JP2010529021A - 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン - Google Patents
治療薬としてのn−アセチルマンノサミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010529021A JP2010529021A JP2010510363A JP2010510363A JP2010529021A JP 2010529021 A JP2010529021 A JP 2010529021A JP 2010510363 A JP2010510363 A JP 2010510363A JP 2010510363 A JP2010510363 A JP 2010510363A JP 2010529021 A JP2010529021 A JP 2010529021A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gne
- sialic acid
- mannac
- mice
- myopathy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Description
本出願は2007年3月31日に出願された米国特許出願第60/932,451号の出願日の恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に特定的に組み入れられる。
本明細書において記載されている本発明は、国立衛生研究所(NIH)の一部である米国立ヒトゲノム研究所(NHGRI)からの支援を受けて開発されたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、ヒトにおける、治療目的での中性糖N-アセチルマンノサミン(ManNAc)の使用を含む方法および組成物に関する。そのような治療用途は、ミオパチー(例えば、遺伝性封入体ミオパチー(HIBM))およびある腎臓疾患(例えば、尿タンパクおよび血尿を伴うもの)の治療を含む。
遺伝性封入体ミオパチー(HIBM;OMIM 600737)は、稀な常染色体劣性遺伝神経筋疾患である。Argov, et al., Neurology 60, 1519-1523 (2003)(非特許文献1);Eisenberg, et al., (2001) Nat Genet 29, 83-87(2001)(非特許文献2);Griggs, et al.(1995) Ann Neurol 38, 705-713(1995)(非特許文献3)。疾患は通常、約20歳の年齢で顕在化し、下垂足ならびに緩徐進行性の筋力低下および萎縮を伴う。組織学的には、これはβ-アミロイド、ユビキチン、プリオンタンパク質および他のアミロイド関連タンパク質のように免疫反応する15〜18nm管状線維を含む、筋線維変性および空胞の形成と関連する。Askanas et al., Curr Opin Rheumatol 10, 530-542(1998)(非特許文献4);Nishino, et al.(2005) Acta Myol 24, 80-83(2005)(非特許文献5);Askanas, et al. Ann Neurol 34, 551-560(1993)(非特許文献6);Argov, et al. Curr Opin Rheumatol 10, 543-547(1998)(非特許文献7)。脱力および組織変化はどちらも最初は、四頭筋を残す。しかしながら、疾患は容赦なく進行し、2〜30年以内に患者は普通に生活できなくなり、車椅子生活を余儀なくされる。有効な治療はない。
本発明によれば、N-アセチル-マンノサミンおよびその誘導体は、様々な疾患および状態を治療するのに有用である。N-アセチル-D-マンノサミンは、シアル酸生合成経路において重要な化合物である(図1を参照されたい)。特に、シアル酸形成に至る経路には、調節を受ける律速酵素段階が存在し、この律速段階によりN-アセチル-D-マンノサミンが生じる。このように、一旦N-アセチル-D-マンノサミンが形成または投与されると、シアル酸形成に至る酵素段階のうちフィードバック阻害に供されるものはない。このように、N-アセチル-D-マンノサミンが投与されると、シアル酸量が増加する。N-アセチル-マンノサミンの構造を下記に示す。
本発明によれば、N-アセチルマンノサミンおよびその誘導体はまた、本発明の治療法および組成物において使用することができる。本発明において有用な、そのようなN-アセチルマンノサミン誘導体の構造は式Iにより規定される。
式中、
R1、R3、R4またはR5は、水素、低級アルカノイル、カルボキシレート、または低級アルキルであり;
R2は、低級アルキル、低級アルカノイルアルキル、低級アルキルアルカノイルオキシである。
本発明によれば、N-アセチル-D-マンノサミン(ManNAc)およびその誘導体は、哺乳類においてシアル酸の産生を増加させるための有用な治療薬であり、そのように増加したシアル酸の産生は強い治療効果を有する。シアル酸は多くの器官および組織の適切な発達および機能にとって重要であり、シアル酸の欠乏は、多くの異なる型の疾患および状態を生じさせる可能性がある。例えば、シアル酸代謝の異常により、出生時に現れしばしば生後1年以内に死に至る、成長障害、肝脾腫、粗い顔面特徴、重篤な精神および運動発達遅滞により特徴づけられる重篤な乳児疾患(乳児シアル酸蓄積症、ISSD)、または後に発症する疾患(Salla疾患、シアル酸尿症)が引き起こされる。
イラン系ユダヤ人遺伝子分離株の研究(Argov, et al., Neurology 60, 1519-1523(2003))から、HIBMは染色体9p12-13に位置することが示される。HIBMの原因遺伝子は、二機能性酵素UDP-N-アセチルグルコサミン-2-エピメラーゼ/N-アセチルマンノサミンキナーゼをコードするGNEである。Eisenberg, et al. (2001) Nat Genet 29, 83-87(2001);Tanner, M.E., Bioorg Chem 33, 216-228(2005);Stasche, et al. J Biol Chem 272, 24319-24324(1997);Hinderlich, et al. J Biol Chem 272, 24313-24318(1997);Jacobs, et al. Biochemistry 40, 12864-12874(2001)。GNE/MNKの機能およびフィードバック調節を図1に示す。縁取り空胞型遠位型ミオパチー(DMRV)は、HIBMに対する日本人の対立遺伝子変異である。Nishino et al. Neurology 59, 1689-1693(2002);Kayashima et al. J Hum Genet 47, 77-79(2002);Hinderlich, et al. Neurology 61, 145(2003)。約20のGNE変異が、異なる民族背景由来のHIBM患者において報告されており、創始者効果がイラン系ユダヤ人と日本人の間に存在する。Broccolini, et al. Hum Mutat 23, 632(2004);Eisenberg, et al. Hum Mutat 21, 99(2003);Tomimitsu, et al. Neurology 59, 451-454(2002);Darvish, et al. Mol Genet Metab 77, 252-256(2002)。HIBMを引き起こす変異は、エピメラーゼドメインまたはキナーゼドメインのいずれかをコードする領域において起こる。ほとんどがミスセンス変異であり、酵素GNE活性が減少し、シアル酸の産生不足が生じる。Sparks, et al. Glycobiology 15, 1102-1110(2005);Penner, et al. Biochemistry 45, 2968-2977(2006)。
