JP2010530004A - Gabaレセプタークロライドイオノフォアの潜在的アロステリック調節特性を有するアンドロスタンステロイドおよびプレグナンステロイド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のさらなる目的は、ヒトまたは動物における、痙攣、てんかん、鬱病、薬物およびアルコール依存症、不安、記憶障害、ならびに神経系損傷の治療のための、これらの新規な化合物の使用方法を提供することである。
式中、R14は、HCO-もしくは(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-(但し、R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、およびR10= Hであり、R4= CH3であり、かつ、二重結合が存在しない場合には、R14はCH3-CO-ではない)、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、または ヘテロ環-CO-であり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-X-CO-、C2-18アルケニル-X-CO-、C2-18アルキニル-X-CO-、C6-10アリール-X-CO-、またはヘテロ環-X-CO-〔式中、Xは、OまたはNR11であり、式中、R11は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環である〕であり;あるいは、R14は、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;あるいはR14は、HO-SO2-またはその塩であり;
あるいは、R2は、NR15R16であり、
式中、R15は、H、OH、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、ヘテロ環であり、あるいは、R15は、OR17であり、式中、R17は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環、C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;かつ、
式中、R16は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり、あるいは、R16は、H-CO-または(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO、C3-6シクロアルキル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;
本発明は、構造式1の化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬品として許容可能なその組成物に関する。
この場合において、mは0、1、または2であり;
あるいは、R2は、NR15R16であり、
式中、R15は、H、OH、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、ヘテロ環であり、あるいは、R15は、OR17であり、式中、R17は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環、C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;かつ、
式中、R16は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり、あるいは、R16は、H-CO-または(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO、C3-6シクロアルキル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;あるいは、R16は、C1-18アルキル-X-CO-、C2-18アルケニル-X-CO-、C2-18アルキニル-X-CO、アリール-X-CO、またはヘテロ環-X-CO-(式中、Xは、OまたはNHである)であり;
この場合において、mは0、1、または2であり;
本発明は、構造式2の化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬品として許容可能なその組成物に関する。
あるいは、R2は、NR15R16であり、
式中、R15は、H、OH、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、ヘテロ環であり、
あるいは、R15は、OR17であり、式中、R17は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環、C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;かつ、
式中、R16は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり、あるいは、R16は、H-CO-または(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO、C3-6シクロアルキル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;
Xは、NOR110であり、式中、R110は、H、またはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、またはヘテロアリールであり、これらの基は場合により置換されていてもよく;あるいは、
Xは、(H, H)、(H, OH)、(H, OSi(C1-6アルキル)3)、または(H, OCOR111)であり、式中、R111は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、またはヘテロアラルキニルであり、これらの基は場合により置換されていてもよく;あるいは、
Xは、下記式で表され:
あるいは、R11は、下記式で表され;
R70およびR80は、それぞれ独立に、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニル(これらは任意に置換されていてよい);下記構造式II:
あるいは、R50およびR60は、組み合わされて以下の環:
あるいは、R50およびR60は、組み合わされて以下の環:
あるいは、R50およびR60は、組み合わされて以下の環:
R13は、水素、チオ-C1-4-アルキル、チオ-C2-4-アルケニル、ニトロ、シアノ、C1-4アルコキシ、置換C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、アミノカルボニル、モノ-C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-4-アルキルアミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、チオ、スルホンアミド、C2-4-アルキニルオキシ、場合により置換されていてもよいC6-10アリールオキシ、場合により置換されていてもよいC6-10アリール-C1-4-アルキルオキシ、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-ジオキソラン-4-オン、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-ジオキサン-4-オン、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-オキサチオラン-5-オン、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-オキサチオアン-5-オン、-O-C(O)-NR’R”、-C(O)-CH2-J-G、
-C(O)-CH2-O-T、-C(O)-CH2-O-E、-C(O)-CH2-Q-G、-C(O)-CH2-J’-Q-G、または -C(O)-CH2-J’-Q-Lのうちの1つであり;
上記式中、R’およびR”は、独立に、水素、または場合により置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、あるいは互いに一緒になってこれらが結合している窒素と共に3〜6員のヘテロ環を形成し;
Jは、S、SO、またはSO2のうちの1つであり;
J’は、O、S、SO、またはSO2のうちの1つであり;
Qは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルのうちの1つであり;
Gは、C-に結合したヘテロ-C5-10-アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、窒素含有ヘテロ-C5-10-アリール基の四級アンモニウム塩、またはアミノ置換C6-10アリール基の四級アンモニウム塩のうちの1つであり;
