JP2010529018A - 経口ペプチド医薬 - Google Patents
経口ペプチド医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010529018A JP2010529018A JP2010510341A JP2010510341A JP2010529018A JP 2010529018 A JP2010529018 A JP 2010529018A JP 2010510341 A JP2010510341 A JP 2010510341A JP 2010510341 A JP2010510341 A JP 2010510341A JP 2010529018 A JP2010529018 A JP 2010529018A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- acid
- active peptide
- composition according
- barrier layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 167
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 200
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 143
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 126
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 94
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims abstract description 69
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 102
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 60
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 60
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 53
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 53
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 49
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 42
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 31
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 24
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 16
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 15
- -1 amino acid acidic salt Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 14
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 14
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 13
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 claims description 12
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 9
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims 3
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 29
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 8
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 8
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 7
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 7
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 6
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 6
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- ODYPFMHOOQOHEF-UHFFFAOYSA-N hexadecanoylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C ODYPFMHOOQOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008019 pharmaceutical lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYPHVSJUVHDHIL-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-tetradecanoyloxyethyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C HYPHVSJUVHDHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Bisphosphoglyceric acid Chemical compound OP(=O)(O)OC(C(=O)O)COP(O)(O)=O XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUDMPGCGJQLFPF-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C QUDMPGCGJQLFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMGFEMNXBLDKD-UHFFFAOYSA-N 3,6-diaminoacridine-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C(C#N)=C21 PUMGFEMNXBLDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005658 Basic proteases Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N 0.000 description 1
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101710190440 Cytotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000741447 Gallus gallus Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N O-tetradecanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- TYBWABJIIOVYOR-UHFFFAOYSA-N OCC(C(O)=O)OP(=O)=O Chemical compound OCC(C(O)=O)OP(=O)=O TYBWABJIIOVYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 240000002114 Satureja hortensis Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000910302 Sus scrofa Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 229920004894 Triton X-305 Polymers 0.000 description 1