早期発症の筋肉問題の代わりに、ホモ接合GneM712T/M712Tマウスは、おそらく、特定の膜糖タンパク質の低シアリル化による、有足細胞足突起の消失および糸球体基底膜(GBM)の分節性分裂を含む、重篤な糸球体血尿およびポドサイトパチー(podocytopathy)の初期徴候を示す。予想外なことに、GneM712T/M712Tノックインマウスは、ポドサイトパチーおよび/またはGBMの分節性分裂の新規動物モデルを提供し、これは腎臓発生および機能におけるシアル酸合成の重要性を実証する。廃棄物を血液から濾過するのに重要な腎臓内の構造要素は、シアル酸欠乏によりひどく損なわれる。この結果から、腎臓発生および機能に対するシアル酸を合成する身体能力の重要性が証明される。
徴候または疾患に関連する少なくとも1つの症状の軽減を達成するために、N-アセチルマンノサミンおよび/またはその誘導体を投与する。例えば、N-アセチルマンノサミンおよび/またはその誘導体の投与により、タンパク尿の減少(例えば、尿中のタンパク質量の低下)、血尿の減少(例えば、尿中の赤血球量の低下)、および筋肉機能の改善(例えば、筋萎縮患者において)に至る可能性がある。
本発明によれば、N-アセチルマンノサミンおよび/またはその誘導体は、栄養補助食品として投与することができ、または栄養バー、スナックバー、クッキー、キャンディ、シリアル、プディング、アイスクリーム、冷凍菓子、チューイングガム、飲料混合物、ソーダ水、液体補助食品、ソース、サラダドレッシング、グレービー、ゼリー、ジャム、スプレッド、マーガリン、ピーナツバター、ナッツスプレッド、フロスティングなどの食品または飲料アイテムに組み入れることができる。本質的に、糖が使用されている任意の食品、組成物、または補助食品において使用することができる。このように、N-アセチルマンノサミンおよび/またはその誘導体は、糖と部分的にまたは完全にとって代わるものとして使用することができる。
本実施例は、ManNAcが、HIBMだけでなく、ポドサイトパチーおよび/または糸球体基底膜の分節性分裂によるタンパク尿および血尿を伴う腎障害に対しても有用な治療である可能性あることを示す。
GneM712T/M712Tマウス
マウスGne遺伝子(Gne, Uael, GenBank NM?015828)のエクソン12のM712T(ATGからACGへ)変異を標的とすることにより、GneM712T/M712Tノックインマウスを作製した (図2A)。変異のないこのGne, Uael対立遺伝子(GenBank NM?015828)に対するヌクレオチド配列を、容易に参照できるように下記に示す(SEQ ID NO:3)。
変異マウスをC57BL/6J基礎環境で維持した。動物は認められたガイドラインにしたがい、公認の特定病原体のいない施設に収容した。ケージは温度および光が制御された環境内で換気された(22℃、湿度30%〜70%、12時間明/12時間暗サイクル)。マウスには照射した固形飼料(Prolab 5P75 Isopro 3000;PMI Nutrition International)および滅菌水を随意に与えた。安楽死はすべてCO2吸入後、頸椎脱臼させることにより実施した。
マウス遺伝子型決定を、尾ゲノムDNA、または標準プロトコルを用いて腎臓または骨格筋から単離したcDNAに対して実施した。TRIzol試薬(Invitrogen)を使用して総RNAをマウス組織から単離し、cDNAをSuperScript IIIシステム(Invitrogen)を使用して調製した。テンプレートとしてゲノムDNAを用い、プライマーセット
を使用し(図2B)、またはテンプレートとしてcDNAを用い(図2C)、プライマーセット
およびPuReTaq Ready-To-Go PCRビーズ(GE Healthcare)を使用し、標準PCR条件を使用して、M712T変異全域でPCR増幅を実施した。PCR断片を、Nla IIIを用いて37℃で消化させ、変異状態を確認した(図2Bおよび2C)。腎臓および骨格筋から単離したRNAに関して、ABI PRISM 7900 HT配列検出システム(Applied Biosystems)上でGne(mm00607939)、Pecam-1(mm00476702)、Col4A3(mm01269206)、およびβ-アクチン(mm00450174)に対するAssays-On-Demand(Applied Biosystems)を用いて、定量的リアルタイムPCRを実施した。
性別(雄)および年齢に合った、離乳させたマウス(少なくとも15g)由来の後眼窩血液試料(100〜150ml)を2ヶ月に1度、局所麻酔薬(0.5%塩酸テトラカイン;Bausch&Lomb Pharmaceuticals)で前処置した後採取した。試料をMicroPrep遠心管(IRIS International Inc.)内で凝固させ(室温で30分)、その後、血清を1500g、10分の遠心分離により分離し、-80℃で分析まで保存した。臨床化学スクリーンをNIHの医学的検査部で実施し、これは、クレアチニン、血中尿素窒素、アルブミン、総タンパク質、尿酸、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アミラーゼ、クレアチニンキナーゼ、および乳酸デヒドロゲナーゼのモニタリングを含んだ。さらに、タンパク質尿検査のための試験紙を使用して、タンパク尿を評価した(Chemstrip 2GP;Roche Diagnostics)。
ウサギポリクローナル抗体を、アミノ酸588-607
を含むGne/Mnkペプチドに対して特別に調製し、キーホールリンペットヘモシアニンに結合させ、対応する抗原ペプチドに対しアフィニティ精製した(Covance)。下記追加の一次抗体は市販されていた:ジストロフィン(カタログ番号ab15277;Abcam);α-ジストログリカン(クローンIIH6C4;Upstate Biotechnology);ラミニン-1(カタログ番号L9393;Sigma-Aldrich);ポドカリキシン(カタログ番号PODX11-A;Alpha Diagnostic International);ポドシン(カタログ番号P0372;Sigma-Aldrich);ラミニンβ1(カタログ番号MAB1928;Millipore);デスミン(カタログ番号1466-1;Epitomics);a-SMA(SPM332;GeneTex Inc.);PSA-NCAM(カタログ番号MAB5324;Millipore);およびβ-アクチン(カタログ番号AAN01;Cytoskeleton)。
マウス組織を収集し、ホルマリン固定し(10%)、パラフィン包埋した。組織切片(5mm)を標準手順に従い(American Histolabs)H&Eで染色するか、または様々な一次抗体を用いた免疫組織化学的検査に供した。ホルマリン固定組織をHistoClear II(National Diagnostics)中で脱パラフィンし、一連のエタノール溶液中で脱水させた。Gne/Mnkに対する抗体(クエン酸系溶液中で5分間煮沸することにより;Vector Laboratories)、およびジストロフィンに対する抗体(製造者のプロトコルにしたがい、1mM EDTA中で煮沸することにより;AbCam)を用いて染色した切片に対して抗原回復を実施した。切片をブロックし(2% BSA、10%ロバ血清、および0.1% トリトンX-100を含むPBS)、一次抗体(Gne/Mnk 1:50;ラミニン 1:25;ジストロフィン 1:50)と共に、一晩中4℃でインキュベートし、その後、二次抗体、Alexa Fluor 488-結合ロバ抗ウサギ(1:500を含むブロッキング溶液)(Invitrogen)を用いてインキュベートした。切片をVECTASHIELD封入剤(Vector Laboratories)中にマウントし、Zeiss Axiovert 200M顕微鏡(Zeiss)を用いて観察し、デジタル画像化した。