Tは、C-に結合したヘテロ-C5-10-アリール、または窒素含有ヘテロ-C5-10-アリール基の四級アンモニウム塩であり;
Eは、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、またはアミノ置換 C6-10 アリール基の四級アンモニウム塩であり;
Lは、アミノ、アミド、シアノ、チオシアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルオキシ、水素、スルフェート、チオスルフェート、スルホネート、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、またはメルカプトのうちの1つである。
17β-ニトロ-5α-アンドロスタン-3α-オール; 3α-ヒドロキシ-3β-メチル-17β-ニトロ-5α-アンドロスタン; 3α-ヒドロキシ-17β-チオメチル-5α-アンドロスタン; 11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-17β-ニトロ-5αエストラン; 3βヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オキシム; 17β-ニトロ-5α-アンドロスタン-3β-オール; 17β-ニトロ-21-ノル-23-オキソ-17α-コラン-3α-オール; 5'-メチルスピロ-[アンドロスタン-17β, N-oxido-2'-ピロリジン]-3α-オール; 5'-メチルスピロ-[アンドロスタン-17β, 2'-ピロリジン)]-3α-オール; 1'-ホルミル-5'-メチルスピロ-[アンドロスタン-17β, 2'-ピロリジン]-3α-オール; 17β-ニトロ-5α-アンドロスタン-3α-オールベンゾイルエステル; 17βアミノ-5α-アンドロスタン-3α-オールベンゾイルエステル; 17β-(アセチルアミノ)-5α-アンドロスタン-3α-オールベンゾイルエステル; 17β-(アセチルアミノ)-5α-アンドロスタン-3α-オール; 17β-[(1-オキソプロピル)-アミノ]-5α-アンドロスタン-3α-オールベンゾイルエステル; 17β-[(1-オキソプロピル)-アミノ]-5α-アンドロスタン-3α-オール; 17β-(N-オキシド-2-プロパンイミン)-5α-アンドロスタン-3α-オール; 3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-チオン; 3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-チオール; 3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-メチルスルホキシド(両方のジアステレオマー); 3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-メチルスルホン; 3α-ヒドロキシ-17-(2-フラニル)-5α-アンドロスト-16-エン; 3α-ヒドロキシ-17β-(2-フラニル)-5α-アンドロスタン; 11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-17β-ヒドロキシ-エストラン塩酸塩; 11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラ-17-オン塩酸塩; 11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラン-17-オキシム;11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラン-17-オキシム; 11β-[4-(N,N,N-ジメチル-N-(オキシ)アミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラン-17-オキシム; 3αアミノ-5α-アンドロスタン-17-オン; 3αアミノ-17β-ニトロ-5α-アンドロスタン塩酸塩; 3α-ジメチルアミノ-17β-ニトロ-5α-アンドロスタン塩酸塩 3α-N-ヘキシルアミノ-17β-ニトロ-5α-アンドロスタン塩酸塩; 3α-N(3-フェニルプロピル)-17β-ニトロ-5α-アンドロスタン塩酸塩; 3α-アセトアミド-5α-17β-ニトロ-アンドロスタン。
特に言及しない限り、商業的な供給元から入手した試薬グレードの化学品および無水溶媒を、さらに精製することなく使用した。湿気および大気に敏感な反応および試薬の移し変えはいずれも、窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。ハクソウクロマトグラフィー(TLC)は、EM Science社の予めコーティングされたシリカゲル60F-254プレートで行った。化合物は、通常、UV光(254 nm)またはp-アニスアルデヒドスプレーで可視化した。分取カラムクロマトグラフィーは、EM Science社のシリカゲル60Å(230-240メッシュ)を用いた。溶液は、ロータリーエバポレーターを用い、周囲温度にてウォーターアスピレーター圧下で濃縮した。融点は、Mel-Tmp IIで測定し、較正しなかった。特に指定しない限り、1H-NMRは、溶媒としてのCDCl3中、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、Brucker Advance 300スペクトロメーター、300 MHzで得た。マススペクトルは、通常、Hewlett Packard 5989A装置で70 eVの電子衝撃によって得た。元素分析は、Atrantic Microlab Inc.社(アトランタ、GA)が実施した。
3α-(t-ブチルジメチルシロキシ)-5α-アンドロスタン-17-オキシム;
ヒドロキシルアミン塩酸塩(2 g, 29 mmol)を、3α-(t-ブチルジメチルシロキシ)-5α-アンドロスタン-17-オン(約13 mmol)の無水ピリジン(200 mL)溶液に添加した。この溶液を、室温にて14時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製した(ヘキサン/EtOAc:7:3)。3α-(t-ブチルジメチルシロキシ)-5α-アンドロスタン-17-オキシム (4.85 g, 88%)を集め、光沢のある白色固体として単離した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01, (s, 6 H), 0.76 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 3 H), 1.89-1.16 (m, 22 H), 2.55-2.46 (m, 2 H), 3.94 (s, 1 H).
KHCO3(5.8 g, 57 mmol)のH2O(60 mL)中の溶液を、ジオキサン(50 mL)中のNBS(5.1 g, 29 mmol)に添加した。この懸濁液を、室温にて0.25時間撹拌し、ジオキサン(150 mL)中の3α-(t-ブチルジメチルシロキシ)-5α-アンドロスタン-17-オキシム (4.0 g, 9.5 mmol)を滴下によって添加した。急速に淡緑色になる。この反応液を室温にて10時間撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、NaBH4 (2.66 g, 67 mmol)を少しずつに分けて添加した。大量のガスの発生が観察される。この反応液を一晩撹拌し、徐々に室温に加温した。反応液を、飽和NH4Cl水溶液(50 mL)でクエンチし、その最初の体積の4分の1に濃縮した。得られた懸濁液を、水(100 mL)とEtOAc (200 mL)との間で分配させ、相を分離した。次いで、水相をEtOAc (3 × 100 mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水(100 mL)で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製した(ヘキサン/EtOAc:6:4)。固体生成物(3.36 g, 84%)を集め、さらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 6 H), 0.72 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H) 0.88 (s, 9 H), 2.03-0.89 (m, 23 H), 2.67-2.41 (m, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 4.35 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H).