- 229920004897 Triton X-45 Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- RNBGYGVWRKECFJ-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructofuranose 1,6-bisphosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@](O)(COP(O)(O)=O)O[C@@H]1COP(O)(O)=O RNBGYGVWRKECFJ-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- RWHOZGRAXYWRNX-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1,6-bisphosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1O RWHOZGRAXYWRNX-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940025237 fructose 1,6-diphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N hypotaurine Chemical compound [NH3+]CCS([O-])=O VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSCUAXLTRFIDC-UHFFFAOYSA-N oxalosuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(=O)C(O)=O UFSCUAXLTRFIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JQWYTSHFVIDUHA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1O JQWYTSHFVIDUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N ursocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2235—Secretins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【選択図】図2
Description
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)前記医薬組成物を、10mLの0.1M重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のpHを5.5より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸と、
(C)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体(例えば、腸溶コーティング)と、
(D)前記酸を前記酸保護媒体と接触しないようにする水溶性の保護バリヤー層とを含み、
(a)前記保護バリヤー層が前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に3−6重量%加える、または、(b)前記保護バリヤー層が、室温で100mLの水に11g以上の溶解度をもつ材料でなる、または、(c)前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にある。
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)前記医薬組成物を10mLの0.1M重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のpHを5.5より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸で、酸性でなく室温での100mLの水に少なくとも1gの溶解度である医薬的に許容できる保護コーティングでコーティングされた酸粒子である酸と、
(C)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
(D)前記酸を前記酸保護媒体と隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
その水溶性の保護バリヤー層が、(a)前記水溶性の保護バリヤー層が前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に少なくとも3重量%加える、または、(b)前記水溶性の保護バリヤー層が、室温で100mLの水に1g以上の溶解度をもつ材料でなる、または、(c)前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることである。
人間の骨粗鬆症治療に、人−カルシトニンの代わりにサケ−カルシトニンを使用するときの利点の中に、効能が高められ、無痛で、および半減期を長くすることがある。 さらに、人−カルシトニンを用いるよりも低い投与量で済む。
サケ−カルシトニンと人−カルシトニンが実質的に同じでないのは、これら2つのカルシトニンのアミノ酸連鎖が50%しか同じでないことである。サケ−カルシトニンが好ましいが、他のカルシトニンおよび他のペプチド(以下に詳細に述べる)も、本発明に使用できる。
そのようなコーティングされた酸粒子は、それ故、酸保護媒体の外側コーティングがなく、保護バリヤー層もない本発明の実施形態においてさえ、有利に使用される。実際コーティングされた粒子の形状をした酸は、活性ペプチド剤と完全に混合でき、しかも酸−ペプチドの好ましくない相互作用を少なくすることができる。
コーティングされた酸粒子の使用は、ここに述べた他の成分との好ましくない酸の相互作用を少なくするに加えて、吸収促進剤(用いたとき)または界面活性剤(用いたとき)との相互作用を好ましく少なくする。
酸保護媒体が溶解すると、水溶性の保護バリヤー層と酸粒子を取囲むコーティングが、組成物のその他成分を短い時間で迅速に放出する。
本発明により経口投与で利点を得る活性ペプチド剤成分は、生理学的に活性で、分子の一部に複数のアミノ酸と少なくとも一つのペプチド結合をもつ如何なる治療剤でもよい。
グリシンで延ばした前駆体は、C−末端(サケ−カルシトニンは、末端が−pro−NH2であるが、前駆体は−pro−glyである,)以外活性サケ−カルシトニン前駆体と同じ分子構造をしている。
サケ−カルシトニンを投与するときに使用されるpH低下剤の合計量は、腸に放出されるときに、局部的な腸のpHがそこにあるプロテアーゼの最適pHより実質的に低くなる量とするのが好ましい。その必要量は、pH低下剤のタイプ(下記)およびそのpH低下剤によって提供されるプロトンの当量を含むいくつかのファクターに応じて変わる。実際上、良好な生体有用性が実現できるpH低下剤の量は、本発明の医薬組成物を0.1M重炭酸ナトリウム水溶液10mLに加えられたとき、その重炭酸ナトリウム水溶液のpHが5.5より高くならない、好ましくは4.7より高くならない、より好ましくは3.5より高くならないように加える。
ここで、特許の請求項の1以上で要求していない成分は、“任意”と考えられる。
水溶性の保護バリヤー層が使用されるとき、酸性と塩基性の環境の両方において水に溶解する化合物が好ましい。この目的に有用な化合物の例は、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがある。好ましくは、水溶性は、室温で100mLの水に少なくとも1g、より好ましくは11g溶解するものである。ポリビニルピロリドンは、ある実施形態で好ましいものである。その実施形態で水への溶解性は、pH6.0およびpH8.0でそれぞれ、室温で100mLの水に12gを超えている。
酸は、少なくとも部分的に、配合での活性ペプチド剤や、外側の腸溶コーティング(これを使用したとき)など他の成分との好ましくない相互作用を減らすために保護コーティングされた酸粒子で加えられるのがよい。コーティングされた酸粒子が使用されるとき、粒子は、非酸性で、室温で100mLの水に好ましくは少なくとも10gの溶解度をもつ医薬的に許容できる保護コーティング剤でコーティングする。
吸収促進剤を医薬組成物に加えるのは好ましい。吸収促進剤は、(任意の腸溶コーティングを除く) 医薬組成分に対し0.1〜20.0重量%にするのがよい。好ましい吸収促進剤は、溶解促進剤および取込み促進剤の両方を演じる界面活性剤である。
“取込み促進剤”(しばしば、溶解促進剤として同じ活性剤が使用される)は、活性ペプチド剤が腸壁を横切る易くするものである。
(1)コレステロール誘導体(例えば、胆汁酸)であるアニオン界面活性剤、
(2)カチオン界面活性剤(例えばアシルカルニチン、リン脂質など)、
(3)非イオン界面活性剤、
(4)アニオン界面活性剤(特に、線状炭化水素をもつもの)とマイナス電荷中和剤との混合、
マイナス電荷中和剤は、限定するものではないが、アシルカルニチン、セチルピリジニウム塩酸塩などがある。吸収促進剤は、特にpHが3.0〜5.0の範囲で溶解するものが好ましい。
特に好ましい組み合わせは、酸溶解性の胆汁酸をカチオン界面活性剤と一緒にすることである。アシルカルニチンとスクロースエステルは良い組み合わせである。特別の吸収促進剤を単独で使用するときには、カチオン界面活性剤であるのが好ましい。
