JP2010530746A - 癌の診断方法および治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年6月15日に出願された米国仮特許出願第60/944,157号および2008年3月26日に出願された米国仮特許出願第61/039,555号(これらの全体の内容は、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所の国立癌研究所(the National Cancer Institute of the National Institutes of Health)によって授与された助成金番号ROl CA 102726の下、政府の支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
NSCLCを診断する方法は、当該分野で公知である。診断手順は、個々の患者のために個別化されるべきであり、そして以下のものを含み得る:
−長期にわたる良性病変を除外するため、または悪性病変の進行の速度を決定するために、古い胸部X線を再調査する
−痰細胞学
−気管支鏡検査、気管支内病変の生検、ブラッシングおよび洗浄、気管支鏡検査後の痰細胞学
−縦隔リンパ節における手術不能の転移を除外するための縦隔鏡検査
−経皮的細針生検
−容易に接近可能な2次的沈着物の切除または針生検
診断の組織学的または細胞学的検証を得るべきである。
本明細書中で記載したように、TSタンパク質のレベル、例えば細胞質TSタンパク質を用いて、予後を決定し得る、例えば延長した期間を超えた生存の可能性を決定し得る。これらの方法において、腫瘍細胞を含むサンプルを被験体から取り、そして例えば本明細書中で記載したような、当該分野で公知の方法を用いて、TSタンパク質のレベルを決定する。例えば、TSタンパク質発現レベルを、例えば自動化定量分析(AQUA)によって、タンパク質発現の定量的インサイチュ分析の方法を用いて決定し得る、例えばCampら、Nat.Med.8:1323−1327(2002)を参照のこと。サンプル中の腫瘍細胞におけるTSのレベルの、参照レベルとの比較は、被験体の可能性のある予後を示す。いくつかの実施態様において、本明細書中で記載したように、参照コホートにおけるTSタンパク質発現によって決定されたカットポイントパーセンタイルに対して比較を行う。いくつかの実施態様において、その参照カットポイントは、約89パーセンタイルの発現レベルである;そのカットポイントより上、例えば上位11%の発現レベルの被験体は、改善した生存の機会を有し、そしてそのカットポイントより下の被験体は、より不良な予後を有する。いくつかの実施態様において、下位25%のグループ、中位64%グループ、および上位11%グループにおいて、2つの参照カットポイントを使用する;下位25%に入る被験体は、不利な結果(死亡)の最も高いリスクを有し、中位64%の被験体は、中程度のリスクレベルを有し、そして上位11%の被験体はより低いリスクを有する。例えば実施例1および図2A−Bを参照のこと。いくつかの実施態様において、どれだけ積極的に被験体を治療するかに関する決定を、これらの方法によって提供される予後の情報に基づいて行う、例えば不利な結果のより高いリスクを有する被験体をより積極的に、またはさらなる治療様式、例えば照射または本明細書中で記載したような他の化学療法剤の投与によって治療する。
適当な癌治療を決定または選択する方法は、患者から腫瘍サンプルを得る工程または提供する工程、および患者におけるRRM1またはTSの発現レベルを決定する工程を含む。もしRRM1およびTSの腫瘍内レベルが低ければ、ゲムシタビンおよびペメトレキセドの組合せを含む化学療法が適当であることを決定し得る。もしRRM1および/またはTSの腫瘍内レベルが高ければ、ゲムシタビンおよびペメトレキセドを欠く化学療法が適当であることを決定し得る。
生検(例えば針生検)のような、あらゆる方法を、腫瘍サンプルを得るために使用し得、そして処理のために組織をOCT(登録商標)(Optimal Tissue Cutting化合物)に包埋し得る。例えば、OCT(登録商標)中の組織を、凍結切片として処理し得る。例えばレーザーキャプチャー法(LCM)によって、腫瘍細胞を採取し得、そして遺伝子発現を、例えばポリメラーゼ連鎖反応と組み合わせた逆転写(RT−PCR)またはRNAレベルを測定するためのノーザンブロット分析によって、またはタンパク質レベルを測定するためのウェスタンブロットによって、アッセイし得る。1つの典型的なアプローチにおいて、RRM1またはTS発現レベルを、リアルタイム定量的RT−PCRによってアッセイする。これらの遺伝子の発現レベルを、例えば固定した、例えばホルマリン固定した標本において、免疫組織化学によっても決定し得る。