マウス組織(P2齢)を、プロテアーゼ阻害剤(Complete Mini;Roche Applied Science)が補充された、穏やかな洗浄剤、ビシン緩衝液、および150mM NaCl(Sigma-Aldrich)からなるCelLytic緩衝液中で抽出し、ホモジナイズした。ライセートを音波処理し、遠心分離(1000gで10分)により浄化し、得られた上清をタンパク質に対しアッセイした(BCAタンパク質アッセイ;Pierce Biotechnology)。ノイラミニダーゼ酵素処理では(図6E)、タンパク質ホモジネート(25mg)を、30分間37℃で1mU/mgのノイラミニダーゼ(カタログ番号N6514;Sigma-Aldrich)と共にインキュベートした。等量のタンパク質(25〜50mg)を、4%〜12%トリス-グリシンゲル(Novex;Invitrogen)上で電気泳動させ、0.45mm Hybond ECLニトロセルロース膜(GE Healthcare)上にエレクトロブロットさせた。膜をブロックし(10%無脂肪乳)、一次抗体、続いてHRP-結合二次抗体(GE Healthcare)と共にインキュベートした。ECL(ECLウエスタンブロッティング検出試薬;GE Healthcare)およびCL-XPosureフィルム(Pierce Biotechnology)への曝露により、結果を可視化した。濃度測定を、Kodakイメージステーションおよびソフトウエア(PerkinElmer)を用いて獲得したデジタル画像に対し実施した。タンパク質レベルを、β-アクチンのタンパク質レベルに対し正規化し、タンパク質負荷および/または移動の差を較正した。
腎臓試料を一晩中4℃で、2%グルタルアルデヒドを含む0.1Mカコジレート緩衝液(pH7.4)中で固定し、カコジレート緩衝液で洗浄した。1% OsO4で2時間後固定し、0.1Mカコジレート緩衝液でもう1度洗浄した後、組織をエタノール中で連続的に脱水させ、Eponate12樹脂(Ted Pella)中に包埋した。ライカウルトラカットUCT超ミクロトーム(Leica Microsystems)を用いて薄片(〜80nm)を獲得し、400メッシュ銅グリッド上に置き、飽和酢酸ウラシルを含む50%メタノール、続いてクエン酸鉛で染色した。グリッドをフィリップ410電子顕微鏡(FEI Company)を用いて80kVで観察し、画像をコダックSO-163フィルム(Kodak)に記録した。
つがいの6週齢GneM712T/+マウスを3つの群に分けた。群Iは、9のGneM712T/+つがいからなり、未処理の滅菌水道水を与えた。群IIは、1のつがいのGne+/+マウス(野生型対照)および6つのGneM712T/+つがいからなり、1mg/ml(〜0.2g/kg/日)ManNAc(Sigma-Aldrich)を含む水を投与した。用量はヒトで実施した研究(21)におけるManNAc(0.142g/kg/日の単回投与で投与)の安全性に関する以前の証拠に基づき選択した。群IIIは、1のGne+/+つがいおよび7のGneM712T/+つがいからなり、5mg/ml(〜1.0g/kg/日)ManNAcが補充された水を投与した。水は週に2度変えた。授乳中の雌にはManNAcを供給し続けた。マウスはすべて21日でManNAcをやめさせた。選択した同腹仔はすべて、P2、P6、およびP19齢で、組織学、遺伝、生化学、または超微細構造分析のために安楽死させた。
マウス腎臓および骨格筋(四頭筋)組織をホモジナイズし、以前に記載された(11、58)Gne-エピメラーゼアッセイに供した。このアッセイは、放射標識基質(ウリジンジホスフェートN-アセチルグルコサミン[1-3H];American Radiolabeled Chemicals Inc.)とのインキュベーションおよびパルス電流測定検出を備えた高-pHアニオン交換クロマトグラフィー(Dionex)によるオリゴ糖の分離時の放射標識生成物([3H]ManNAc)の検出に基づくものであった。
データ群間の差を、対応のないデータの両側スチューデントt検定を用いて有意性に対し評価した。メンデル分布分析では、適合度(χ2)検定を実施し、一方、すべての遺伝子型(Gne+/+、GneM712T/+、およびGneM712T/M712T)の処置および未処置マウス間の生存比較では、2×3の分割表を使用する両側フィッシャーの正確確率検定を採用した。すべてのデータを平均±SDとして示す。0.05未満のP値は統計学的に有意であると考えた。
GneM712T/M712Tノックインマウスの作製
C57BL/6J胚性幹細胞における相同組み換えのためのマウス標的ベクターを、M712TGne変異を含むように作製した(図2A)。ネオマイシンホスホトランスフェラーゼおよびチミジンキナーゼ遺伝子を、それぞれポジティブおよびネガティブ選択マーカーとして、ベクターに導入した(図2A)。追加のLoxP(隣接エクソン12およびneo)およびフリッパーゼリコンビナーゼ標的部位(隣接neo)を、この条件のためのトランスジェニックモデルに対して挿入した(Nagy, A. 2000. Cre recombinase:the universal reagent for genome tailoring. Genesis. 26:99-109)。ベクター全体の配列を確認した。マウスの遺伝子型決定を、PCR増幅および制限エンドヌクレアーゼNlaIIIを用いた消化により実施した(図2B)。ホモ接合変異体GneM712T/M712Tおよび野生型Gne+/+マウスの組織は、リアルタイム定量PCRにより同等のGneRNA転写レベルを示した。さらに、増幅させたcDNAのNlaIII消化により、GneM712T/M712TマウスのRNAにおいてM712T変異のホモ接合挿入が証明された(図2C)。
ヘテロ接合マウス(GneM712T/+)の最初の交配で、101匹の子孫が得られ、そのうちの1匹のGneM712T/M712T動物のみがP21を超えて生存した。残りのGneM712T/M712T子孫はP1〜P3で死亡した(図2D)。しかしながら、E17〜E19日の35の胚のその後の遺伝子型決定では、26% Gne+/+、43% GneM712T/+、および31% GneM712T/M712Tが示され、メンデル分布を反映し、統計学的に適合度検定により確認された(|2=0.94、P=0.62)(図2D)。E17〜E19では、胚は正常な外面、正常な頭部および身体サイズ、ならびに桃色の肌を表し、これは、良好な循環および呼吸機能を示した。しかしながら、P2では、GneM712T/M712Tマウスは対照同腹仔よりも小さく(図2E)、対照同腹仔の70〜100%の体重であった。GneM712T/M712Tマウスの胃は乳を含んだが、顕著な乳白色斑点は必ずしも見られなかった。1匹を除きGneM712T/M712TマウスはすべてP3までに死亡し、尿タンパク質が増加した。対照的に、GneM712T/+マウスは影響を受けないように見えた。
GneM712T/M712Tマウスおよびその同腹仔の組織をP2とP3齢の間で調べた。骨格筋、心臓、または肝臓において異常は識別されなかった(データ示さず)。さらに、ラミニンおよびジストロフィンに対する抗体を用いた免疫組織化学染色は、GneM712T/M712Tマウスとその野生型同腹仔の筋肉切片間の差を示すことができなかった。
GneM712T/+マウスの交配中に1mg/ml(〜0.2g/kg/日)の濃度で飲料水に添加したManNAcでは、51匹の子孫のうち、P3齢を超えて生存するホモ接合GneM712T/M712Tマウスは得られなかった(図5A)。しかしながら、5mgのManNAc/ml(〜1.0g/kg/日)では、102匹の総新生児のうち、12匹のGneM712T/M712Tの仔がP3を越えて生存し、これは、未処置群の1匹の生存体に比べ、有意に大きな数であった(両側フィッシャーの正確確率検定、P=0.01)(図5A)。投与した用量(〜1.0g/kg/日)のManNAcは、マウスに十分許容され、研究中、処置に起因する副作用はなかった。生存GneM712T/M712Tマウスはその野生型同腹仔に比べ小さいままであり、体重が70〜100%であった。P6齢では、ManNAc処置GneM712T/M712Tマウスは、肝臓、心臓、または骨格筋組織で異常を示さなかった(データ示さず)。これらの腎臓から、P2齢で検査したGneM712T/M712Tマウス(図3B〜D)に比べ、有意な組織学的改善が証明された(図5B〜D)。ManNAc処置されると、皮質および髄質において?胞性尿細管拡張がより少なくなり(図5B)、細尿管およびボウマン腔における赤血球浸潤が減少した(図5CおよびD)。P19齢での超微細構造分析は、より多くの数の開いたスリット横隔膜および足突起の「フィンガー形状」の改善を含む有足細胞足突起のより少ない融合および平板化を示した(図4CおよびD)。GBMの全体の完全性もまた著しく改善されたが、緻密層の偶然の分節性分裂は依然として明らかであった(図4CおよびD)。