好ましい吸収促進剤は、(a)サリチル酸ナトリウム、3−メトキシサリチル酸ナトリウム、5−メトキシサリチル酸ナトリウムのようなサリチル酸塩およびホモバニリン酸ナトリウム、(b)トウロコール酸(taurocholic)、トウロコデオキシコール酸(tauorodeoxycholic)、デオキシコール酸塩(deoxycholic)、コール酸(cholic)グリコール酸(glycholic)、リトコール酸(lithocholate)、ケノデオキシコール酸(chenodeoxycholic)、ウルソデオキシコール酸(ursodeoxycholic)、ウルソコール酸(ursocholic)、デヒドロコール酸(dehydrocholic)、フシデ酸(fusidic)などの胆汁酸、(c)ポリオキシエチレンエーテル(例えば、Brij・36T、Brij・52、Brij・56、Brij・76、Brij・96、Texaphor・A6、Texaphor・A14、Texaphor・A60など)、p−t−オクチルフェノールポリオキシエチレン(Triton・X−45,Triton・X−100,Triton・X−114,Triton・X−305など)、ノニルフェノキシポロキシエチレン(例えばIgepal COシリーズ)、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(例えば.Tween−20、Tween−80など)などの非イオン性界面活性剤、(d)ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤、(e)リソレシチン(lysolecithin)、リソフォスファチジルエタノールアミン(lysophosphatidylethanolamine)などのリソ−リン脂質、(f)アシルカルニチン(acylcarnitines)、アシルコリン(acylcholines)、およびラウロイルカルニチン(lauroylcarnitine)、ミリストイルカルニチン(myristoylcarnitine)、パルミトイルカルニチン(palmitoylcarnitine)、ラウロイルコリン(lauroylcholine)、ミリストイルコリン(myristoylcholine)、パルミトイルコリン(palmitoylcholine)、ヘキサデシルリシン(hexadecyllysine)、N−アシルフェニルアラニン(N−acylphenylalanine)、N−アシルグリシン(N−acylglycine)などのアシルアミノ酸、g)ジヘプタノイルフォスファチジルコリン(diheptanoylphosphatidylcholine)、ジオクチルフォスファチジルコリン(dioctylphosphatidylcholine)などの水溶性リン脂質、(h)中鎖脂肪酸(カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸)を含むモノ−、ジ−およびトリ−グリセライド混合物である中鎖グリセリド、(i)エチレンジアミンテトラ酢酸、(j)セチルピリジニウム塩酸塩などのカチオン界面活性剤、(k)レブラゾール(Labrasol)ラブラファック(Labrafac)などのポリエチレングリコール脂肪酸誘導体、(l)ラウリルマルトサイド(lauryl maltoside)、ラウロイルスクロース(lauroyl sucrose)、パルミトイルスクロース(palmitoyl sucrose)などのアルキルサッカライド、などがある。
酸保護媒体は、活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから離すことに使用されるのが好ましい。活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから保護し、次に溶解して本発明の他の成分が腸の中で放出されるようにするのに、キャリアーあるいは媒体が適切である。多くのそのような腸溶コーティングが従来技術で知られており、本発明に有用である。
この媒体の例として、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルエチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびメタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体がある。
JRS・Pharma社から市販されているPROSOLV(商品名)のようなセルロースフィラーなどのフィラーが使用するのが好ましい。この他のフィラーも従来技術で公知である。
医薬組成物は、錠剤の形状にされるが、ドライ圧縮用に医薬用バインダーを医薬組成物に含むのが好ましい。好ましいバインダーは、限定するものではないが、KOLLIDON・VA64、KOLLIDON・VA64ファイン、KOLLE・ON・30、AVICEL・PH−IOl、PHARMACOAT・606およびMALDEXがある。最初の3つは、BASF社から入手可能で、後の3つはそれぞれFMC・Biopolymer社、Shin−Etsu社、Amylum社から入手可能である。
実施形態において、医薬錠剤は、好ましい投与形式として使用される。医薬的に許容できる崩壊剤を含むのが好ましい。溶解速度を早める機能を行う崩壊剤も使用できる。好ましい崩壊剤は、限定するものではないが、POLYPLASDONE、EXPLOTABおよびAC−DI−SOLがあり、それぞれ、International・Specialty・Products社、JRS・Pharma社、およびFMC・Biopolymer社から入手できる。崩壊剤は、(水溶性の保護バリヤー層と酸保護媒体を除く)錠剤重量に対して1〜15重量%である。
好ましい実施形態において、医薬的に許容される滑剤を加えている。滑剤は、粉体の流動性を良くする機能を行うのに使用される。好ましい滑剤は、限定するものではないが、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素がある。滑剤は、水溶性の保護バリヤー層と酸保護媒体を除く医薬組成物中に、0.1〜2.0重量%とするのが好ましい。
好ましい実施形態において、医薬的に許容できる潤滑剤を含んでいる。粉体が型押し器具にくっつくのを防ぐ機能のある如何なる潤滑剤も使用可能である。好ましい潤滑剤は、限定するものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水素化植物油タイプがある。潤滑剤は、(任意に加える水溶性の保護バリヤー層および酸保護媒体を除外する)医薬組成物の重量に対し、0.5〜5.0重量%である。
好ましい実施形態において、医薬的に許容できる酸化防止剤が含まれている。ペプチド中の酸化され易いメチオニンやトリプトファンのようなアミノ酸の酸化を抑える機能のある酸化防止剤が使用できる。好ましい酸化防止剤は、限定するものではないが、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム誘導体、アスコルビン酸、L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重硫酸ナトリウムがあり、好ましくは酸化防止剤が、1錠剤当たり0.5〜5mgである。
好ましい実施形態において、別のペプチド(蛋白質、カゼイン、醤油蛋白質、他の動物または植物蛋白質など)が、非特異的吸着(例えば、ペプチドの腸粘液バリヤーへの結合)を減らすために加えられ、これにより価格の高い活性ペプチド剤の必要な濃度を下げることができる。
この別のタイプのペプチドが加えられるとき、このペプチドは、医薬組成物(水溶性の保護バリヤー層および任意の酸保護媒体を除く)の総重量に対し、1.0〜10.0重量%にするのがよい。好ましくは、この第2のペプチドは、生理学上活性でなく、最も好ましくは、大豆ペプチドなどの食物ペプチドである。
錠剤の形状に製造するとき、脆さ試験中の最大重量減が、1%より大きくないのが好ましい。ここに使用される脆さ試験は、“錠剤脆さ”〔米国薬局方(USP)28,1216章、2745頁〕に記載されている。
1つの実施形態においては、粒状物が、有機酸の均一層で囲まれた酸の核と、促進剤の層、および有機酸の外側層で囲まれたペプチド層でなっている。粒状物は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの医薬バインダーを、pH低下剤、任意成分である吸収促進剤、および活性ペプチド剤と一緒にした水中混合物から製造できる。
さらに、腸溶コーティングを錠剤に対してさらに4〜10重量%(例えば4−7重量%)となるようにコーティングする。さらに好ましい実施形態において、水溶性の保護バリヤー層を腸溶コーティングより多くを加える(例えば、それぞれ6%および4%)。
サケ−カルシトニンが骨粗鬆症治療のための活性成分に選ばれるとき、周期的に投与することが望まれる。サケ−カルシトニンは、人の皮下投与の後20−40分の半減期で速く新陳代謝される。しかしながら、破骨細胞に対する有用な影響は、はるかに長く持続し、血液レベルで迅速な減少にも拘らず24時間を超える時間持続することがある。
1.sCTなどのペプチドとプロソルブを、高シェアまたはコミル(Comill)で幾何学的な混合をする。
2.ステップ1の混合成分を、ステアリン酸マグネシウム以外の成分と一緒にVブレンダーに加える。Vブレンダー中で混合する。
3.ステップ2の終わった後のVブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムを加える。Vブレンダーで簡単に混合する。
4.混合物を圧縮して錠剤にする。
5.6%の重量増となるまで錠剤をサブコーティングする。