参照コホートからのサンプルを、同じ種の被験体(例えばヒト被験体)から取り、そして参照コホートの腫瘍は、好ましくは同じ型(例えばNSCLCの腫瘍)である。例えば、参照コホートの腫瘍は、全て例えば癌腫、造血系腫瘍、脳腫瘍、または肉腫であり得る。いくつかの実施態様において、参照コホートの腫瘍は、全て例えば肺癌、乳癌、結腸直腸癌、頭部および頸部癌、または卵巣癌由来であり得る。参照コホートの個々のメンバーは、疾患のステージ、以前の治療レジメ、ライフスタイル(たとえば喫煙者または非喫煙者、過体重または低体重)、または他の人口統計(例えば年齢、遺伝的素因)における類似性のような、他の類似性も共有し得る。例えば、同じ型の腫瘍を有することに加えて、参照コホートの患者は、以前に全身性の化学療法を受けたことがないかもしれない。参照コホートは、少なくとも10人の被験体由来の、例えば15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、または200またはより多くの被験体由来の、腫瘍サンプルからの遺伝子発現分析データを含むべきである。
参照コホートにおける遺伝子発現レベルを、定量的RT−PCR、ノーザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、または免疫組織化学のような、あらゆる方法によって決定し得る。試験被験体由来の腫瘍サンプルにおける発現レベルを、参照コホートにおける発現レベルと同じ方式で決定する。
−RRM1配列:GeneID:6240−ヒトRRM1−NM_001033.3およびNP_ 001024.1;遺伝子=NC_000011.8 Reference assembly、Range4072500−4116682;NT_009237.17、Range2903165−2947347
−TS配列:GeneID:7298−ヒトTS NM_001071.2およびNP_001062.1;遺伝子=NC_000018.8 Reference assembly−Range647651−663492;NT_010859.14、Range647651−663492 。
−とりわけAbcam、Serotec、Acris Antibodies GmbH、Invitrogen、Lab Vision、Millipore Corporation、Novus Biologicals、ProSci,Inc.、Rockland Immunochemicals,Inc.、およびSanta Cruz Biotechnology,Inc.から市販で入手可能な、抗TS 。
腫瘍をRRM1またはTSまたは両方の発現レベルに関してサンプリングし得、そして適当な化学療法を、観察された発現レベルに基づいて決定し得る。その化学療法は、単一の薬剤または複数の化学療法剤(例えば2つ、3つ、またはそれ以上の化学療法剤)を含み得る。
一般的に、NSCLCと診断された被験体を、外科的切除;照射;およびアジュバントおよび/または新補助療法化学療法によって治療する、例えばKrisら、Oncologist 10(Suppl.2):23−29(2005)を参照のこと。NSCLCを治療するための現在の標準治療は、外科的切除、可能な場合は、ステージIIおよびIIIにおいては続いて術後補助化学療法である;AllenおよびJahanzeb、J.Natl.Compr.Canc.Netw.6(3):285−293(2008)を参照のこと。同時または連続的な放射線療法の追加を含む3重様式(trimodal)アプローチも使用する。従って、本明細書中で記載された方法は、あらゆる追加の治療様式、例えば外科的切除および/または照射の使用を含み得る。
本明細書中で記載されたように、RRM1および/またはTS発現レベルに基づいて、被験体のために選択された化学療法、例えばペメトレキセド/ゲムシタビン併用療法を、従来の投与レジメを用いて被験体に投与し得る。
本発明はまた、化学療法剤を含む組成物の有効性を評価または予測する方法を特徴とする。その方法は、少なくとも2つの細胞株、および1つまたはそれ以上の化学療法剤を含む組成物を採用する。その細胞株は、そのRRM1および/またはTSの発現レベルにおいて異なる。例えば、1つの細胞株は、標準コントロール細胞株より低いレベルのRRM1を発現する、または1つの細胞株は、標準コントロール細胞株より高いレベルのRRM1を発現する。より高い発現細胞株は、好ましくは1つのより低い発現細胞株より、少なくとも約20%、40%、60%、80%、100%、200%、または300%より多いRRM1および/またはTSを発現する。
本明細書中で記載された方法を実施するための試薬、道具、および/または説明書を、キットにおいて提供し得る。例えば、そのキットは、癌患者のために適当な治療を決定するための試薬、道具、および説明書を含み得る。そのようなキットは、例えば生検によって患者から組織サンプルを採取するための試薬、およびその組織を処理するための試薬を含み得る。そのキットはまた、ヒトの腫瘍サンプルにおいてRRM1および/またはTS発現レベルを決定するための、RT−PCR、ノーザンブロット、ウェスタンブロット分析、または免疫組織化学を行うための試薬のような、遺伝子発現分析を行うための、1つまたはそれ以上の試薬を含み得る。例えば、RT−PCRを行うためのプライマー、ノーザンブロット分析を行うためのプローブ、および/またはウェスタンブロットおよび免疫組織化学的分析を行うための抗体を、そのようなキットに含み得る。アッセイのための適当な緩衝液も含み得る。これらのアッセイのいずれかに必要な検出試薬も含み得る。
