JP2010528607A - スタヒロコッカス・アウレウスorf0657nを標的とする抗原結合性タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染に対する防御をもたらすために標的化されうるエピトープを有することが判明している領域に結合する抗原結合性タンパク質に関する。該領域は本明細書においては「CS−D7」標的領域と称される。CS−D7標的領域は、スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染の可能性または重症度を減少させるために標的化されうるスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)ORF0657nエピトープを与える。
本明細書に記載の抗原結合性タンパク質は、CS−D7標的領域に結合するそれらの能力により、例えば、ORF0657nに基づく抗原の製造、特徴づけ若しくは研究における手段として、および/またはスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染を治療するための物質として使用されうる。ORF0657nはスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)の種々の株において良く保存されていることが判明している(Andersonら,国際公開番号WO 2005/009379、国際公開日2005年2月3日)。スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染に対する防御免疫応答を引き起こすために、種々のORF0657n誘導体が使用されうる(Andersonら,国際公開番号WO 2005/009379、国際公開日2005年2月3日)。
抗原結合性タンパク質は、エピトープへの特異的結合をもたらす抗体可変領域を含有する。該抗体可変領域は、例えば、完全抗体、抗体フラグメント、および抗体または抗体フラグメントの組換え誘導体において存在しうる。
CS−D7標的領域に対する抗原結合性タンパク質は、種々の技術(例えば、CS−D7標的領域に結合する抗原結合性タンパク質を利用し、該標的領域に結合する追加的な結合性タンパク質に関してスクリーニングするもの)を用いて得られうる。CS−D7標的領域への抗体の結合能は、LuminexアッセイおよびmAb CS−D7を用いて評価されうる(後記実施例2を参照されたい)。CS−D7標的領域に結合する抗原結合性タンパク質は、追加的な結合性タンパク質を得るための種々の方法(例えば、該抗原結合性タンパク質からの配列情報を用いる、および/または該抗原結合性タンパク質を修飾するもの)において使用されうる。
抗原結合性タンパク質に対する可変領域は、CS−D7標的領域に結合する可変領域に基づいて設計されうる。Luminexアッセイに基づいて、CS−D7、CS−E11、CS−D10、CS−A10、BMV−H11、BMV−E6、BMV−D4およびBMV−C2と称されるmAbは同一領域に結合することが判明した。図2は、これらの異なる抗体に関する軽鎖可変領域の配列比較を示す。図3は、これらの異なる抗体に関する、異なる重鎖可変領域の配列比較を示す。
CS−D7標的領域を標的とする追加的結合性タンパク質は、完全長ORF0657nを使用して、またはmAb CS−D7により認識されるエピトープを与えるポリペプチドを使用して得られうる。CS−D7標的領域はORF0657n(配列番号47)のアミノ酸約42−342内に位置するらしい。
抗原結合性タンパク質は、可変領域以外の成分、または有用な活性を付与する若しくは付与するのを助ける追加的可変領域(これらに限定されるものではない)を含む追加的成分を含有しうる。有用な活性には、抗体エフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害性、貪食、補体依存性細胞傷害性および半減期/消失速度が含まれる(Presta,Advanced Drug Delivery Reviews 55:640−656,2006)。他の有用な活性には、該結合性タンパク質によりスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)に運搬されうる傷害性基の利用、およびCS−D7標的領域を標的とする第1の抗原結合性タンパク質の安定性または活性を増強するための、宿主または外来抗原を標的とする第2の抗原結合性タンパク質の利用が含まれる。
CS−D7標的領域を標的とする抗原結合性タンパク質は第1可変領域および第2可変領域を含有し、第1および第2可変領域は該標的領域に結合する。本明細書に記載されている指針に基づき、種々のCDRおよびフレームワークアミノ酸を有する、CS−D7標的領域を標的とする抗原結合性タンパク質が製造されうる。ヒンジ領域、Fc領域、毒性部分および/または追加的抗原結合性タンパク質もしくは結合性領域のような追加的成分(前記第II.C節を参照されたい)が存在しうる。
a)それぞれ配列番号35、配列番号36および配列番号37;
b)それぞれ配列番号35、配列番号38および配列番号37;