6.7%の重量増となるまで錠剤を腸溶コーティングする。
アンダーコート−腸溶コーティングの組み合わせをした錠剤をビーグル犬に与え、15分毎に4時間血液を採取した。血液サンプルから血漿を採り、ELISAでsCTを分析した。各組み合わせについて、sCTのピーク濃度(Cmax)を表4に示す。
錠剤を、非イオン性のサブコーティング剤およびL3OD−55腸溶コーティング剤でシールした。錠剤の製造に続いて、錠剤中のPTH(I−31)NH2含有量を測定した。
ビーグル犬に、所定のサブコーティングタイプで腸溶コーティングされた錠剤を与え、15分毎に4時間血液を採取した。血液から分離した血漿を、ELISAでPTH(I−31)NH2を分析した。
Claims (55)
- 生理学的に活性ペプチド剤用の医薬組成物であり、
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)前記医薬組成物を10mLの0.1M重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のpHを5.5より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸と、
(C)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
(D)前記酸を前記酸保護媒体と接触しないようにする水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
(a)前記保護バリヤー層が前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に3−6重量%加える、または、(b)前記保護バリヤー層が、室温で100mLの水に11g以上の溶解度をもつ材料でなる、または、(c)前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする医薬組成物。 - 前記保護バリヤー層は、前記保護バリヤー層またはその外側にある層を除く前記医薬組成物中に少なくとも3重量%で加えられることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記保護バリヤー層は、前記保護バリヤー層またはその外側にある層を除く前記医薬組成物中に3〜6重量%の量あることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに吸収促進剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記吸収促進剤は、界面活性剤であることを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記吸収促進剤は、アシルカルニチン(acyl carnitine)であることを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記吸収促進剤は、L−ラウロイルカルニチン(L−lauroyl carnitine)であることを特徴とする請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記酸は、pKa値が4.2より高くなく、水への溶解度が室温100mLの水に少なくとも30gであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸の酸性塩でなるグループから選ばれることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、医薬バインダーと、前記バインダーに均一に分散された前記酸、吸収促進剤および前記活性ペプチド剤であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性ペプチドは、サケ−カルシトニン、天然副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモントランケイト(truncate)およびアミド化副甲状腺ホルモントランケイト(truncate)から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性ペプチドは、副甲状腺ホルモン(PTH)1〜31―アミドであることを特徴とする請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記酸は、グルコースでコーティングされた酸粒子であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸は、クエン酸ナトリウムでコーティングされた酸粒子でなることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸は、グルコースコーティングされたクエン酸ナトリウム粒子でなることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが30メッシュと140メッシュの間にあることを特徴とする請求項15に記載の医薬組成物。
- さらにセルロースフィラーを含み、前記組成物が、脆さ試験での最大重量減が1%より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに、ドライ圧縮のための医薬バインダーを含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに、医薬崩壊剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに、活性ペプチド剤の酸化を実質防ぐために充分量の酸化防止剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸化防止剤は、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム誘導体、アスコルビン酸、L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムからなるグループから選ばれることを特徴とする請求項20に記載の医薬組成物。
- 生理学的に活性ペプチド剤を経口投与する医薬組成物であり、
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)酸性でなく、かつ室温で100mLの水に少なくとも1g溶解する水への溶解度である医薬上許容できる保護コーティング剤でコーティングされた医薬上許容できる酸粒子と、を含み、
前記医薬組成物における酸の合計が、0.1M重炭酸ナトリウム水溶液10mLに加えたときpHが5.5より高くならないように下げるに充分な量であることを特徴とする医薬組成物。 - 前記保護コーティングは、グルコースであることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記保護コーティングは、クエン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記酸粒子は、グルコースコーティングされたクエン酸であることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- さらに、吸収促進剤を含むことを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記吸収促進剤は、界面活性剤であることを特徴とする請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記吸収促進剤は、アシルカルニチン(acyl carnitine)であることを特徴とする請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記吸収促進剤は、L−ラウロイルカルニチン(L−lauroyl carnitine)であることを特徴とする請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記酸は、pKa値が4.2より高くなく、室温で100mLの水に少なくとも30gの溶解度であることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記酸は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸酸性塩からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、さらに医薬バインダーと、前記バインダー中に均一に分散された前記酸粒子、前記吸収促進剤、前記活性ペプチド剤でなることを特徴とする請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記活性ペプチドは、サケ−カルシトニン、天然副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモントランケイト(truncate)およびアミド化副甲状腺ホルモントランケイト(truncate)からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記活性ペプチドは、副甲状腺ホルモン(PTH)1〜31―アミドであることを特徴とする請求項33に記載の医薬組成物。