Gne酵素活性を、筋肉および腎臓でP2齢時に測定した。GneM712T/M712Tマウスの骨格筋は、Gne+/+マウスのGne活性の19.4%±7.5を示した(n=4、P=0.02)(図5F)。Gne活性の同様の減少が、GneM712T/M712T腎臓抽出物で測定された(平均Gne+/+腎臓エピメラーゼ活性の10%)。ManNAc処置により、Gne+/+筋肉のGne活性(n=3)は114%(±19.7)(P=0.2)まで増加し、一方、GneM712T/M712T筋肉活性(n=7)は、筋肉Gne活性の未処置Gne+/+平均値の19.4%(±7.5)から31%(±8.4)まで増加した(P=0.05)(図5F)。抗Gne/Mnk抗体を用いて標識した筋肉および腎臓抽出物の免疫ブロットから、Gne+/+同腹仔と比べた場合、GneM712T/M712T筋肉中38.5%(±27、n=4)Gne/Mnkタンパク質およびGneM712T/M712T腎臓組織中32.1%(±7、n=3)が証明された。これは、GneM712T/M712TマウスのManNAc処置により、筋肉中68.8%(±20、n=4)および腎臓組織中62.2%(±9.7、n=4)に改善された(β-アクチンに関し、それぞれ、筋肉および腎臓値ではP=0.12およびP=0.006)(図6AおよびB)。GBMの不可欠成分(25〜27)であるラミニン-1に対する抗体で染色した免疫ブロットでは、処置前後の遺伝子型全体で同様のパターンが示された(図6C)。
イラン系ユダヤ人共同体から、HIBMを有することが分かっている患者の群から、およびプロトコル76-HG-0238「先天性代謝異常を有する患者の診断および治療(Diagnosis and Treatment of Patients with Inborn Errors of Metabolism)」、プロトコル01-N-0149「神経筋疾患を有する患者の診断的評価(Diagnostic Evaluation of Patients with Neuromuscular Diseases)」、またはプロトコル05-HG-0236「遺伝性封入体ミオパチーにおける免疫グロブリン静注の使用のパイロット研究(Pilot Study of the Use of Intravenous Immune Globulin in Hereditary Inclusion Body Myopathy)」に前に登録された個人から、患者を募集した。患者はまた、患者団体ARMS(ミオパチーに対する研究の進歩)から募集されるであろう。
ヒト用途のためのManNAcは、Meropharm AG(Eugensbergstrasse 14, 8268 Salenstein, Switzerland)から購入される。500mgの腸溶性カプセルとしてClinical Center Pharmaceutical Development Service(PDS)により調製され、マンノースを含むプラセボもまた調製される。ManNAcまたはプラセボは、食前30分に、4回に分けた用量で経口摂取される。ManNAcおよびプラセボカプセルは、各研究患者に対し毎月配達され、冷蔵庫に保存される。瓶すべてに、同じようにラベルが付され、ManNAcとプラセボカプセルとの間には、コーティングの色、形状または味覚に明らかな差異はない。
ベースライン評価は、治療前の神経筋疾患の程度の詳細な決定を含む。病歴および身体検査は、家系図、神経学的状態、および筋力の解明を含む。ベースライン臨床試験はまたルーチン検尿を含む。女性は妊娠検査を受ける。CBCおよび分画、血小板、赤血球沈降速度、電解質、カルシウム、リン、肝臓酵素、脂質パネル、アルカリホスファターゼ、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、クレアチンホスホキナーゼ、HbAlC、空腹時血糖およびインスリン、遊離T4およびTSH、FSH、LH、テストステロンおよびエストラジオールに対し、採血する。紫色のトップチューブをDNA/RNA抽出のために入手し、黄色のトップをリンパ芽球変換のために入手し、別の黄色および茶色トップを血小板および白血球ペレットのために入手する。DNA/RNAを使用してGNE遺伝子の突然変異解析を実施または確認する。細胞を、糖タンパク質のシアリル化状態の評価を含む基本調査研究に対し使用する。血清および尿のManNAcおよび遊離シアル酸レベルを決定するためにも、血液および尿を入手する。スポット尿試験に加えて、24時間蓄尿をクレアチニンクリアランス、タンパク質、アルブミン、タンパク質電気泳動、β2-ミクログロブリン、およびアミノ酸分析のために分析した。ベースライン血液検査およびその体積は下記の通りである:
さらに、30mlまでの血液を調査目的で取り出してもよい。しかしながら、いかなる条件下でも、6週間中に450mlを超える血液は採血しない。患者の唾液もまた収集する。さらに、胸のX線写真、心エコー図、および心電図ならびに24時間携帯型心電図(ECG)を獲得する。
追跡調査のための評価は、各クロスオーバー期間に対し1ヶ月の時点および各クロスオーバー期間の終了時に実施される。その評価は、繰り返し24時間尿検査および下記血液検査を含む1週間入院から構成される:
患者は順序を変えたブロックサイズを使用して、二重盲検様式で、ManNAcまたはプラセボ(1:1)のいずれかに対し、無作為に選択され(国立健康臨床センター薬学研究所(National Institutes of Health Clinical Pharmacy)によるブロック無作為化)、確実に、疾患の期間および重篤度に関し、2つの患者群に均衡をとって割り当てられる。少なくとも6週の休薬期間により分離された2回の3ヶ月クロスオーバー期間がある。患者はそれぞれ、自分自身の対照として機能する。結果の研究および分析が完了するまで、無作為化コードは破られない。
Claims (17)
- 哺乳類の疾患または状態を治療するために実施される、請求項1記載の方法。
- 疾患または状態がミオパチーまたは腎臓疾患もしくは腎臓状態である、請求項2記載の方法。
- 疾患または状態がシアル酸の欠如を含む、請求項2記載の方法。
- ミオパチーが縁取り空胞型遠位型ミオパチー(DMRV、Nonakaミオパチー)を含む、請求項3記載の方法。
- ミオパチーが筋ジストロフィー遺伝性封入体ミオパチー(HIBM)を含む、請求項3記載の方法。
- 疾患がタンパク尿および/または血尿を伴う腎臓疾患である、請求項2記載の方法。
- 腎臓疾患が腎臓膜構造の異常を含む、請求項7記載の方法。
- 腎臓膜構造の異常が奇形糸球体基底膜および/または融合有足細胞もしくは機能障害性有足細胞である、請求項8記載の方法。
- UDP-GlcNAc2-エピメラーゼ/N-アセチルマンノサミンキナーゼ(GNE)の酵素活性を増加させ、腎臓ポドカリキシンのシアリル化を増加させ、有足細胞足突起形態を改善し、かつ/または糸球体基底膜完全性を改善する、請求項1記載の方法。
- シアル酸前駆体であるN-アセチルマンノサミンまたはその誘導体の有効量が約0.1g/日〜約50g/日である、請求項1記載の方法。
- 治療量のN-アセチルマンノサミンを哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類において腎障害を治療する方法であって、腎障害がタンパク尿および血尿を伴う、方法。
- 治療量が、約1g〜約20gのN-アセチルマンノサミン/日である、請求項12記載の方法。
- 腎障害が腎臓膜異常を含む、請求項12記載の方法。
- 腎臓膜異常がシアル酸の欠乏を含む、請求項12記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の方法による、請求項16記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93245107P | 2007-05-31 | 2007-05-31 | |
PCT/US2008/006895 WO2008150477A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-05-30 | N-acetyl mannosamine as a therapeutic agent |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014208695A Division JP6283298B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-10-10 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010529021A true JP2010529021A (ja) | 2010-08-26 |
JP2010529021A5 JP2010529021A5 (ja) | 2012-10-25 |
Family
ID=39952249
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010510363A Pending JP2010529021A (ja) | 2007-05-31 | 2008-05-30 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
JP2014208695A Active JP6283298B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-10-10 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
JP2016159061A Pending JP2016196505A (ja) | 2007-05-31 | 2016-08-15 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
JP2018156853A Active JP6694026B2 (ja) | 2007-05-31 | 2018-08-24 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014208695A Active JP6283298B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-10-10 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
JP2016159061A Pending JP2016196505A (ja) | 2007-05-31 | 2016-08-15 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
JP2018156853A Active JP6694026B2 (ja) | 2007-05-31 | 2018-08-24 | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8410063B2 (ja) |
EP (3) | EP2155207A2 (ja) |
JP (4) | JP2010529021A (ja) |
CA (2) | CA2903133C (ja) |
IL (3) | IL268475B (ja) |
WO (1) | WO2008150477A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015504094A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-05 | ウルトラジェニックス ファーマシューティカル インコーポレイテッド | シアル酸欠乏を処置するための方法および製剤 |
US10385085B2 (en) | 2015-09-14 | 2019-08-20 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Crystal forms of sialic acid or salt or solvate thereof |
US10457701B2 (en) | 2011-10-24 | 2019-10-29 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Sialic acid analogs |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL268475B (en) | 2007-05-31 | 2022-08-01 | Government Of The Us Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of | N-acetyl mannosamine as a medical preparation |
US9018174B2 (en) * | 2008-05-28 | 2015-04-28 | Hibm Research Group, Inc. | Mouse model and treatment of hereditary inclusion body myopathy |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP5557243B2 (ja) * | 2010-02-26 | 2014-07-23 | 国立大学法人 東京大学 | 睡眠の改善剤 |
US8987232B2 (en) | 2008-09-04 | 2015-03-24 | The University Of Tokyo | Agent for ameliorating brain hypofunction |
US9241896B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-01-26 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies |
CN102427817B (zh) * | 2009-05-15 | 2015-02-11 | 财团法人日本健康科学振兴财团 | 起因于gne蛋白质功能降低的疾病的治疗用药物、食品组合物、食品添加剂 |
UA110325C2 (en) * | 2009-07-03 | 2015-12-25 | Australian Biomedical Company Pty Ltd | Medicinal carbohydrates for treating respiratory conditions |
WO2011112913A1 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Martek Biosciences Corporation | Maternal sialic acid supplementation |
WO2011153525A2 (en) * | 2010-06-05 | 2011-12-08 | The Uab Research Foundation | Methods for treatment of nephrotic syndrome and related conditions |
US20110301103A1 (en) * | 2010-06-05 | 2011-12-08 | Chugh Sumant S | Methods of Treatment |
US9139629B2 (en) | 2010-06-05 | 2015-09-22 | The Uab Research Foundation | Methods for treatment of nephrotic syndrome and related conditions |