チミジル酸シンターゼ(TS)は、デオキシウリジン1リン酸(dUMP)の、(デオキシ)チミジン1リン酸(TMP)への変換を触媒し、それはテトラヒドロ葉酸のジヒドロ葉酸への酸化を必要とする。TMPは続いてTTPへリン酸化され、それはDNA合成および修復に必要である。5−フルオロウラシル(5FU)は、TMP合成を阻害し、そして有効な化学療法剤である(Washtien、Mol Pharmacol 1984;25:171−77;Moertelら、N Engl J Med 1990;322:352−58;Heidelbergerら、Nature 1957;179(4561):663−6)。TSの高い腫瘍レベルは、特に結腸直腸癌(CRC)および胃癌を有する患者において、5FUに基づく化学療法に対する耐性と関連する(Johnstonら、Cancer Res 1995;55(7):1407−12;Leichmanら、J Clin Oncol 1997;15(10):3223−9;Shirotaら、J Clin Oncol 2001;19(23):4298−304)。
**パフォーマンスステータスは最終的な多変量分析から除かれたので、160人の患者に基づく
***最適なカットポイントの選択の原因となる調整p値。
TS mRNA発現を、以下のように、完全に切除したステージIのNSCLCを有する92人の患者由来の新しい凍結腫瘍標本において決定した。新しく凍結した腫瘍標本を、実施例1で記載したのと同じ選択基準を満たす92人の患者について、将来を見越して採取した(表3)。
切除可能な非小細胞肺癌(NSCLC)の管理に、白金を含む化学療法を含むことは、N1またはN2リンパ節に転移性疾患を有する患者の標準的な治療になった(The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group、N Engl J Med 2004;350:351−360;Wintonら、N Engl J Med 2005;352:2589−2597;Douillard ら、Lancet Oncol 2006;7:719−727)。新補助療法治療は、約33−64%の反応率を生じ(Depierreら、J Clin Oncol 2002;20:247−253;Scagliotti、Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:626s;Gilliganら、Lancet 2007;369:1929−1937;Pistersら、Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:389s)、そしてアジュバント治療は約5−15%絶対的な全生存を増加させる(The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group、N Engl J Med 2004;350:351−360;Wintonら、N Engl J Med 2005;352:2589−2597;Douillard ら、Lancet Oncol 2006;7:719−727)。しかし、全ての患者を、白金を含むレジメで治療するアプローチは、有効性に関してプラトー(plateau)に達し得た。それに加えて、約1−2%の治療に関連する死亡率を含む、このアプローチに関連する有意な毒性が存在する(The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group、N Engl J Med 2004;350:351−360;Pistersら、Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:389s)。分子的な腫瘍の特徴を治療の決定に組み込むことは、有効性を改善し、そして毒性を抑制し得る。
13人の患者において評価されなかった;29人の患者において評価されなかった;3完全な腫瘍切除を受けた40人の患者において;4診断の前3ヶ月の間に5%と同じまたはそれより多い;5生涯非喫煙者は、全部で100本より少ないタバコを吸ったことのある人として定義した;6NA、該当なし;721人の患者は、細気管支肺胞性の特徴を有する5人を含んで腺癌を有し、12人は、2人の腺扁平上皮癌、2人の混合腺−および扁平上皮癌、および1人の神経内分泌の特徴を示唆させる大細胞癌を含んで、他のNSCLCサブタイプを有していた;8単一の肺葉にある2つの別々の腫瘍小結節のために、2つのT4N0、T4;9病理学的疾患反応カテゴリーpPRおよびpNRは、OS(pPR対pNRのハザード比=1.1、p=0.90)またはDFS(pPR対pNRのハザード比=0.87、p=0.78)と有意に関連していなかった。
非白金ダブレット、すなわちゲムシタビンおよびペメトレキセドの術前有効性を、外科的に切除可能なNSCLCを有する患者において調査した。この組み合わせの理論的根拠は、両方の薬剤が比較的周知の作用メカニズムを有する代謝拮抗剤であり、両方とも耐容性が高く、そして両方とも有効であり、そして患者の治療に既に組み込まれていることであった。白金に基づく化学療法を利用した、以前の無作為化第III相新補助療法試験は、33%,5、41%,7、49%,6、および64%,4の反応率を報告した。約75%の患者が予定された全ての化学療法を受け、そして化学療法に関連する死亡率は約2%であった。これらの反応率は、35%の反応率よりも高く見えるが、この研究の18/52人の患者は、ステージIIIの疾患を有しており、一方参照試験のうち2つはステージIIIの患者を含まず、5、7、そして他の2つの試験におけるステージIII患者の割合は、それぞれ7%6および47%4であった。ステージIIIの疾患を有する患者における白金に基づく治療による、2つの以前の無作為化新補助療法試験において、報告された反応率は53%(16/30)16および35%(9/26)であった(Rothら、J Natl Cancer Inst 1994;86:673−680)。予測される反応率を、先験的に50%に設定した;その目的は達成されなかった。従って、ゲムシタビンおよびペメトレキセドの組み合わせは、もし切除可能なNSCLCを有する患者の選択されないグループに投与された場合、白金含有ダブレット(platinum−containing doublet)を超えそうにない。