- さらにセルロースフィラーを含み、前記組成物が、脆さ試験での最大重量減が1%より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- さらに、ドライ圧縮のための医薬バインダーを含むことを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが30メッシュと140メッシュの間にあることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 生理学的に活性ペプチド剤の経口投与用の医薬組成物であり、
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)前記医薬組成物を10mLの0.1M重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき、pHが5.5より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸であり、酸性でなく、かつ室温での100mLの水に少なくとも1gの溶解度である医薬的に許容できる保護コーティング剤でコーティングされた酸粒子となっている酸と、
(C)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
(D)前記コーティングされた酸と前記酸保護媒体とを隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
(a)前記保護バリヤー層が、前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に3−6重量%加える、
または、(b)前記保護バリヤー層が、室温で100mLの水に11g以上の溶解度をもつ材料でなる、または、(c)前記ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする医薬組成物。 - 前記保護バリヤー層は、前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に少なくとも3重量%加え、そして前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする請求項38に記載の医薬組成物。
- 生理学的に活性ペプチド剤の経口投与用の医薬組成物であり、
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)吸収促進剤と、
(C)、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸酸性塩からなるグループから選ばれ、前記医薬組成物を10mLの0.1M重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のpHを5.5より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸を、グルコースあるいはクエン酸ナトリウムのいずれかで保護コーティングされた酸粒子である酸と、
(D)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
(D)前記酸と前記酸保護媒体とを隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記保護バリヤー層が、前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に少なくとも3重量%加え、そして前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする医薬組成物。 - 生理学的に活性活性ペプチド剤の経口投与用の医薬錠剤であり、
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)L−ラウロイルカルニチン(L−lauroyl carnitine)と、
(C)グルコースを除いて錠剤中200mg以上のグルコースでコーティングされたクエン酸粒子と、
(D)セルロースフィラーと、
(E)ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
(F)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる耐酸性腸溶コーティングの外側層と、
(G) 前記腸溶コーティングと前記コーティングされた酸とを隔離する腸溶コーティングの外側層の下に位置する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記保護バリヤー層が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなるグループから選ばれ、前記保護バリヤー層を除く医薬組成物の総重量に対して3重量%より多く加えられる水溶性の保護バリヤー層と、を含むことを特徴とする医薬錠剤。 - 前記活性ペプチド剤は、サケ−カルシトニン、天然副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモントランケイト(truncate)およびアミド化副甲状腺ホルモントランケイト(truncate)からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項41に記載の医薬錠剤。
- 前記活性ペプチドは、副甲状腺ホルモン(PTH)1〜31―アミドであることを特徴とする請求項42に記載の医薬組成物。
- 生理学的に活性ペプチド剤を含む経口投与用の医薬錠剤であり、
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B) L−ラウロイルカルニチン(L−lauroyl carnitine)と、
(C)グルコースを除くクエン酸総量が、錠剤中に200mg以上であるグルコースコーティングされたクエン酸粒子と、
D)セルロースフィラーと、
(E)ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
(F)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる耐酸性腸溶コーティングの外側層と、
(G)前記腸溶コーティングと前記コーティングされた酸とを隔離する腸溶コーティングの外側層の下に位置する水溶性の保護バリヤー層で、前記保護バリヤー層が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなるグループから選ばれ、前記外側層と前記保護バリヤー層を除く医薬組成物の総重量に対して3重量%より多く加えられる水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記組成物を、脆さ試験での最大重量減が1%より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴とする医薬錠剤。 - 生理学的に活性ペプチド剤を含む経口投与用の医薬錠剤であり、
(A)サケ−カルシトニンと、
(B)L−ラウロイルカルニチン(L−lauroyl carnitine)吸収促進剤と、
(C)グルコースを除くクエン酸総量が、錠剤中に200mg以上であるグルコースコーティングされたクエン酸粒子と、
D)セルロースフィラーと、
(E)ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
(F)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる耐酸性腸溶コーティングの外側層と、
(G)前記腸溶コーティングと前記コーティングされた酸とを隔離する腸溶コーティングの外側層の下に位置する水溶性の保護バリヤー層で、前記保護バリヤー層が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなるグループから選ばれ、前記外側層と前記保護バリヤー層を除く医薬組成物の総重量に対して3重量%より多く加えられる水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記組成物を、脆さ試験での最大重量減が1%より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴
とする医薬錠剤。 - 生理学的に活性ペプチド剤を含む経口投与用の医薬組成物であり、
(A)前記活性ペプチド剤と、
(B)吸収促進剤と、
(C)ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
(D)崩壊剤と、
(E)滑剤と、
(F)潤滑剤と、
(G)前記医薬組成物を10mLの0.1M重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のpHを5.5より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸で、酸性でなく、かつ室温で100mLの水に少なくとも1g溶解する水への溶解度である医薬上許容できる保護コーティング剤でコーティングされた医薬上許容できる酸粒子でなる酸と、
(H)前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