c)それぞれ配列番号35、配列番号39および配列番号37;
d)それぞれ配列番号40、配列番号41および配列番号42;
e)それぞれ配列番号40、配列番号43および配列番号45;ならびに
f)それぞれ配列番号40、配列番号44および配列番号42
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含む第1、第2および第3 CDRを含むVh領域である。もう1つの実施形態においては、第1可変領域は、配列番号35を含む第1 Vh CDR、配列番号36を含む第2 Vh CDR、および配列番号37を含む第3 Vh CDRを含むVh領域である。
a)それぞれ配列番号17、配列番号18および配列番号19;
b)それぞれ配列番号20、配列番号21および配列番号22;
c)それぞれ配列番号23、配列番号24および配列番号25;
d)それぞれ配列番号26、配列番号27および配列番号28;
e)それぞれ配列番号29、配列番号30および配列番号31;ならびに
f)それぞれ配列番号32、配列番号33および配列番号34
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含む第1、第2および第3 CDRを含むVl領域である。もう1つの実施形態においては、第1可変領域は、配列番号17を含む第1 Vh CDR、配列番号18を含む第2 VhlCDR、および配列番号19を含む第3 Vl CDRを含むVl領域である。
a)配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号17、配列番号18および配列番号19;
b)配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号20、配列番号21および配列番号22;
c)配列番号35、配列番号38、配列番号37、配列番号23、配列番号24および配列番号25;
d)配列番号35、配列番号39、配列番号37、配列番号26、配列番号27および配列番号28;
e)配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号29、配列番号30および配列番号31;
f)配列番号40、配列番号43、配列番号45、配列番号29、配列番号30および配列番号31;
g)配列番号40、配列番号44、配列番号42、配列番号29、配列番号30および配列番号31;
h)配列番号40、配列番号43、配列番号45、配列番号32、配列番号33および配列番号34
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号の順序はVh CDR1、Vh CDR2、Vh CDR3、Vl CDR1、Vl CDR2およびVl CDR3に対応する。もう1つの実施形態においては、Vh CDR1、Vh CDR2、Vh CDR3、Vl CDR1、Vl CDR2およびVl CDR3は、それぞれ、アミノ酸配列配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号17、配列番号18および配列番号19を含む。
a)配列番号1のアミノ酸1−108を含む軽鎖可変(Vl)領域、および配列番号2のアミノ酸1−126を含む重鎖可変(Vh)領域;
b)配列番号3を含むVl領域、および配列番号4を含むVh領域;
c)配列番号5を含むVl領域、および配列番号6を含むVh領域;
d)配列番号7を含むVl領域、および配列番号8を含むVh領域;
e)配列番号9を含むVl領域、および配列番号10を含むVh領域;
f)配列番号11を含むVl領域、および配列番号12を含むVh領域;
g)配列番号13を含むVl領域、および配列番号14を含むVh領域;ならびに
h)配列番号15を含むVl領域、および配列番号16を含むVh領域
のいずれかを含有する抗体である。もう1つの実施形態においては、Vh領域は配列番号2のアミノ酸1−126を含み、Vl領域は配列番号1のアミノ酸1−108を含む。
CS−D7標的領域を標的とする抗原結合性タンパク質は、抗原結合性タンパク質混合物を形成させるために、異なるORF0657nエピトープまたは異なるタンパク質を標的とする1以上の追加的結合性タンパク質と共に製剤化されうる。本発明の1つの実施形態は、少なくとも2つの抗原結合性タンパク質の組合せ又はそれらの複合体を含む抗原結合性タンパク質混合物に関するものであり(前記第II.C節を参照されたい)、この場合、該抗原結合性タンパク質の少なくとも1つは本明細書に記載のCS−D7標的領域を標的とする。