HCl水溶液(1 M, 20 mL)を、3α-(t-ブチルジメチルシロキシ)-17β-ニトロ-5α-アンドロスタン(2.89 g, 6.6 mmol)のメタノール(100 mL)中の懸濁液に添加し、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc (100 mL)と塩水(50 mL)との間で分配させ、相を分離した。次いで、水相をEtOAc (2 × 50 mL)で抽出し、有機相を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)、塩水(50 mL)で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた半固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(ヘキサン/EtOAc:7:3)して、17β-ニトロ-5α-アンドロスタン-3α-オール(1.05g, 49%)を、淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 2.05-0.86 (m, 23 H), 2.70-2.52 (m, 1 H), 4.05 (br s, 1 H), 4.37 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H).
3α-ヒドロキシ-3β-メチル-17β-ニトロ-5α-アンドロスタン;
KHCO3(0.55 g, 5.46 mmol)のH2O(20 mL)中の溶液を、ジオキサン(40 mL)中のNBS(0.50 g, 2.73 mmol)に添加した。この懸濁液を、室温にて0.25時間撹拌し、3β-メチル-3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オキシム1 (0.29 g, 0.91 mmol)のジオキサン(40 mL)中の溶液を滴下添加した。この青い溶液を、室温にて10時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。次いで、NaBH4 (0.25 g, 6.83 mmol)を注意深く添加した。3時間後、H2O (100 mL)を添加し、このスラリーをCH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水にし(Na2SO4)、減圧下で濃縮して白色固体を得た。この固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製した(エーテル/アセトン:8.5:1.5)。得られた白色固体を、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、白色針状晶(0.10 g, 33%)を得た。固体生成物(3.36 g, 84%)を集め、さらに精製することなく使用した。
融点 211-213 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.79-1.75 (m, 25H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H), 4.34-4.40 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H). 元素分析C20H33NO3 理論値C: 71.6, H: 9.91, N: 4.17.測定値C: 71.71, H: 9.97, N: 4.21.
オキシムについての参考文献:J. Med. Chem 2000, 3201-3204
17,17-ビスベンジルチオ-5α-アンドロスタンe-3α-オール;
トルエンスルホンサンを、ベンジルメルカプタン(2.41 g, 19.4 mmol)および3α-トリフルオロアセトキシ-5α-アンドロスタン-17-オン (3.0 g, 7.76 mmol)の氷中の良好に撹拌された溶液に添加した。この反応液を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、95% EtOH (140 mL)に溶解して取り出し、1N KOH (60 mL)を添加した。次いで、このスラリーを4時間加熱還流させ、冷却し、H2O (200 mL)で希釈した。この混合物を、CH2Cl2 (3 × 250 mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(石油エーテル/アセトン:9:1)して、白色固体を得た。この白色固体を、EtOAc/石油エーテルから再結晶して、無色針状晶(3.76 g, 93%)を得た。固体生成物(3.36 g, 84%)を集め、さらに精製することなく使用した。
融点 184-185 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98-2.07 (m, 25H), 3.85-4.02 (m, 5H), 7.23-7.35 (m, 10H).
参考文献:Swannら、Tetrahedron, Vol 24 1441-1444 1968
THF/Et2O (40:100 mL)中の17,17-ビスベンジルチオ-5α-アンドロスタンe-3α-オール(3.76 g, 7.22 mmol)を、Na (3.32 g, 144.4 mmol)の液体NH3中の懸濁液に、-78 °C、N2下で滴下により添加した。この青い溶液を、-78 °Cにて3時間撹拌した。次いで、この反応液を、飽和NH4Cl (50 mL)およびH2O (150 mL)を添加することによってクエンチした。得られた2相の混合物を、CH2Cl2 (3 × 200 mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水にし(MgSO4)、濃縮して橙色の半固体を得た。この半固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製した(エーテル/アセトン:8:2)。得られた固体を、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、サーモン色の固体(1.06 g, 48%)を得た。固体生成物(3.36 g, 84%)を集め、さらに精製することなく使用した。
融点 172-173 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.90-1.68 (m, 21H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.59-2.69 (ddd, J=9, 9, 21 Hz, 1H), 2.90-3.00 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H). 元素分析 C19H30OS 理論値C: 74.45, H: 9.87, S: 10.46. 測定値C: 74.33, H: 10.01, S: 10.47.
トリ-t-ブトキシリチウムアルミニウムハイドライドのTHF (6.27 mL, 6.27 mmol)中の1.0 M溶液を、3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-チオン(0.64 g, 2.09 mmol)のTHF (60 mL)溶液に、0℃、N2下で、滴下により添加した。この溶液を、0℃にて2時間撹拌し、次いで、さらに2時間室温で撹拌した。飽和NaHCO3 (75 mL)を添加し、このスラリーを、CH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた白色固体を、ヘプタンから再結晶して、白色粉末(0.61 g, 95%)を得た。
融点 169-170 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.80-1.70 (m, 23H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.58-2.69 (dd, J=9, 18 Hz, 1H), 2.90-3.00 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H). 元素分析 C19H32OS 理論値C: 73.97, H: 10.45, S: 10.39. 測定値C: 73.82, H: 10.73, S: 10.28.