(I) 前記コーティングされた酸と前記腸溶コーティングとを隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
(A)から(G)の材料が一つの層に互いに混合されていることを特徴とする医薬組成物。 - 前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが30メッシュと140メッシュの間であることを特徴とする請求項41に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが30メッシュと140メッシュの間であることを特徴とする請求項45に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが30メッシュと140メッシュの間であることを特徴とする請求項46に記載の医薬錠剤。
- 前記平均粒子サイズが、30メッシュと140メッシュの間であることを特徴とする請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記平均粒子サイズが、30メッシュと140メッシュの間であることを特徴とする請求項40に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94059807P | 2007-05-29 | 2007-05-29 | |
US60/940,598 | 2007-05-29 | ||
US12/128,210 | 2008-05-28 | ||
US12/128,210 US8377863B2 (en) | 2007-05-29 | 2008-05-28 | Peptide pharmaceutical for oral delivery |
PCT/US2008/006804 WO2008150426A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-05-29 | Peptide pharmaceutical for oral delivery |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010529018A true JP2010529018A (ja) | 2010-08-26 |
JP2010529018A5 JP2010529018A5 (ja) | 2011-07-14 |
JP5365629B2 JP5365629B2 (ja) | 2013-12-11 |
Family
ID=40093991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010510341A Active JP5365629B2 (ja) | 2007-05-29 | 2008-05-29 | 医薬組成物、および医薬錠剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8377863B2 (ja) |
EP (2) | EP2152195B1 (ja) |
JP (1) | JP5365629B2 (ja) |
CN (1) | CN101801309B (ja) |
AU (1) | AU2008260615B9 (ja) |
CA (1) | CA2689358C (ja) |
DK (1) | DK2152195T3 (ja) |
ES (1) | ES2560251T3 (ja) |
PT (1) | PT2152195E (ja) |
WO (1) | WO2008150426A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016510747A (ja) * | 2013-03-05 | 2016-04-11 | エンテリス・バイオファーマ・インコーポレイテッドEnteris Biopharma,Inc. | 経口デリバリー医薬品 |
JP2018501292A (ja) * | 2015-01-12 | 2018-01-18 | エンテリス・バイオファーマ・インコーポレイテッドEnteris Biopharma,Inc. | 固形経口剤形 |
JP2019529525A (ja) * | 2016-08-05 | 2019-10-17 | トーラス・ディベロップメント・カンパニー・エルエルシー | 室温で安定な経口カルシトニン製剤 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8088734B2 (en) * | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
US20050282756A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Mehta Nozer M | Oral delivery of peptide pharmaceutical compositions |
US8377863B2 (en) | 2007-05-29 | 2013-02-19 | Unigene Laboratories Inc. | Peptide pharmaceutical for oral delivery |
BRPI1006943A2 (pt) | 2009-01-22 | 2021-06-15 | Unigene Laboratories Inc. | peptídeo, composição farmacêutica que compreende o peptídeo e método para supressão do apetite, prevenção ou tratamento de uma condição de sobrepeso ou obesidade, ou para tratar diabetes |
MX2013000578A (es) * | 2010-07-21 | 2013-02-21 | Alcon Res Ltd | Composicion farmaceutica con caracteristicas de solubilidad incrementadas. |
JP5715425B2 (ja) * | 2011-01-24 | 2015-05-07 | 株式会社ネットステップ | 光ネットワークの障害監視検出装置、方法、プログラム及びシステム |
HUE042929T2 (hu) | 2011-06-15 | 2019-07-29 | Resother Pharma Aps | Gyulladáscsökkentõ gyógyszerészeti termékek |
JP6170933B2 (ja) | 2011-11-02 | 2017-07-26 | キーバイオサイエンス・アクチエンゲゼルシャフト | ペプチドの使用 |
ES2673617T3 (es) | 2011-11-02 | 2018-06-25 | Keybioscience Ag | Miméticos de calcitonina para tratar enfermedades y trastornos |
WO2013148966A1 (en) * | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Transmucosal delivery of engineered polypeptides |
WO2014043693A1 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Oral formulations of angiotensin |
WO2014102741A2 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Pharmaceutical dosage form |
DK3068796T3 (en) | 2013-11-14 | 2018-03-05 | Keybioscience Ag | CALCITONIN MIMETICS FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND DISORDERS |
CN105475588A (zh) * | 2014-10-13 | 2016-04-13 | 罗盖特公司 | 包括包衣酸的压制片 |
GB201500263D0 (en) | 2015-01-08 | 2015-02-25 | Keybioscience Ag | Calcitonin analogues for treating diseases and disorders |
GB201704429D0 (en) | 2017-03-21 | 2017-05-03 | Keybioscience Ag | Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders |
GB201707955D0 (en) | 2017-05-18 | 2017-07-05 | Keybioscience Ag | Dual amylin and calcitonin receptor agonists for treating diseases and disorders |
CN108065443B (zh) * | 2017-12-30 | 2020-02-28 | 厦门金达威维生素有限公司 | 斥水型双包被微胶囊及其制备方法 |