該追加的抗原結合性タンパク質は、好ましくは、インビボ感染中に細菌細胞表面上で発現される、以下のものを含む追加的なスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)またはスタヒロコッカス・エピデルミディス(S.epidermidis)抗原に特異的である:LTAおよび莢膜(O’RiordanおよびLee,Clin.Micro.Rev.17:218−234,2004;Lees A.,KoKai−kun J.,LopezAcosta A.,Acevedo J.,Mond J.2005.Lipotechoic Acid Conjugate Vaccine for Staphylococcus[abstract].In:8th Annual Conference on Vaccine Research;2005 May 8−11;Baltimore.S1:p.58;Fischerら,米国特許第6,610,293号;Stinsonら,米国特許第7,250,494号);sai−1関連ポリペプチド(Andersonら,国際公開番号WO 05/79315);ORF0594関連ポリペプチド(Andersonら,国際公開番号WO 05/086663);ORF0826関連ポリペプチド(Andersonら,国際公開番号WO 05/115113);PBP4関連ポリペプチド(Andersonら,国際公開番号WO 06/033918);AhpC関連ポリペプチドおよびAhpC−AhpF組成物(Kellyら,国際公開番号WO 06/078680);スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)5型および8型莢膜多糖(Shinefieldら,N.Eng.J.Med.346:491−496,2002);コラーゲンアドヘシン、フィブリノーゲン結合性タンパク質およびクランピング因子(Mamoら,FEMS Immunology and Medical Microbiology 10:47−54,1994,Nilssonら,J.Clin.Invest.101:2640−2649,1998,Josefssonら,The Journal of Infectious Diseases 184:1572−1580,2001);ならびに多糖細胞間アドヘシンおよびその断片(Joyceら,Carbohydrate Research 338:903−922,2003)。
抗原結合性タンパク質およびその領域は、好ましくは、組換え核酸技術またはハイブリドーマの使用により製造される。Vh領域およびVl領域を含有する一本鎖タンパク質、例えば一本鎖抗体、およびその抗体またはフラグメント、ならびに別のタンパク質の一部としてVhおよびVl領域を含有する多鎖タンパク質を含む種々の抗原結合性タンパク質が製造されうる。
抗原結合性タンパク質をコードする組換え核酸は、実際に該コード化タンパク質の生産工場として働く宿主細胞内で発現されうる。該組換え核酸は、宿主細胞ゲノムから自律して又は宿主細胞ゲノムの一部として存在する該抗原結合性タンパク質をコードする組換え遺伝子を与えうる。
A=Ala=アラニン:コドンGCA、GCC、GCG、GCU。
C=Cys=システイン:コドンUGC、UGU。
D=Asp=アスパラギン酸:コドンGAC、GAU。
E=Glu=グルタミン酸:コドンGAA、GAG。
F=Phe=フェニルアラニン:コドンUUC、UUU。
G=Gly=グリシン:コドンGGA、GGC、GGG、GGU。
H=His=ヒスチジン:コドンCAC、CAU。
I=Ile=イソロイシン:コドンAUA、AUC、AUU。
K=Lys=リシン:コドンAAA、AAG。
L=Leu=ロイシン:コドンUUA、UUG、CUA、CUC、CUG、CUU。
M=Met=メチオニン:コドンAUG。
N=Asp=アスパラギン:コドンAAC、AAU。
P=Pro=プロリン:コドンCCA、CCC、CCG、CCU。
Q=Gln=グルタミン:コドンCAA、CAG。
R=Arg=アルギニン:コドンAGA、AGG、CGA、CGC、CGG、CGU。
S=Ser=セリン:コドンAGC、AGU、UCA、UCC、UCG、UCU。
T=Thr=トレオニン:コドンACA、ACC、ACG、ACU。
V=Val=バリン:コドンGUA、GUC、GUG、GUU。
W=Trp=トリプトファン:コドンUGG。
Y=Tyr=チロシン:コドンUAC、UAU。
組換え抗原結合性タンパク質の発現には、原核生物(例えば、大腸菌(E.coli)、バシラス属種(Bacillus sp)およびストレプトマイセス属種(Streptomyces sp.)(または放線菌属))および真核生物(例えば、酵母、バキュロウイルスおよび哺乳類)に由来する細胞系を含む多種多様な細胞系が使用されうる(Breitlingら,Recombinant Antibodies,John Wiley & Sons,Inc.and Spektrum Akademischer Verlag,1999,Kipriyanovら,Molecular Biotechnology 26:39−60,2004,Tsurushitaら,Methods 36:69−83,2005)。
抗原結合性タンパク質Vh領域もしくはVl領域をコードする又はそれらの領域の両方をコードする1以上の組換え遺伝子を含む核酸は、CS−D7標的領域に結合する完全な結合性タンパク質または該結合性タンパク質の成分を製造するために使用されうる。完全な結合性タンパク質は、例えば、一本鎖抗体のようなVh領域およびVl領域を含有する一本鎖タンパク質をコードする単一の組換え遺伝子を使用することにより、あるいは例えば、個々のVhおよびVl領域を製造するために複数の組換え遺伝子を使用することにより得られうる。また、結合性タンパク質の領域は、例えば、別々の細胞内でVh領域またはVl領域を含有するポリペプチドを製造することにより得られうる。
