCDC活性を有する改変Fc定常領域を前記抗体が含み、ここで、各置換は、配列番号28に示されるアミノ酸配列に関するものである、請求項35に記載の組成物。
- 免疫応答を阻害する必要のある対象において、免疫応答を阻害するための組成物であって、(a)CD200に結合し、かつ(b)CD200とCD200Rとの相互作用を阻害する抗体を含有し、前記組成物は、免疫抑制薬と組み合わせて前記対象に投与されるものであり、ここで、前記抗体は、配列番号15に示すアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号18に示すアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、組成物。
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