EP3610862A1 (en) * | 2018-08-14 | 2020-02-19 | Apillet APS | Novel oral composition |
GB201813677D0 (en) | 2018-08-22 | 2018-10-03 | Keybioscience Ag | Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders |
GB201813678D0 (en) | 2018-08-22 | 2018-10-03 | Keybioscience Ag | Acylated calcitonin mimetics |
KR102664288B1 (ko) | 2018-09-14 | 2024-05-09 | 케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 제형 |
WO2020257260A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Formulation of peptide loaded liposomes and related applications |
US11986509B2 (en) | 2020-03-18 | 2024-05-21 | Cara Therapeutics, Inc. | Oligosaccharide formulations of kappa opioid receptor agonists |
EP4226918A1 (en) | 2022-02-15 | 2023-08-16 | Filip Majewski | Pharmaceutical single dosage form for oral delivery of peptides |
US20230399362A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-14 | B.A.I. Laboratories, Llc | Interleukin-13 binding cyclic oligopeptides and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030017203A1 (en) * | 2001-03-08 | 2003-01-23 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production |
WO2004064758A2 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Unigene Laboratories Inc. | Improved oral delivery of peptides |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3346953A1 (de) * | 1983-12-24 | 1985-08-14 | Organogen Medizinisch-Molekularbiologische Forschungsgesellschaft mbH, 6900 Heidelberg | Cardiodilatin, ein neues peptidhormon und verfahren zu seiner herstellung |
US4708934A (en) | 1984-09-27 | 1987-11-24 | Unigene Laboratories, Inc. | α-amidation enzyme |
US6319685B1 (en) | 1984-09-27 | 2001-11-20 | Unigene Laboratories, Inc. | Alpha-amidating enzyme compositions and processes for their production and use |
US4849227A (en) * | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US5789234A (en) | 1987-08-14 | 1998-08-04 | Unigene Laboratories, Inc. | Expression systems for amidating enzyme |
FR2628429B1 (fr) * | 1988-03-08 | 1990-12-28 | Transgene Sa | Variants de l'hirudine, leurs utilisations et les procedes pour les obtenir |
US5196404B1 (en) * | 1989-08-18 | 1996-09-10 | Biogen Inc | Inhibitors of thrombin |
CA2070061C (en) | 1991-06-07 | 2004-02-10 | Shigeyuki Takama | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
ATE522598T1 (de) | 1997-04-16 | 2011-09-15 | Unigene Lab Inc | Direkte expression von peptiden in nährmedien |
UA53716C2 (uk) * | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
US20010055648A1 (en) * | 1999-12-14 | 2001-12-27 | Primera Foods Corporation | Apparatus and process for coating particles |
CA2399505C (en) | 2000-02-04 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories, Inc. | Nasal calcitonin formulations |
US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
US20050123507A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-06-09 | Mahmoud Ameri | Formulations for coated microprojections having controlled solubility |
EP1758927A4 (en) | 2004-01-21 | 2008-09-17 | Unigene Lab Inc | PARATHYROID HORMONE AMIDE FRAGMENTS AND USES THEREOF |
US8227241B2 (en) | 2004-03-12 | 2012-07-24 | Unigene Laboratories, Inc. | Bacterial host cell for the direct expression of peptides |
KR20050104152A (ko) | 2004-04-28 | 2005-11-02 | 최승호 | 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물 |
US20050282756A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Mehta Nozer M | Oral delivery of peptide pharmaceutical compositions |
US7445911B2 (en) | 2004-11-24 | 2008-11-04 | Unigene Laboratories Inc. | Enzymatic reactions in the presence of keto acids |
AU2006261909B2 (en) | 2005-06-24 | 2011-08-11 | Enteris Biopharma, Inc. | Cell lines for expressing enzyme useful in the preparation of amidated products |
US8093207B2 (en) | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
US8377863B2 (en) | 2007-05-29 | 2013-02-19 | Unigene Laboratories Inc. | Peptide pharmaceutical for oral delivery |
WO2012040364A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Unigene Laboratories Inc. | Calcitonin products and therapies for treating inflammatory or degenerative diseases |