CN103370069A (zh) | 2010-07-13 | 2013-10-23 | 奥特吉尼克斯制药公司 | 用于治疗唾液酸缺乏的方法和制剂 |
WO2012082830A1 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Hibm Research Group, Inc. | Serum biomarkers for hibm |
AU2012251422B2 (en) * | 2011-05-05 | 2015-05-21 | Life Science Nutrition As | Performance enhancing compositions and methods of use |
US20130058998A1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-03-07 | United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Encapsulated n-acetylmannosamine or n-acetylneuraminic acid to increase sialylation |
EP2972390B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-11-08 | The United States Of America, As Represented By The Sectretary, Department Of Health And Human Services | Hyposialylation disorders |
CN106061485B (zh) * | 2013-12-27 | 2019-07-23 | 高露洁-棕榄公司 | 使用糖类的益生性口腔护理方法 |
US10493087B2 (en) | 2015-02-25 | 2019-12-03 | The United States of America, as represented by National Institute of Health | Sialylation-increasing therapies for diseases associated with oxidative stress |
KR101792239B1 (ko) | 2016-11-01 | 2017-10-31 | 경북대학교 산학협력단 | 7,10-에폭시옥타데카-7,9-다이에노산 및 항생제를 유효성분으로 포함하는 항균 조성물 |
US10695314B2 (en) | 2016-04-25 | 2020-06-30 | Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation | Antimicrobial composition containing 7,10-epoxyoctadeca-7,9-dienoic acid as active ingredient |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000007602A1 (en) * | 1998-08-06 | 2000-02-17 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Compounds for altering cell surface sialic acids and methods of use therefor |
JP2005500991A (ja) * | 2001-03-29 | 2005-01-13 | ザ スクリップス リサーチ インスチチュート | 捕獲された活性成分を含有する製剤およびその使用 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4051842A (en) | 1975-09-15 | 1977-10-04 | International Medical Corporation | Electrode and interfacing pad for electrical physiological systems |
DE2626348C3 (de) | 1976-06-11 | 1980-01-31 | Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen | Implantierbare Dosiereinrichtung |
US4383529A (en) | 1980-11-03 | 1983-05-17 | Wescor, Inc. | Iontophoretic electrode device, method and gel insert |
US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
US4962091A (en) | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
DE3935906A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Reutter Werner | Verwendung von galaktose zur (par)enteralen ernaehrung und versorgung in der intensivmedizin sowie hierzu geeignete praeparationen |
EP0752885B1 (en) | 1992-09-25 | 2003-07-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CA2155910C (en) * | 1995-08-11 | 1999-12-14 | George Wu | Biocompatible aqueous solution for use in continuous ambulatory peritoneal dialysis |
US7217698B2 (en) * | 2001-09-26 | 2007-05-15 | Dompatent Von Kreisler Selting Werner | Use of mannosamine derivatives for the stimulation of neurite growth |
EA007906B1 (ru) * | 2002-04-19 | 2007-02-27 | Астион Девелопмент А/С | Комбинация агониста бета-2-адренорецепторов и аминосахара и их применение для лечения иммуномодуляторных расстройств |
WO2004068970A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | The Procter & Gamble Company | Means for improving the appearance of mammalian keratinous tissue |
WO2006127977A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | The Johns Hopkins University | Fatty acid carbohydrate hybrid molecules as therapeutic agents and methods thereof |
IL268475B (en) | 2007-05-31 | 2022-08-01 | Government Of The Us Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of | N-acetyl mannosamine as a medical preparation |
CN102427817B (zh) | 2009-05-15 | 2015-02-11 | 财团法人日本健康科学振兴财团 | 起因于gne蛋白质功能降低的疾病的治疗用药物、食品组合物、食品添加剂 |
US20110301103A1 (en) * | 2010-06-05 | 2011-12-08 | Chugh Sumant S | Methods of Treatment |
EP2972390B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-11-08 | The United States Of America, As Represented By The Sectretary, Department Of Health And Human Services | Hyposialylation disorders |
-
2008
- 2008-05-30 IL IL268475A patent/IL268475B/en unknown
- 2008-05-30 EP EP08767999A patent/EP2155207A2/en not_active Withdrawn
- 2008-05-30 US US12/530,433 patent/US8410063B2/en active Active
- 2008-05-30 EP EP20197500.0A patent/EP3799874A1/en active Pending
- 2008-05-30 CA CA2903133A patent/CA2903133C/en active Active
- 2008-05-30 CA CA2680842A patent/CA2680842C/en active Active
- 2008-05-30 JP JP2010510363A patent/JP2010529021A/ja active Pending
- 2008-05-30 WO PCT/US2008/006895 patent/WO2008150477A2/en active Application Filing
- 2008-05-30 EP EP16196935.7A patent/EP3175859B1/en active Active
-
2009
- 2009-09-10 IL IL200872A patent/IL200872A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-08 US US13/791,576 patent/US9095597B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-10 JP JP2014208695A patent/JP6283298B2/ja active Active
-
2015
- 2015-06-29 US US14/754,304 patent/US20150290229A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-10 IL IL245026A patent/IL245026B/en active IP Right Grant
- 2016-08-15 JP JP2016159061A patent/JP2016196505A/ja active Pending
-
2017
- 2017-09-12 US US15/702,529 patent/US10335426B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-24 JP JP2018156853A patent/JP6694026B2/ja active Active
-
2019
- 2019-05-20 US US16/417,488 patent/US10953026B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000007602A1 (en) * | 1998-08-06 | 2000-02-17 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Compounds for altering cell surface sialic acids and methods of use therefor |
JP2005500991A (ja) * | 2001-03-29 | 2005-01-13 | ザ スクリップス リサーチ インスチチュート | 捕獲された活性成分を含有する製剤およびその使用 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JPN6013005876; Neurology Vol.60, No.supplement1,, 2003, p.A316, Abstract No.P04.133 * |
JPN6013005880; ゲノム医薬 , 2004, Vol.4, No.1 * |
JPN6013005890; 新版マイクロカプセル-その製法・性質・応用 , 1987, p.173-178 * |
JPN6013005893; 新・薬剤学総論(改訂第3版) , 1980, p.285-287 * |
JPN7013000453; HUIZING,M. et al: 'N-acetylmannosamine treatment rescues a mouse model of hereditary inclusion body myopathy' Glycobiology Vol.16, No.11, 2006, p.1110-1111 * |
JPN7013000454; NOGUCHI,S. et al: 'Reduction of UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase activity and sialylation' J Biol Chem Vol.279, No.12, 2004, p.11402-7 * |
JPN7013000455; HONG,Y. et al: 'Lec3 Chinese hamster ovary mutants lack UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase activity because of muta' J Biol Chem Vol.278, No.52, 2003, p.53045-54 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10457701B2 (en) | 2011-10-24 | 2019-10-29 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Sialic acid analogs |
US10889607B2 (en) | 2011-10-24 | 2021-01-12 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Sialic acid analogs |
JP2015504094A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-05 | ウルトラジェニックス ファーマシューティカル インコーポレイテッド | シアル酸欠乏を処置するための方法および製剤 |
US10385085B2 (en) | 2015-09-14 | 2019-08-20 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Crystal forms of sialic acid or salt or solvate thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2680842C (en) | 2015-11-24 |
EP3175859A1 (en) | 2017-06-07 |
IL245026B (en) | 2019-08-29 |
EP2155207A2 (en) | 2010-02-24 |
IL268475B (en) | 2022-08-01 |
IL245026A0 (en) | 2016-05-31 |
US20190374561A1 (en) | 2019-12-12 |
US20130196936A1 (en) | 2013-08-01 |
US8410063B2 (en) | 2013-04-02 |
IL268475A (en) | 2019-09-26 |
EP3799874A1 (en) | 2021-04-07 |
WO2008150477A3 (en) | 2009-11-26 |
US10335426B2 (en) | 2019-07-02 |
CA2903133A1 (en) | 2008-12-11 |
US20150290229A1 (en) | 2015-10-15 |
JP2015042653A (ja) | 2015-03-05 |
EP3175859B1 (en) | 2020-09-23 |
JP2018184475A (ja) | 2018-11-22 |
IL200872A0 (en) | 2010-05-17 |
JP6283298B2 (ja) | 2018-02-21 |
JP6694026B2 (ja) | 2020-05-13 |
US10953026B2 (en) | 2021-03-23 |
JP2016196505A (ja) | 2016-11-24 |
CA2903133C (en) | 2021-10-19 |
US20100249047A1 (en) | 2010-09-30 |
WO2008150477A2 (en) | 2008-12-11 |
IL200872A (en) | 2016-04-21 |
US20180117072A1 (en) | 2018-05-03 |
CA2680842A1 (en) | 2008-12-11 |
US9095597B2 (en) | 2015-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6694026B2 (ja) | 治療薬としてのn−アセチルマンノサミン | |
Uchiki et al. | Glycation‐altered proteolysis as a pathobiologic mechanism that links dietary glycemic index, aging, and age‐related disease (in nondiabetics) | |
TWI624259B (zh) | 治療法布裡病之給藥方案 | |
JP6638092B2 (ja) | ピロロキノリンキノン、その誘導体及び/又は塩の乾燥症候群における使用ならびに医薬組成物 | |
Harrison et al. | Evidence that nitric oxide inhibits vascular inflammation and superoxide production via a p47phox‐dependent mechanism in mice | |
JP2023075247A (ja) | ウィルソン病を治療するためのビスコリンテトラチオモリブデート | |
JP2022521233A (ja) | 桂皮酸を含む組成物及びその使用方法 | |
JP2009531301A (ja) | 癌治療のためのヘキソース化合物 | |
Nicolson et al. | Neurodegenerative and Fatiguing Illnesses, Infections and Mitochondrial Dysfunction: Use of Natural Supplements to Improve Mitochondrial Function. | |
Sun et al. | Long-term every-other-day administration of DMAMCL has little effect on aging and age-associated physiological decline in mice | |
US20130058998A1 (en) | Encapsulated n-acetylmannosamine or n-acetylneuraminic acid to increase sialylation | |
KR20170093149A (ko) | 결합체 | |
EP3340992B1 (en) | Method for treatment of monocyte dysfunction and chronic inflammatory micro-and macro-vascular diseases | |
MITRA | THE BIOCHEMICAL & PHYSIOLOGICAL IMPLICATION OF GOUT | |
JP2008031154A (ja) | 血糖低下剤 | |
Feng et al. | A review on Gaucher disease: therapeutic potential of β-glucocerebrosidase-targeted mRNA/saRNA approach | |
KR102006917B1 (ko) | 리보솜 결합제제를 포함하는 ldl 콜레스테롤 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
EP3053575A1 (en) | Agent for preventing or ameliorating renal dysfunction | |
Protokolünün | Evaluation of two different pamidronate treatment protocols in children with osteogenesis imperfecta | |
Obeid et al. | Advances and controversies in B-Vitamins and choline | |
Al Obaidi et al. | Effect of Acetaminophen and N-Acetylcystine on biochemical markers in asthma | |
Mungan et al. | Osteogenezis İmperfekta Olan Çocuklarda İki Farklı Pamidronat Protokolünün Değerlendirilmesi | |
Abais | Redox Triggering of Podocyte NLRP3 Inflammasomes and Glomerular Injury in Hyperhomocysteinemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110526 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110526 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110526 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130510 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131028 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140124 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140425 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140611 |