ヨウ化メチル(0.35 g, 2.48 mmol)を、無水DMF (50 mL)中の、3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-チオール(0.61 g, 1.98 mmol)およびK2CO3 (1.38 g, 10 mmol)の良好に撹拌した懸濁液に、この懸濁液を室温で4時間撹拌し、H20 (100 mL)を添加した。この2相の混合物を、CH2Cl2 (3 × 150 mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製した(エーテル/アセトン:8:2)。得られた固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(石油エーテル/アセトン:9:1)して白色固体を得た。この固体を、ヘプタンから再結晶して、白色粉末(0.19 g, 30%)を得た。
融点 151-153 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.80-1.55 (m, 23H), 1.63-1.69 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.51-2.57 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H). 元素分析 C20H34OS 理論値C: 74.47, H: 10.62, S: 9.94. 測定値C: 74.26, H: 10.81, S: 9.89.
(+)および(-) 3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-メチルスルホキシド;
MCPBA (0.16 g, 0.71 mmol, 77%)を、3α-ヒドロキシ-17β-チオメチル -5α-アンドロスタン(0.19 g, 0.59 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)溶液に0℃にて添加した。この溶液を、0℃にて0.5時間撹拌し、飽和NaHCO3 (50 mL)を添加した。この2相の混合物を、CH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた半固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(Et2O /アセトン:9:1)して、約0.050 gの各ジアステレオマーと、約0.075 gの混合フラクションを得た。
融点 245-247 °C. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.79 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.80-1.95 (m, 24H), 2.30-2.33 (dd, J = 9, 9, Hz, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 4.05 (m, 1H). 元素分析 C20H34O2S 理論値C: 70.96, H: 10.12, S: 9.47. 測定値C: 70.86, H: 10.21, S: 9.44.
融点 251-253 °C. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.79 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98-2.41 (m, 24H), 2.48 (s, 3H), 2.59-2.63 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H). 元素分析 C20H34O2S 理論値C: 70.96, H: 10.12, S: 9.47. 測定値C: 70.77, H: 10.01, S: 9.40.
3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-メチルスルホン;
MCPBA(0.10 g, 0.44 mmol)を、3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-メチルスルホキシド(0.075 g, 0.22 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)中のジアステレオマー混合物に、添加した。この溶液を室温にて2時間撹拌し、飽和NaHCO3(50 mL)を添加し、この2相の混合物を、CH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製した(アセトン/石油エーテル:6:4)。生成物を集め、EtOAc/ヘプタンから再結晶して、3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17β-メチルスルホンを白色粉末として得た(0.061 g, 78%)。
融点 223-226 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.80-2.32 (m, 25H), 2.80 (s, 3H), 2.86-2.93 (dd, J=9.6, 9.6 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H). 元素分析 C20H34O3S 0.25 H2O 理論値C: 66.90, H: 9.68, S: 8.93. 測定値C: 67.05, H: 9.62, S: 8.79.
11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-5α-17β-ヒドロキシ-エストラ-3-オン;
リチウム金属(0.04 g, 6.35 mmol)を、液体NH3 (40 mL)に、-78 °Cで添加し、15分間撹拌した。無水THF (25 mL)を添加し、次いで、無水THF (25 mL)、t-ブタノール (0.30 mL)、および11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-5α-17β-ヒドロキシエストロ-4-エン-3-オン(1.0 g, 2.54 mmol)の溶液を速やかに添加した。この青い溶液を-78℃にて5分間撹拌した後、固体NH4Clでクエンチした。次いで、飽和NH4Cl (150 mL)を添加し、この2相の溶液を、EtOAc (3 × 150 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた半固体を、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(石油エーテル/アセトン:8.5:1.5)して、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-5α-17β-ヒドロキシ-エストラ-3-オンを無色の半固体(0.80 g, 80%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52 (s, 3H), 0.93-2.25 (m, 24H), 2.93 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.52 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H).
鉱物油中のNaHの60%懸濁液(0.16 g, 4.05 mmol)を、トリメチルスルホオキソニウムヨーダイド(0.89 g, 4.05 mmol)の無水DMSO (100 mL)溶液に、N2下で添加した。この溶液を、室温で2時間、すなわち、ガスの発生が止まるまで撹拌した。次いで、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-5α-17β-ヒドロキシ-エストラ-3-オン(0.80 g, 2.02 mmol)の無水DMSO (15 mL)溶液を滴下により添加した。この懸濁液を、室温で8時間撹拌し、NaClの飽和溶液(200 mL)を添加した。この2相の混合物を、CH2Cl2 (3 × 150 mL)で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(石油エーテル/アセトン:8:2)して、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-スピロ-3α-オキシラニル-17β-ヒドロキシ-5α-エストランを、無色オイル(0.40 g, 48%)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.45 (s, 3H), 0.98-1.99 (m, 23H), 2.07 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.47 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H).