HUE042929T2 (hu) | 2011-06-15 | 2019-07-29 | Resother Pharma Aps | Gyulladáscsökkentõ gyógyszerészeti termékek |
ES2774962T3 (es) | 2013-03-05 | 2020-07-23 | Enteris Biopharma Inc | Productos farmacéuticos de administración oral |
-
2008
- 2008-05-28 US US12/128,210 patent/US8377863B2/en active Active
- 2008-05-29 CA CA2689358A patent/CA2689358C/en active Active
- 2008-05-29 EP EP08767936.1A patent/EP2152195B1/en active Active
- 2008-05-29 ES ES08767936.1T patent/ES2560251T3/es active Active
- 2008-05-29 DK DK08767936.1T patent/DK2152195T3/en active
- 2008-05-29 WO PCT/US2008/006804 patent/WO2008150426A1/en active Application Filing
- 2008-05-29 PT PT87679361T patent/PT2152195E/pt unknown
- 2008-05-29 CN CN2008800182888A patent/CN101801309B/zh active Active
- 2008-05-29 EP EP15193178.9A patent/EP3009129B1/en active Active
- 2008-05-29 AU AU2008260615A patent/AU2008260615B9/en active Active
- 2008-05-29 JP JP2010510341A patent/JP5365629B2/ja active Active
-
2011
- 2011-10-27 US US13/283,055 patent/US8513183B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-04 US US13/487,856 patent/US8592366B2/en active Active
- 2012-06-04 US US13/487,784 patent/US8664178B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-17 US US14/158,029 patent/US9399017B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-06 US US15/174,417 patent/US20160339081A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030017203A1 (en) * | 2001-03-08 | 2003-01-23 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production |
WO2004064758A2 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Unigene Laboratories Inc. | Improved oral delivery of peptides |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016510747A (ja) * | 2013-03-05 | 2016-04-11 | エンテリス・バイオファーマ・インコーポレイテッドEnteris Biopharma,Inc. | 経口デリバリー医薬品 |
JP2018501292A (ja) * | 2015-01-12 | 2018-01-18 | エンテリス・バイオファーマ・インコーポレイテッドEnteris Biopharma,Inc. | 固形経口剤形 |
JP2019529525A (ja) * | 2016-08-05 | 2019-10-17 | トーラス・ディベロップメント・カンパニー・エルエルシー | 室温で安定な経口カルシトニン製剤 |
JP7300793B2 (ja) | 2016-08-05 | 2023-06-30 | パーク・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 室温で安定な経口カルシトニン製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160339081A1 (en) | 2016-11-24 |
US20090317462A1 (en) | 2009-12-24 |
EP2152195A4 (en) | 2012-10-31 |
AU2008260615B9 (en) | 2011-10-13 |
US8664178B2 (en) | 2014-03-04 |
US20120040000A1 (en) | 2012-02-16 |
US20140335169A1 (en) | 2014-11-13 |
CN101801309A (zh) | 2010-08-11 |
AU2008260615A1 (en) | 2008-12-11 |
JP5365629B2 (ja) | 2013-12-11 |
EP3009129A1 (en) | 2016-04-20 |
CN101801309B (zh) | 2013-05-08 |
EP2152195B1 (en) | 2015-11-11 |
US8513183B2 (en) | 2013-08-20 |
US8592366B2 (en) | 2013-11-26 |
DK2152195T3 (en) | 2016-02-15 |
WO2008150426A1 (en) | 2008-12-11 |
CA2689358A1 (en) | 2008-12-11 |
EP3009129B1 (en) | 2017-08-09 |
CA2689358C (en) | 2012-11-27 |
PT2152195E (pt) | 2016-02-08 |
US20130034600A1 (en) | 2013-02-07 |
US8377863B2 (en) | 2013-02-19 |
US9399017B2 (en) | 2016-07-26 |
AU2008260615B2 (en) | 2011-10-06 |
ES2560251T3 (es) | 2016-02-18 |
EP2152195A1 (en) | 2010-02-17 |
US20120315325A1 (en) | 2012-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5365629B2 (ja) | 医薬組成物、および医薬錠剤 | |
DK1957054T3 (en) | Fast-acting oral pharmaceutical peptide products | |
RU2198677C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для пероральной доставки физиологически активного пептидного агента и способ усиления его биодоступности | |
US7316819B2 (en) | Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production | |
CA2973099C (en) | Solid oral dosage forms | |
JP2011032282A (ja) | 改善された経口ペプチド送達 | |
US20050215476A1 (en) | Amidated parathyroid hormone fragments and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110530 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130419 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130509 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130521 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130722 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130813 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5365629 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |