JP2010524888A - シクロピロクスオラミンおよび亜鉛ピリチオンを含む抗真菌泡ならびにその医療用途および化粧用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、エアゾールディスペンサーにより発泡させることができるエマルション形態の組成物であって、１５〜２０容量％のアルコール、１〜１０容量％のＣ_３−Ｃ_８ポリオレン、増粘剤、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、湿潤剤、および１以上の溶解または懸濁状態の有効成分を含んでなることを特徴とする組成物に関し；本発明はまた、その医療用途および化粧用途にも関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、頭皮および顔面のある特定領域の脂漏性皮膚炎(dermatite seborrheique)を治療することを目的とする泡形態で与えられる製品に関する。

脂漏性皮膚炎は、よく見られるが、良性である成人の皮膚病であり、そしてこの脂漏性皮膚炎は、主として頭皮および顔面に影響を及ぼす。それにもかかわらず、脂漏性皮膚炎は、それに罹患した人の生活の質に重大な影響をもたらすことから、著しい治療需要が誘発される。

脂漏性皮膚炎は、その臨床症状が単純な薄皮の(pelliculaire)層の状態から、病変がプレート状に集中しそれが頭皮全体を覆い得る重症な型へと展開するため、強度に極端な幅がある。

表面灼熱感と関連するかゆみがその初期症状である。

よく見られる段階、いわゆる乾燥した薄皮（ふけ）の状態では、鱗は細かく、白っぽく、あまり粘着性ではない。これらの鱗は肩で衣服に散る。

脂漏性皮膚炎の典型的な型、いわゆる脂肪を含む薄皮状態では、鱗は多くの場合、痂皮としてより厚く大きくなる。鱗の下にはびまん性紅斑が現われ、前頭または側頭のような病変の外縁部に見えるようになる。

より重症な型では、頭皮全体を病変が覆うことがある。この段階において、脂漏性皮膚炎は炎症が強くなり、同時に掻痒を起こす、脂肪を含む厚い鱗が発生し、このような鱗は不快臭を発する場合がある。

療法は、主に、患部の対症療法に基づく。

脂漏性皮膚炎の場合、頭皮の薄皮の状態と関連するかゆみは、大体の場合、マラセチア属(Malassezia)と呼ばれる酵母の大量増殖が原因である。

通常の状態では、マラセチア属は、健常成人の９０％において皮膚で見られ、頭皮、外耳道、顔面ならびに背中および胸の中央部に優先的に局在する。

その親油性から皮脂腺の多い領域にそれが優先的に局在することの理由は明白であり、その好ケラチン性(keratinophilie)から粘膜に病変が存在しないことの理由は明白である。

マラセチア属は、一定数の病状、例えば癜風、ピチロスポルム毛包炎、新生児の膿疱に関与する可能性がある。

脂漏性皮膚炎の場合、マラセチア属の作用は、恐らく炎症性免疫機構によって発揮される。

本質的に局所的な治療は、総合的症状に相補的に作用する２種類の活性：抗炎症活性および抗真菌活性に基づいてよい。

本発明の範囲内において、３つの成分を組み合わせた：
１．シクロピロクスオラミン、マラセチア属タイプの酵母に対する即効作用に用いた。
２．亜鉛ピリチオン、前記酵母の増殖阻害を可能にし、落屑現象を正常化する。亜鉛ピリチオンはかゆみの緩和にも役立つ。
３．湿潤剤、鱗に対するその機械的湿潤作用により鱗を迅速に除去することができる。湿潤剤は、結合物質の膨潤および破裂を誘導し、それにより鱗を微粒子に分散させることによって作用する。

脂漏性皮膚炎の治療におけるシクロピロクスオラミンと亜鉛ピリチオンとの組合せの利益は、臨床的に証明されており、刊行物の対象であった。これらの有効成分の双方間の相乗効果は、実際に報告されており、前記組合せの有効な希釈は前記有効成分単独の場合よりも２倍〜８倍大きい。

現在市場に出回っている製品は、本質的にシャンプーであり、その場合、頭皮との接触時間が短すぎるため、それらの有効性に強い有害影響をもたらす。さらに、脂肪分泌サイクルが制御不能である危険性から、シャンプー特有の洗浄活性により必ずしも頻繁な使用が可能になるとは限らない。

このことに、病状の慢性化に適した治療を必要とする脂漏性皮膚炎罹患患者が経験する不快感が加わる。

よって、本発明の目的は、前記治療の非常に頻繁な使用、あるいは日常使用を可能にする局所形態を提案することである。

泡形態は、いくつかの理由によって最も適したものであるとして使用された。

まず第一に、泡形態は、有効成分と皮膚との接触時間を増加させ、その結果、有効成分の毛嚢脂腺スペースへの浸透を増加させる。

泡は、洗い流すことにより除去が準即時であるシャンプーとは違い、親油性であるため、それゆえ、親油性である頭皮に対して親和性であるため、ずっと大きな浸透力を有する。さらに、噴射剤のアルコールの蒸発により、製品が頭皮で濃縮される。