適当なエピトープを認識する抗原結合性タンパク質は治療用途および他の用途を有しうる。他の用途には、ORF0657n抗原およびワクチンの製造、特徴づけ又は研究を促進するための、ORF0657n標的領域を認識する抗原結合性タンパク質の使用が含まれる。あるORF0657n領域を含有する抗原は、スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染に対する防御免疫応答をもたらすために使用されうる(Andersonら,国際公開番号WO2005/009379(国際公開日2005年2月3日))。
適当な標的領域に結合する抗原結合性タンパク質を使用して、治療的および予防的治療が患者に対して行われうる。治療的治療は、スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)に感染した者に対して行われる。予防的治療は一般集団または一般集団の小集団に対して行われうる。一般集団の好ましい小集団としては、スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染のリスクの高い者の小集団が挙げられる。
ORF0657n領域(配列番号47)内に存在しmAb CS−D7が結合するCS−D7標的断片は、例えば、前記II.Bに記載されているとおり、追加的な抗体を生成させるために使用されうる。CS−D7標的断片は、免疫応答を惹起するためにも使用されうる。好ましくは、CS−D7標的断片はCS−D7標的領域を含有する。したがって、CS−D7標的領域はORF0657nにより提供される。CS−D7標的断片はORF0657n領域のアミノ酸約42−342内に含有されているようであり(実施例6を参照されたい)、この領域に由来する、より小さな断片中に存在しうる。
本発明の種々の特徴を更に詳しく例示する実施例を以下に記載する。該実施例は本発明の実施のための有用な方法をも例示する。これらの実施例は、特許請求されている本発明を限定するものではない。
ファージ提示ライブラリーを使用して、ORF0657nに特異的なscFvを特定した。該ライブラリーをORF0657nHでパンニングした。ついでscFVを対抗スクリーニング(counter screen)して、それらがORF0657tに結合するかどうかを判定した。配列番号47はORF0657nスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)配列を示す。ORF0657tはORF0657nのアミノ酸42−486に対応する。ORH0657nHはORF0657nのアミノ酸42−609に対応する。ORF0657nHおよびORF0657tを酵母内で発現させた。
CAT scFvの選択物(実施例1を参照されたい)を、マウスmAb(2H2、13C7、1G3および13G11)およびCAT mAb(CS−D3、CS−D7、CS−D10、CS−E11、BMV−E6、BMV−D4、mAb1およびmAb2)のパネルに対するスクリーニングにより特徴づけして、それらがORF0657n上の同一エピトープに関して競合するかどうか、または異なるエピトープに結合するかどうかを判定した。これらのアッセイにおいては、単一のCAT scFv(またはCAT mAb)を単一のmAb(マウスまたはCAT)に対して競合させた。
ORF0657nへの抗体結合をBIACORE(登録商標)により測定した。BIACORE(商標登録)は、カルボキシルメチルデキストランでコーティングされた(CM5)センサーチップの表面に直接照射される偏光の屈折率の変化をモニターすることにより質量変化を検出するために、ミクロフルイディクス技術および表面プラズモン共鳴(SPR)を組合せたものである。応答単位(Response Unit)として測定される応答の変化は結合アナライト(例えば、抗原または抗体)の量に相関されうる。
ORF0657nへの抗体の相対結合を測定するために、ペア形態の結合実験を行った。抗スタヒロコッカス抗体mAb 13C7.D12を該CM5センサーチップの表面上に共有結合(固定化)させた。該固定化Abを、まず、該ORF0657nにさらし、ついでマトリックス(行列)形態で抗体のペアにさらした。ORF0657nタンパク質+抗体ペアの各サイクルの後、20mM HClを使用して、センサーチップの表面を固定化13C7.D12へと再生させた。各抗体ペアの全ての組合せが分析されうるよう、マトリックス形態でORF0657nタンパク質に対して抗体を試験した。
CAT scFvおよびmAbのサブセットに関して、BIACoreを用いて、追加的なエピトープ・フットプリント研究を行った。これらの研究においては、群1および群2結合競合は実施例2におけるものと同じであった。しかし、CS−D7およびCS−E7はmAb 1G3と競合することが判明した(群3)。
ORF0657tの直鎖状配列の化学的切断、およびどの断片がmAb CS−D7に結合するのかの決定により、mAb CS−D7標的領域のエピトープマッピングを行った。ORF0657tをCNBrで2時間にわたって化学的に切断した。得られた切断産物をSDS PAGEにより分析した。SDS PAGE分析は、約47、44、37、35、32、26、16、13および10kDaの分子量を有する10個のバンドを示した。mAb CS−D7でのウエスタンブロット分析は、47、44、37、35および32kDaのバンドのみがmAb CS−D7により認識されることを明らかに示した。mAb CS−D7により認識される短い配列の非存在は、mAb CS−D7がORF0657nの直鎖状配列を認識しないことを示している。
mAb CS−D7への結合のための、ORF0657tの、より高い分子量の断片の要件を、エピトープ切断により確認した。詳細に説明すると、該エピトープ切断実験のそれぞれに関して、臭化シアン活性化セファロース(Amersham cat no 17 0430 01)への化学的架橋により、mAb CS−D7を固定化した。ついで元のORF0657tを該固定化抗体に結合させ、リン酸緩衝食塩水での十分な洗浄により未結合ORF0657tを洗い落とした。該結合ORF0657tにトリプシンを加えた。インキュベーション中に該プロテアーゼにより切り出されたペプチドを十分に洗い落とし、mAb CS−D7に特異的に結合したORF0657t断片をSDSローディングバッファーで遊離させた。
scFv CS−D7および完全長IgG CS−D7の表面プラズモン共鳴(SPR)評価を、Biacoreを用いて行った。該結合ドメインと該抗原との間の1:1相互作用を測定するために、抗体フラグメントを分析するのか又は完全長IgGを分析するのかに応じて、Biacoreの実験設定を変更した。IgGの測定の場合には、該IgGをリガンドとして該表面に捕捉させ、ORF0657tをアナライトとして使用した。抗体フラグメントの分析の場合には、0657tをリガンドとして該表面に結合させ、該抗体フラグメントをアナライトとして使用した。それらの2つの方法の比較は同様の結果を示した(表10)。それぞれに関して、2つの独立した実験から標準偏差を導き出した。
ラットにおける留置カテーテルモデル実施における効力に関して、モノクローナル抗体を試験した。頚静脈内に外科的に移植され縫合により適所に保持され該マウスの背側中央線上の出口から出る留置カテーテル(PE50シリコーンゴム)を有するSprague Dawleyラットを購入した。実験開始前の>7日間、該ラットを収容した。スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)による定着からの留置カテーテルの抗体防御を試験するために、チャレンジの1時間前に0〜4mgのmAbをラットに注射(ip)した。動物を尾静脈から4×109 CFUでチャレンジした。24時間後、動物を犠死させ、無菌技術を用いてカテーテルを取り出した。定着の評価のために、カテーテル(外部口を伴うカテーテル全体を取り出した)をマンニトール塩寒天またはTSA(Teknova)上に配置した。プレートを37℃で24〜48時間培養した。コロニー成長のいずれかの徴候を培養陽性として評価した。5つの別々の実験の結果を表11および12に示す。表11における、4mg用量のmAb CS−D7を4mg用量のmAb 20C2HA(イソタイプ対照)と比較するp値は、<0.0001である。表11における、4mg用量のmAb CS−D7をPBS対照と比較するp値は、<0.0001である。
受動防御の方法を用いて、モノクローナル抗体を評価した。腹腔内(ip)経路による致死的注射の前に、細菌をエクスビボでmAbで前オプソニン化した(エクスビボ法)。6匹のBalb/cマウスに十分な細菌の量(6×LD100)を、穏やかに振とうしながら、800μgのIgGと共に4℃で1時間インキュベートした。ついで細菌をペレット化し、未結合mAbを除去した。抗体オプソニン化細菌を2.4mLのPBSに再懸濁させ、0.4mL(1×LD100)を5匹のマウスのそれぞれに注射した。同等のCFUが全群のマウスに与えられたこと、および該mAbが該細菌を凝集していなかったことを保証するために、チャレンジ後、TSA上にプレーティングすることにより、各接種物を定量した。チャレンジ後の3日間、生存をモニターした。この方法が有効となるためには該標的抗原が該細菌の表面上に存在しなければならないため、オプソニン化の前に該細菌上でORF0657nが発現されることが保証されるよう留意した。該チャレンジ株はスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)RN4220であり、これを低鉄培地RPMI内で2継代した。各マウスに注射されたオプソニン化細菌の用量は1〜2×109 CFU/マウスであった。結果を表13に示す。
抗体のオプソニン貪食能を評価するために、オプソニン貪食活性(OPA)アッセイを開発した。該アッセイは、顆粒球エフェクター細胞によるこれらの細菌の貪食のレベルの増加をもたらす、細菌表面への補体(C’)の結合および固定をもたらす抗体の能力を測定する。
スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)ORF0657n配列を示す配列番号47は以下のとおりである。