11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-スピロ-3α-オキシラニル-17β-ヒドロキシ-5α-エストラン(0.40 g, 0.98 mmol)のTHF (15 mL)溶液を、良好に撹拌した、無水THF (50 mL)中のLiAlH4 (0.11 g, 2.94 mmol)の懸濁液に、0℃にてN2下で、滴下により添加した。この懸濁液を、室温に戻し、室温に8時間保った。セライト(1.0 g)を添加した後、H2O (0.15 mL)および10% NaOH (0.15 mL)を添加した。この粘稠な懸濁液をガラス漏斗で濾過し、濾過されたケーキをCH2Cl2 (2 × 50 mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。この固体を、MeOH (25 mL)に溶解して取り出し、無水エーテル中のHClの1.0 M溶液(1.0 mL)を添加した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を、CH3CN/石油エーテルから再結晶して、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-17β-ヒドロキシ-5α-エストラン塩酸塩(0.43 g, 94%).を白色結晶として得た。
融点 230-232 ℃分解 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.19 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.62-1.80 (m, 24H), 1.90-1.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.27-3.32 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43-7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H). 元素分析 C27H42ClNO2 0.25 H2O 理論値C: 71.65, H: 9.46, N: 3.09 測定値C: 71.90, H: 9.46, N: 3.25.
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.35 g, 0.10 mmol)を、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-17β-ヒドロキシ-5α-エストラン(0.38 g, 0.91 mmol)、4-メチルモルホリン -N-オキシド(0.21 g, 1.82 mmol)、および4Å 粉末化モレキュラーシーブ(0.05 g)の無水CH2Cl2 (50 mL)溶液に、室温、N2下で、添加した。この黒い懸濁液を、10時間撹拌し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.21 g, 0.60 mmol)を、再び添加した。この黒い懸濁液を、室温でさらに3時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。この濾液を、減圧下で濃縮し、得られた黒いオイルを、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(石油エーテル/アセトン:8.5:1.5)して、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラ-17-オン塩酸塩(0.10 g, 28%)を、白色固体として得た。塩酸塩は、1.1 当量の無水Et2O中の1.0 M HClを、EtOAc中のアミンに添加することによって調製した。得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。
融点 222-225 ℃分解 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.67 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.01-1.74 (m, 18H), 1.97 (m, 1H), 2.00-2.21 (m, 4H), 2.46-2.57 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.57 (m, 1H), 7.54-7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70-7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H). 元素分析 C25H4ClNO2 0.25 H2O 理論値C: 71.97, H: 9.05, N: 3.10 測定値C: 71.95, H: 9.09, N: 3.07.
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.038 g, 0.54 mmol)を、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラ-17-オン(0.10 g, 0.24 mmol)の無水ピリジン(20 mL)溶液に、室温にてN2下で、添加した。この溶液を、室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3 (100 mL)を添加した。この2相の混合物を、CH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラン-17-オキシムを、白色固体(0.10 g, 98%)として得た。この生成物を、さらに精製することなく用いた。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.55 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.98-1.36 (m, 18H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 3.20 (m, 1H), 6.58-6.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15-7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H).
11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラン-17-オキシム(0.10 g, 0.24 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液を、ヘキサフルオロアセトン(0.026 g, 0.12 mmol)、および30% H2O2 (0.053 mL, 0.47 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)溶液に、良好な撹拌下、滴下により添加した。この溶液を、室温で3時間激しく撹拌し、H2O (50 mL)を添加した。この2相の混合物を、H2O (3 × 50 mL)で抽出し、水性抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して、11β-[4-(N,N-ジメチルN-(オキシ)アミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラン-17-オキシムを、白色固体(0.10 g, 99%)として得た。この固体を、さらに精製することなく用いた。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.60 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.63-1.66 (m, 18H), 1.87-2.05 (m, 4H), 2.23-2.28 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.60 (s, 6H), 7.63-7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.85-7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H).
H2O (2 mL)中のKHCO3 (0.20 g, 2.04 mmol)を、良好に撹拌したNBS (0.18 g, 1.02 mmol)のジオキサン(8 mL)溶液に添加した。この懸濁液を、室温で0.25時間撹拌し、11β-[4-(N,N-ジメチルN-(オキシ)アミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-5α-エストラン-17-オキシム(0.15 g, 0.34 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液およびH2O (2 mL)を添加した。この淡緑色の溶液を、室温で10時間撹拌し、新たに調製した飽和FeSO4 (50 mL)水溶液を添加した。この褐色の懸濁液を、室温で0.25時間激しく撹拌し、EtOAc (3 × 100 mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和FeSO4 (3 × 100 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた褐色のオイルを、THF/H2O (20:2, 22 mL)で溶解して取り出し、0℃に冷却した。NaBH4 (0.09 g, 2.38 mmol)を添加し、さらに、この反応を室温に戻し、2時間撹拌した。水(50 mL)を添加し、この2相の混合物をCH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、中圧カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製(石油エーテル/アセトン:9:1)して、11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-3α-ヒドロキシ-3β-メチル-17β-ニトロ-5α-エストランを白色結晶(0.010 g, 7%)として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.48 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.86-1.63 (m, 17H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.36-2.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 3.29 (m, 1H), 4.27 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 6.60-6.62 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.19-7.21 (d, J=5.1 Hz, 2H).
13C-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.83, 23.49, 24.34, 25.20, 31.42, 31.89, 31.92, 33.11, 37.63, 38.28, 38.52, 38.78, 40.64, 42.16, 46.02, 46.21, 47.04, 50.89, 54.73, 69.61, 95.37, 112.07, 130.26, 132.18, 148.16.
HRMS: C27H40N2O3の[M+H]+ 理論値 441.3117, 測定値 441.3116.
組織の調製。ラットの大脳皮質ホモジネートおよび結合アッセイは、基本的に文献(Carterら、1997)に記載のとおりに実施した。要約すると、成熟した雄のSprague-Dawleyラット(Charles River Laboratories, Raleigh, NC)を過剰CO2により窒息させて殺し、断頭し、その脳を迅速に取り出し、ドライアイス上で冷却して-76℃で貯蔵する。凍結した皮質を、10倍量の氷冷した0.32 Mのショ糖溶液内に入れ、テフロン(登録商標)ガラスホモジナイザーでホモジナイズした。このホモジネートを、1500 x gの遠心分離にかけた(4℃にて10分間)。この上清を保持し、10,000 x gの遠心分離にかけて(4℃にて20分間)、P2ペレットを得た。このP2ペレットを、200 mM NaCl(pH 7.4)を含有する等量の50 mM Na+/K+ リン酸緩衝液に再び懸濁させ、10,000 x gの遠心分離にかけた(4℃にて10分間)。このペレットを、さらに2回洗浄し、体積1/10の緩衝液に再び懸濁させ、-76℃にてアッセイする時まで貯蔵した。
雄のNIH Swissマウス(25〜30 g)を、ケージ1個当たり2匹入れた。動物を、飼育条件(温度22〜26℃、湿度40〜50%)に保ち、人工的な12時間の明/暗サイクルに置き、食餌と水を自由に摂取させた。動物は、少なくとも5日間飼育条件に順応させた。実験は、明/暗サイクルの明るい時期(午前9:30〜午後3:30の間)に実施し、少なくとも30分間の間実験室に順応させた。動物は、米国実験動物保護認定協会によって十分に認定された施設内で維持し、国立神経疾患・言語障害・脳卒中研究所によって確立されたプロトコルの下で、国立研究所協議会の実験動物の管理使用のための指針(National Academy Press, Washington, DC; http://www.nap.edu/readingroom/books/labrats/)に厳密に従って実施した。
1. Upasani, R. B.; Xia, H. Methods, Compositions and Compounds for Allosteric Modulation of the GABA Receptor by Members of the Androstane and Pregnane Series, U.S. Patent No. 6,143,736, November 7, 2000.
2. Upasani, R. B.; Xia, H. Method, Compositions, and Compounds for Allosteric Modulation of the GABA Receptor by Members of the Androstane and Pregnane Series, U.S. Patent No. 5,939,545, August 17, 1999.
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Claims (12)
- 構造式1の化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬品として許容可能なその組成物:
R2は、OH、またはOR14であり、
式中、R14は、HCO-もしくは(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-(但し、R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、およびR10= Hであり、R4= CH3であり、かつ、二重結合が存在しない場合には、R14はCH3-CO-ではない)、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、または ヘテロ環-CO-であり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-X-CO-、C2-18アルケニル-X-CO-、C2-18アルキニル-X-CO-、C6-10アリール-X-CO-、またはヘテロ環-X-CO-であり;あるいは、R14は、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;あるいはR14は、HO-SO2-またはその塩であり;
あるいは、R2は、NR15R16であり、
式中、R15は、H、OH、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、ヘテロ環であり、
あるいは、R15は、OR17であり、式中、R17は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環、C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;かつ、
式中、R16は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり、あるいは、R16は、H-CO-または(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO、C3-6シクロアルキル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;
上記式中、Xは、OまたはNR100であり、式中、R100は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;あるいは、
Xは、NOR110であり、式中、R110は、H、またはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、またはヘテロアリールであり、これらの基は場合により置換されていてもよく;あるいは、
Xは、(H, H)、(H, OH)、(H, OSi(C1-6アルキル)3)、または(H, OCOR111)であり、式中、R111は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、またはヘテロアラルキニルであり、これらの基は場合により置換されていてもよく;あるいは、
Xは、下記式:
R3は、H、ハロゲン、シアノ、アジドまたは(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;
R4は、H、または(場合により置換されていてもよい)Meであり;
R5は、H、ハロゲン、アジド、シアノ、チオシアノ、=O、OH、OR16(式中、R16は、先に定義したとおりである)であり、またはR5は、NH2またはNR15R16(式中、R15およびR16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R5は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、またはC2-4アルケニルであり;あるいは、R5は、S(O)nR16(式中R16は、先に定義したとおりであり、かつ、n = 0、1、または2である)であり;
R6は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;
R8は、H、ハロゲン、アジド、シアノ、チオシアノ、=O、OH、またはOR16(式中、R16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R8は、NH2またはNR15R16(式中、R15およびR16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R8は、(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-18アルキニル、C2-18アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;あるいは、R8は、COOR18〔式中、R18は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環である〕であり;あるいは、R8は、S(O)nR16(式中、R16は、先に定義したとおりであり、n = 0、1、または2である)であり;
R9は、H、シアノ、アジド、ハロゲン、チオシアノ、OH、またはOR16(式中、R16は、上述したとおりである)であり、またはR9は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、2-アリール置換エチニル、アリール置換C1-4アルキル、アリール置換C2-4-アルケニル、アリール置換C3-6シクロアルキル、ヘテロ環;2-ヘテロ環-置換エチニル、ヘテロ環-置換C1-4アルキル、ヘテロ環-置換C2-4-アルケニル、ヘテロ環-置換C3-6シクロアルキルであり;かつ、
R10は、H、ケト、ハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、または NR15R16(式中、R15およびR16は、上述したとおりである)であり;あるいは、R10は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;あるいは、R10は、OR16であり、式中、R16は、上述したとおりであるか、またはR16は、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;あるいは、R16は、=CH2または=CHR19〔式中、R19は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、またはC6-10アリールである〕であり;あるいは、R10は、S(O)nR16(式中、R16は、先に定義したとおりであり、かつ、n = 0、1、または2である)である]。 - 構造式2の化合物:
R1は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、2-アリール置換エチニル、アリール置換C1-4アルキル、アリール置換C2-4-アルケニル、アリール置換C3-6シクロアルキル、ヘテロ環;2-ヘテロ環-置換エチニル、ヘテロ環-置換C1-4アルキル、ヘテロ環-置換C2-4アルケニル、またはヘテロ環-置換C3-6シクロアルキルであり;
R2は、OH、またはOR14であり、
式中、R14は、HCO-もしくは(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-(但し、R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、およびR10= Hであり、R4= CH3であり、かつ、二重結合が存在しない場合には、R14はCH3-CO-ではない)、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-X-CO-、C2-18アルケニル-X-CO-、C2-18アルキニル-X-CO-、アリール-X-CO-、またはヘテロ環-X-CO-(式中、Xは、OまたはNHである)であり;あるいは、R14は、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;あるいはR14は、HO-SO2-またはその塩であり;
あるいは、R2は、NR15R16であり、
式中、R15は、H、OH、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、ヘテロ環であり、
あるいは、R15は、OR17であり、式中、R17は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環、C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;かつ、
式中、R16は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり、あるいは、R16は、H-CO-または(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO、C3-6シクロアルキル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;あるいは、R16は、C1-18アルキル-X-CO-、C2-18アルケニル-X-CO-、C2-18アルキニル-X-CO、アリール-X-CO、またはヘテロ環-X-CO-(式中、Xは、OまたはNHである)であり;
R3は、H、ハロゲン、シアノ、アジドまたは(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;
R4は、H、または(場合により置換されていてもよい)Meであり;
R5は、H、ハロゲン、アジド、シアノ、チオシアノ、=O、OH、OR16(式中、R16は、先に定義したとおりである)であり、またはR5は、NH2またはNR15R16(式中、R15およびR16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R5は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、またはC2-4アルケニルであり;あるいは、R5は、S(O)nR16(式中R16は、先に定義したとおりであり、かつ、n = 0、1、または2である)であり;
R6は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;
R7は、H、シアノ、または(場合により置換されていてもよい)C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;
R8は、H、ハロゲン、アジド、シアノ、チオシアノ、=O、OH、またはOR16(式中、R16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R8は、NH2またはNR15R16(式中、R15およびR16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R8は、(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-18アルキニル、C2-18アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;あるいは、R8は、COOR18〔式中、R18は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環である〕であり;あるいは、R8は、S(O)nR16(式中、R16は、先に定義したとおりであり、n = 0、1、または2である)であり;
R9は、H、シアノ、アジド、ハロゲン、チオシアノ、OH、またはOR16(式中、R16は、上述したとおりである)であり、あるいは、R9は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、2-アリール置換エチニル、アリール置換C1-4アルキル、アリール置換C2-4-アルケニル、アリール置換C3-6シクロアルキル、ヘテロ環;2-ヘテロ環-置換エチニル、ヘテロ環-置換C1-4アルキル、ヘテロ環-置換C2-4-アルケニル、ヘテロ環-置換C3-6シクロアルキルであり;かつ、
R10は、H、ケト、ハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、または NR15R16(式中、R15およびR16は、上述したとおりである)であり;あるいは、R10は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;あるいは、R10は、OR16であり、式中、R16は、上述したとおりであるか、またはR16は、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;あるいは、R16は、=CH2または=CHR19〔式中、R19は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、またはC6-10アリールである〕であり;あるいは、R10は、S(O)nR16(式中、R16は、先に定義したとおりであり、かつ、n = 0、1、または2である)である]。 - 構造式3の化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬品として許容可能なその組成物:
R2は、OH、またはOR14であり、
式中、R14は、HCO-もしくは(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-(但し、R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、およびR10= Hであり、R4= CH3であり、かつ、二重結合が存在しない場合には、R14はCH3-CO-ではない)、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、または ヘテロ環-CO-であり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-X-CO-、C2-18アルケニル-X-CO-、C2-18アルキニル-X-CO-、C6-10アリール-X-CO-、またはヘテロ環-X-CO-であり;あるいは、R14は、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルであり;あるいは、R14は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;あるいはR14は、HO-SO2-またはその塩であり;
あるいは、R2は、NR15R16であり、
式中、R15は、H、OH、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、ヘテロ環であり、