本発明はその詳細な説明に関連して記載されたが、前述の説明は説明することを意図し、そして添付の請求の範囲によって規定される本発明の範囲を制限しないことが理解される。他の局面、利点、および修飾が、以下の請求の範囲内である。
Claims (17)
- 被験体に適切な化学療法を選択するための方法であって、該方法は:
a.該被験体から腫瘍サンプルを取得する工程;
b.該腫瘍サンプルにおいてリボヌクレオチド還元酵素M1(RRM1)およびチミジル酸シンターゼ(TS)遺伝子発現のレベルを決定する工程;ならびに、
c.該RRM1およびTS発現レベルに基づいて適切な化学療法を選択する工程であって、該RRM1およびTS発現レベルが参照コホートのメジアンのRRMl発現レベル以下である場合、ゲムシタビンおよびペメトレキセドを含む化学療法が選択される、工程、
を包含する、方法。 - 前記適切な化学療法を前記被験体に施す工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 第二の化学療法剤を前記被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記第二の化学療法剤が、抗チューブリンまたは白金を含む薬剤である、請求項3に記載の方法。
- 前記被験体が、上皮の悪性疾患を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、頭部および頸部癌または卵巣癌を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項6に記載の方法。
- ゲムシタビンおよびペメトレキセドの投与を含む治療に対する被験体の反応を予測するための方法であって、該方法は:
a.該被験体から腫瘍サンプルを取得する工程;
b.該腫瘍サンプルにおいてリボヌクレオチド還元酵素M1(RRM1)およびチミジル酸シンターゼ(TS)遺伝子発現のレベルを決定する工程;ならびに
c.該腫瘍サンプルにおいてRRM1およびTS遺伝子発現レベルに基づいて該治療に対する該被験体の反応を予測する工程であって、RRM1およびTSの低レベルの発現が、該被験体が該治療に対する陽性の反応を有する可能性が高いことを示す、工程
を包含する、方法。 - 前記被験体が、上皮の悪性疾患を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記被験体が、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、頭部および頸部癌または卵巣癌を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項10に記載の方法。
- 非小細胞肺癌と診断された被験体のための予後を提供する方法であって、該方法は:
a.該被験体から腫瘍サンプルを取得する工程;
b.該腫瘍サンプルにおいて細胞質チミジル酸シンターゼ(TS)タンパク質のレベルを決定する工程;ならびに
c.該サンプル中の細胞質TSタンパク質のレベルと細胞質TSタンパク質の参照レベルとを比較する工程、
を包含し、ここで、該参照レベルと比較して該サンプル中の細胞質TSタンパク質の高いレベルは、良好な予後を示し、該参照レベルと比較して細胞質TSタンパク質の低いレベルは、不良な予後を示す、方法。 - 前記細胞質TSタンパク質のレベルが、定量的インサイチュ分析方法を使用して決定される、請求項12に記載の方法。
- a.患者由来の組織サンプルにおいて、RRM1およびTS発現をアッセイするための試薬、ならびに
b.説明書、
を含むキット。 - 前記RRM1およびTS発現をアッセイするための試薬が、オリゴdTプライマー、RRM1またはTS cDNAにハイブリダイズする正方向プライマー、RRM1またはTS cDNAにハイブリダイズする逆方向プライマー、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、緩衝液、ならびにヌクレオチドから選択されるグループから選択された試薬の事前に測定された部分を含む、請求項14に記載のキット。
- 前記RRM1およびTS発現をアッセイするための試薬が、ウェスタンブロットまたは免疫組織化学的アッセイを行うための、抗RRM1および抗TS抗体ならびに緩衝液の事前に測定された部分を含む、請求項14に記載のキット。
- 患者由来の組織サンプルを処理するための試薬をさらに含む、請求項14に記載のキット。
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