カニューレ挿入ラットを尾静脈から1〜2×109 CFUのスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)でチャレンジした。1時間後、4mgのモノクローナル抗体(mAb CS−D7またはイソタイプ対照)またはPBSのみをラットに注射(ip)した。チャレンジの24時間後、該ラットを犠死させ、該カテーテルを取り出した。マンニトール塩プレート上で一晩プレーティングすることにより、該カテーテルをスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)に関して評価した。4つの異なる実験の結果を表14に示す。
2〜4×109 CFUのスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)Beckerでのivチャレンジの1時間(1H)前に、カニューレ挿入ラットにバンコマイシン(20mpk)を投与(sub.cu.)した。チャレンジの1時間後、6mg/ラットのmAb CS−D6、イソタイプ対照mAb 20C2HAまたはPBSのいずれかを該ラットに注射した。チャレンジの24時間後、該動物を犠死させ、頚静脈カテーテルを回収し、カテーテル上の細菌負荷に関して評価した。選択的ブロス培地内への配置およびピッコロ(Piccolo)インキュベーション系上での増殖により、カテーテルの評価を行った。該実験カテーテル上のCFUの数を計算するために、同一条件下のスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)増殖の標準曲線に対して増殖を比較した。第1の実験においては(表15)、該系を試験するために少数の動物を使用した。第2の実験においては(表16)、多数のラットを使用した。どちらの場合も、mAb CS−D7の存在下においては、イソタイプ対照mAbの存在下と比べて、バンコマイシンの活性の有意な増強が示された。これは、mAb CS−D7が、バンコマイシンのみの場合と比べて細菌消失を増強しうることを示している。患者が手術または他の侵襲的方法を受け経験的または予防的抗生物質投与を受ける臨床状況を模擬するように、このモデルを設計した。該モデルにおいては、手術中の感染に対する補助的mAb治療を模擬するよう、細菌曝露後に該mAbを注射した。これらの非常に厳密な条件下、該mAbは有益な効果を示した。
Claims (25)
- 第1可変領域および第2可変領域(該第1および第2可変領域はCS−D7標的領域に結合する)を含んでなる単離された抗原結合性タンパク質。
- 該第1可変領域が、
配列番号46または配列番号46と1アミノ酸だけ異なる配列を含む第1 Vh CDR、
配列番号36、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43もしくは配列番号44または配列番号36、38、39、41、43もしくは44と1アミノ酸だけ異なる配列を含む第2 Vh CDR、
配列番号37、配列番号42もしくは配列番号45または配列番号37、42もしくは45と1アミノ酸だけ異なる配列を含む第3 Vh CDR
よりなる群から選ばれる少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(Vh)領域である、請求項1記載の結合性タンパク質。 - 該Vh領域が該第1 Vh CDR、該第2 Vh CDRおよび該第3 Vh CDRを含む、請求項2記載の結合性タンパク質。
- 該第1、第2および第3 Vh CDRが、それぞれ、
a)配列番号35、配列番号36および配列番号37;
b)配列番号35、配列番号38および配列番号37;
c)配列番号35、配列番号39および配列番号37;
d)配列番号40、配列番号41および配列番号42;
e)配列番号40、配列番号43および配列番号45;ならびに
f)配列番号40、配列番号44および配列番号42
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項3記載の結合性タンパク質。 - 該第2可変領域が、
配列番号17、配列番号20、配列番号23、配列番号26、配列番号29もしくは配列番号32または配列番号17、20、23、26、29もしくは32と1アミノ酸だけ異なる配列を含む第1 Vl CDR、
配列番号18、配列番号21、配列番号24、配列番号27、配列番号30もしくは配列番号33または配列番号18、21、24、27、30もしくは33と1アミノ酸だけ異なる配列を含む第2 Vl CDR、および
配列番号19、配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31もしくは配列番号34または配列番号19、22、25、28、31もしくは34と1アミノ酸だけ異なる配列を含む第3 Vl CDR
よりなる群から選ばれる少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(Vl)領域である、請求項1〜4のいずれか1項記載の結合性タンパク質。 - 該Vl領域が該第1 Vl CDR、該第2 Vl CDRおよび該第3 Vl CDRを含む、請求項5記載の結合性タンパク質。
- 該第1、第2および第3 Vl CDRが、それぞれ、
a)配列番号17、配列番号18および配列番号19;
b)配列番号20、配列番号21および配列番号22;
c)配列番号23、配列番号24および配列番号25;
d)配列番号26、配列番号27および配列番号28;
e)配列番号29、配列番号30および配列番号31;ならびに
f)配列番号32、配列番号33および配列番号34
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項6記載の結合性タンパク質。 - 該結合性タンパク質が抗体である、請求項1〜7のいずれか1項記載の結合性タンパク質。
- 該第1 Vh CDR、該第2 Vh CDRおよび該第3 Vh CDRが、それぞれ、配列番号35、配列番号36および配列番号37を含み、該第1 Vl CDR、該第2 Vl CDRおよび該第3 Vl CDRが、それぞれ、配列番号17、配列番号18および配列番号19を含む、請求項8記載の結合性タンパク質。
- 該Vh領域が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14および配列番号16のアミノ酸1−126よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項8記載の結合性タンパク質。
- 該Vl領域が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13および配列番号15のアミノ酸1−108よりなる群から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項10記載の結合性タンパク質。
- 該抗体が、
a)配列番号1のアミノ酸1−108を含むVl領域、および配列番号2のアミノ酸1−126を含むVh領域;
b)配列番号3を含むVl領域、および配列番号4を含むVh領域;
c)配列番号5を含むVl領域、および配列番号6を含むVh領域;
d)配列番号7を含むVl領域、および配列番号8を含むVh領域;
e)配列番号9を含むVl領域、および配列番号10を含むVh領域;
f)配列番号11を含むVl領域、および配列番号12を含むVh領域;
g)配列番号13を含むVl領域、および配列番号14を含むVh領域;あるいは
h)配列番号15を含むVl領域、および配列番号16を含むVh領域
のいずれかを含む、請求項8記載の結合性タンパク質。 - 該Vh領域が配列番号2のアミノ酸1−126を含み、該Vl領域が配列番号1のアミノ酸1−108を含む、請求項12記載の結合性タンパク質。
- 該抗体が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4サブタイプからのヒンジ、CH1、CH2およびCH3領域を含む重鎖、ならびに該Vl領域、およびヒトカッパClまたはヒトラムダClのいずれかを含む軽鎖を含む、請求項8〜13のいずれか1項記載の結合性タンパク質。
- 該結合性タンパク質が、配列番号1を含む軽鎖と、配列番号2を含む重鎖とを含む抗体である、請求項1記載の結合性タンパク質。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の抗原結合性タンパク質重鎖可変(Vh)領域または抗原結合性タンパク質軽鎖可変(Vl)領域をコードする少なくとも1つの組換え遺伝子を含んでなる核酸。
- 該核酸が2つの組換え遺伝子を含み、第1の組換え遺伝子が抗原結合性タンパク質Vh領域をコードし、第2の組換え遺伝子が抗原結合性タンパク質Vl領域をコードする、請求項16記載の核酸。
- 請求項16または請求項17記載の組換え核酸を含んでなる組換え細胞。
- 抗体可変領域を含むタンパク質の製造方法であって、
a)該タンパク質が発現される条件下、請求項18記載の組換え細胞を増殖させ、
b)該タンパク質を精製する工程を含んでなる製造方法。 - 請求項1〜15のいずれか1項記載の結合性タンパク質および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の結合性タンパク質の有効量を患者に投与する工程を含んでなる、患者におけるスタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染に対する防御または治療方法。
- 該患者がヒトであり、手術または異物インプラントと共に該抗原結合性タンパク質を投与する、請求項23記載の方法。
- 該患者が、スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)に感染したヒトである、請求項21記載の方法。
- スタヒロコッカス・アウレウス(S.aureus)感染を治療するための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項記載の抗原結合性タンパク質の使用。
- 配列番号47のアミノ酸42−342に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなり、350アミノ酸長以下であるポリペプチド。
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