あるいは、R15は、OR17であり、式中、R17は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環、C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;かつ、
式中、R16は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり、あるいは、R16は、H-CO-または(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル-CO-、C2-18アルケニル-CO-、C2-18アルキニル-CO、C3-6シクロアルキル-CO-、C6-10アリール-CO-、またはヘテロ環-CO-であり;
式中、Xは、OまたはNR100であり、式中、R100は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;あるいは、
Xは、NOR110であり、式中、R110は、H、またはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、またはヘテロアリールであり、これらの基は場合により置換されていてもよく;あるいは、
Xは、(H, H)、(H, OH)、(H, OSi(C1-6アルキル)3)、または(H, OCOR111)であり、式中、R111は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、またはヘテロアラルキニルであり、これらの基は場合により置換されていてもよく;あるいは、
Xは、下記式で表され:
R3は、H、ハロゲン、シアノ、アジドまたは(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;
R4は、H、または(場合により置換されていてもよい)Meであり;
R6は、H、または(場合により置換されていてもよい)C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;
R8は、H、ハロゲン、アジド、シアノ、チオシアノ、=O、OH、またはOR16(式中、R16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R8は、NH2またはNR15R16(式中、R15およびR16は、先に定義したとおりである)であり;あるいは、R8は、(場合により置換されていてもよい)C1-18アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-18アルキニル、C2-18アルケニル、C6-10アリール、またはヘテロ環であり;あるいは、R8は、COOR18〔式中、R18は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環である〕であり;あるいは、R8は、S(O)nR16(式中、R16は、先に定義したとおりであり、n = 0、1、または2である)であり;
R9は、H、シアノ、アジド、ハロゲン、チオシアノ、OH、またはOR16(式中、R16は、上述したとおりである)であり、またはR9は、(場合により置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C6-10アリール、2-アリール置換エチニル、アリール置換C1-4アルキル、アリール置換C2-4-アルケニル、アリール置換C3-6シクロアルキル、ヘテロ環;2-ヘテロ環-置換エチニル、ヘテロ環-置換C1-4アルキル、ヘテロ環-置換C2-4-アルケニル、ヘテロ環-置換C3-6シクロアルキルであり;かつ、
R11は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、C2-18アルキニル、C3-8シクロアルキル、C6-12アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、またはヘテロアラルキニルであり、これらは任意に置換されていてよく;
あるいは、R11は、下記式で表され;
R70およびR80は、それぞれ独立に、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニル(これらは任意に置換されていてよい);下記構造式II:
あるいは、R50およびR60は、組み合わされて以下の環:
あるいは、R50およびR60は、組み合わされて以下の環:
あるいは、R50およびR60は、組み合わされて以下の環:
R13は、水素、チオ-C1-4-アルキル、チオ-C2-4-アルケニル、ニトロ、シアノ、C1-4アルコキシ、置換C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、アミノカルボニル、モノ-C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-4-アルキルアミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、チオ、スルホンアミド、C2-4-アルキニルオキシ、場合により置換されていてもよいC6-10アリールオキシ、場合により置換されていてもよいC6-10アリール-C1-4-アルキルオキシ、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-ジオキソラン-4-オン、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-ジオキサン-4-オン、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-オキサチオラン-5-オン、場合により置換されていてもよい、アセチル基の1,3-オキサチオアン-5-オン、-O-C(O)-NR’R”、-C(O)-CH2-J-G、
-C(O)-CH2-O-T、-C(O)-CH2-O-E、-C(O)-CH2-Q-G、-C(O)-CH2-J’-Q-G、または -C(O)-CH2-J’-Q-Lのうちの1つであり;
上記式中、R’およびR”は、独立に、水素、または場合により置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、あるいは互いに一緒になってこれらが結合している窒素と共に3〜6員ヘテロ環を形成し;
Jは、S、SO、またはSO2のうちの1つであり;
J’は、O、S、SO、またはSO2のうちの1つであり;
Qは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルのうちの1つであり;
Gは、C-に結合したヘテロ-C5-10-アリール、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、窒素含有ヘテロ-C5-10-アリール基の四級アンモニウム塩、またはアミノ置換C6-10アリール基の四級アンモニウム塩のうちの1つであり;
Tは、C-に結合したヘテロ-C5-10-アリール、または窒素含有ヘテロ-C5-10-アリール基の四級アンモニウム塩であり;
Eは、場合により置換されていてもよいC6-10アリール、またはアミノ置換 C6-10 アリール基の四級アンモニウム塩であり;
Lは、アミノ、アミド、シアノ、チオシアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルオキシ、水素、スルフェート、チオスルフェート、スルホネート、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、またはメルカプトのうちの1つである]。 - 構造5の化合物、およびその立体異性体、ならびに医薬品として許容可能なその組成物:
R4は、HまたはMeであり;かつ、
R7は、H、シアノ、または(場合により置換されていてもよい)C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、またはヘテロ環である]。 - 生物学的活性化合物の合成中間体としての、請求項1に記載の化合物の使用。
- 生物学的活性化合物の合成中間体としての、請求項2に記載の化合物の使用。
- 生物学的活性化合物の合成中間体としての、請求項3に記載の化合物の使用。
- ヒトまたは動物における、痙攣、てんかん、鬱病、薬物およびアルコール依存症、不安、記憶障害、ならびに神経系損傷の治療のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- ヒトまたは動物における、痙攣、てんかん、鬱病、薬物およびアルコール依存症、不安、記憶障害、ならびに神経系損傷の治療のための、請求項2に記載の化合物の使用。
- ヒトまたは動物における、痙攣、てんかん、鬱病、薬物およびアルコール依存症、不安、記憶障害、ならびに神経系損傷の治療のための、請求項3に記載の化合物の使用。
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