また、泡は、その膨張形態のため広がりやすく、それにより、適用時の過剰投与に関連した、毛髪への局所的な過負荷を避けることができる。

毛髪への不快な負担の危険性を避けるためには、泡の基剤には揮発性化合物が好ましい。揮発性化合物は、有効成分の適切な溶解を確保して、有効成分の浸透を促進する一方で、毛髪に望ましくない沈着物を一切残さない。

エアゾール形態は、その酸化を防ぐことによって前記組成物を安定化できる。

しかしながら、今日では、亜鉛ピリチオンおよびシクロピロクスオラミンなどの２つの抗真菌有効成分を安定かつ許容される方法で担持することができる賦形剤の基剤はない。

亜鉛ピリチオンとシクロピロクスオラミンは、互いに全く異なる物理化学的特徴のため、実際には異なる挙動をし、共通した基剤でそれらを処方するためには重大な製剤学的制約(contraintes galeniques)が生じる。

亜鉛ピリチオンは、微粒子懸濁液として存在し、その粒子サイズは、それらの９５％を超えるものについて２ミクロン未満である。この細かさから、バルブの分配チャネルまたはエアゾールスプレーのディフューザーを遮断する危険を冒さずに、エアゾール処方に使用することができる。その密度は水の密度よりもずっと高い（１．７に近い）ため、媒質中で懸濁液を安定させにくい。

シクロピロクスオラミンは、Ｎ−ヒドロキシピリドンのファミリーに属する有機複素環である。シクロピロクスオラミンの濃度が１％であるときには、乳化基剤中に完全に溶解させるために、シクロピロクスオラミンは、ヘキシレングリコールまたはヘキサン−１，６−ジオールなどのポリオールと組み合わせて、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中３５％に近い容量含量が必要である。

かかる高アルコール含量が乳化系の不安定要素であることは、現在、周知であり、技術的にも証明されている。

さらに、かかる量のアルコールは界面活性剤の表面張力を変え、これは、エアゾール、特に液体噴射剤を含む加圧エアゾールによってエマルションを泡として膨張させることが困難であることに反映される。

本出願者らは、驚くべきことに、大量のアルコールを含むにもかかわらず、特に液化ガスの存在下で、泡として膨張させることができるエアゾール缶に入った安定したエマルションパッケージを得た。

さらに詳しくは、本発明は、エアゾールディスペンサーにより泡として膨張させ得るエマルションとしての組成物であって、１５〜５０容量％のアルコール、１〜１０容量％のＣ_３−Ｃ_８ポリオール、増粘剤、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、湿潤剤ならびに１以上の溶解または懸濁された有効成分を含んでなることを特徴とする組成物に関する。

「泡(mousse)」とは、液体または固体中に気泡を閉じ込めることにより形成される物質を意味する。

「エアゾールディスペンサー」とは、組成物をエアゾールとしてまたは泡として分配するいかなる加圧フラスコをも意味する。例として、液化ガスエアゾールディスペンサー、ならびに「エアゾールスプレー」と現在呼ばれている機械的ポンプを備えたエアゾールディスペンサーが挙げられる。

「アルコール」とは、例えばエタノールまたはイソプロパノールなどの、直鎖または分枝鎖を有する、２〜４個の炭素原子を含んでなるアルカノールを意味する。

「増粘剤」とは、高分子性であるいかなる増粘物質またはテクスチャリング物質（texturing substance）をも意味する。例として粘土が挙げられる。

「湿潤剤」とは、媒質中に粒子を分散させる物質を意味する。本明細書における湿潤剤は、懸濁した物質、例えば亜鉛ピリチオンを分散させる役割を有する。

「Ｃ_３−Ｃ_８ポリオール」とは、少なくとも２つのヒドロキシル基で置換されている、３〜８個の炭素原子を含んでなる、直鎖、分枝または環状炭化水素鎖を有する化合物を意味する。例として、プロパンジオール、ヘキシレングリコールまたはヘキサン−１，６−ジオールが挙げられる。

有効成分とは、いかなる医薬または化粧料用活性物質をも意味する。

有利には、前記組成物は、２０〜４０容量％のアルコール、より有利には３５％容量のアルコールを含んでなる。

前記アルコールは、有利には、エタノールおよびイソプロパノールから選択される。

有利には、前記組成物は、１〜８容量％のＣ_３−Ｃ_８ポリオール、さらに有利には１〜５容量％のＣ_３−Ｃ_８ポリオールを含んでなる。

エマルション内での懸濁液の安定化を確保するために、水相でネットワークを形成することができ、粒子の沈降現象を遮断することができる親水性のポリマーを用いる必要がある。実際に、本発明において用いるエマルションの流動性から、このタイプのポリマーの使用は不可欠となる。その結果、それらは増粘剤の役割を果たす。

前記増粘剤は、有利には、植物起源の多糖、例えばキサンタンガムおよびその誘導体、特に合成経路によって得た、アクリル酸アルキルやアクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ならびにシリケート、特にVecgum（登録商標）またはBentones（登録商標）としてより広く知られる鉱物起源のシリケートから選択することができる。

増粘剤の重量比は、より有利には前記組成物の総重量の０．１〜１％の間に、より有利には０．２〜０．７％間に含まれる。

前記少なくとも１つの非イオン性界面活性剤は、前記有効成分および前記エマルションとの化学的相互作用の危険性を排除するために、有利には、蝋様または液体界面活性剤から選択することができる。

前記組成物は、二種または三種非イオン性界面活性剤の混合物を特に含んでなってよい。

前記少なくとも１つの非イオン性界面活性剤は、エトキシル化エステル、脂肪アルコールの混合物、エトキシル化Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪アルコール、水素化およびエトキシル化トリグリセリド、アミンアルキルオキシド(alkyloxydes d'amines)、ジエタノールアミドから選択してよい。

前記界面活性剤の重量割合は、有利には前記組成物の総重量の１〜３０％間に含まれ、より有利には１〜１５％間に、より有利には１〜１０％間に、より有利には２〜８％間に含まれる、さらに有利には６％に等しい。

前記エトキシル化エステルは、エトキシル化ソルビタンモノラウレート（２０ＯＥ）、エトキシル化ソルビタンモノパルミテート（２０ＯＥ）、エトキシル化ソルビタンモノステアレート（２０ＯＥ）、エトキシル化ソルビタンペルオレエート(peroleate de sorbitan ethoxyle)（４０ＯＥ）およびエトキシル化グリセリルココエート（７ＯＥ）から選択してよい。

ＯＥの前にある数字は、エチレンオキシドユニットの数を表している。

脂肪酸の混合物は、セテアレス−２０（２０ＯＥ）、セテアレス−３３（３３ＯＥ）およびセテアレス−５０（５０ＯＥ）から選択してよい。

エトキシル化Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪アルコールは、有利には、ラウレス−４（ラウリルアルコール ４ＯＥ）およびオレス−１０（オレイルアルコール １０ＯＥ）から選択してよい。

前記水素化およびエトキシル化トリグリセリドは、有利にはエトキシル化水素化ヒマシ油（４０ＯＥ）、例えばBASF社のCremophor RH40という商標名で知られている製品などである。

前記アミンアルコキシドは、有利にはステアリルジメチルアミノキシドであり、これはAmoxyx SOという商標名で知られている。

前記ジエタノールアミドは、イソステアラミドＤＥＡ（イソステアラミドジエタノールアミン）およびコカミドＭＥＡ（コカミドモノエタノールアミン）から選択してよい。

有利には、前記界面活性剤は、次の二種または三種混合物から選択してよい：
１．水素化エトキシル化ヒマシ油（４０ＯＥ）
ソルビタンモノステアレート（２０ＯＥ）
２．エトキシル化オレイルアルコール（１０ＯＥ）
セチルアルコールとステアリルアルコールの混合物（５０ＯＥ）
３．ステアリルジメチルアミノキシド
エトキシル化（４ＯＥ）
ソルビタンペルオレエート（４０ＯＥ）
４．セテアレス（５０ＯＥ）
ソルビタンモノラウレート（２０ＯＥ）
ソルビタンペルオレエート（４０ＯＥ）
５．エトキシル化ソルビタンモノパルミテート（２０ＯＥ）
エトキシル化オレイルアルコール（１０ＯＥ）
エトキシル化ココトリグリセリド
６．エトキシル化オレイルアルコール（１０ＯＥ）
エトキシル化グリセリルココエート（７ＯＥ）
エトキシル化水素化ヒマシ油

これらの界面活性剤は総て、"International Coametic Ingredient Dictionary and Handbook"と題するテキストブック, 11^th edition, 2006に記載されている。

有利には、本発明による組成物は、前記組成物の総重量の１〜１０％間に含まれる重量濃度のエトキシル化オレイルアルコール、前記組成物の総重量の１〜１０％間に含まれる重量濃度のエトキシル化グリセリルココエート、前記組成物の総重量の１〜１０％間に含まれる重量濃度のエトキシル化水素化ヒマシ油を含んでなる。

有利には、本発明による組成物は、前記組成物の総重量の１〜５％間に含まれる重量濃度のエトキシル化オレイルアルコール、前記組成物の総重量の１〜５％間に含まれる重量濃度のエトキシル化グリセリルココエート、前記組成物の総重量の１〜５％間に含まれる重量濃度のエトキシル化水素化ヒマシ油を含んでなる。

前記湿潤剤は、好ましくは、アセトアミドＭＥＡ（アセトアミドモノエタノールアミン）またはラクトアミドＭＥＡ（ラクトアミドモノエタノールアミン）である。

湿潤剤の重量割合は、有利には前記組成物の総重量の０．１〜５％間に含まれ、より有利には１〜４％間に含まれ、さらに有利には２％に等しい。

前記有効成分の各々の重量割合は、有利には前記組成物の総重量の０．５〜２％間に含まれ、好ましくは１％に等しい。

本発明の賦形剤の基剤を用いて、懸濁された粒状有効成分（例えば亜鉛ピリチオン、硫黄、酸化亜鉛、二硫化セレンおよび任意の不溶性活性物）の系を、特に微粉形態で、処方することができる。

さらに、本発明による組成物を用いて、多くの可溶性有効成分も処方してよい。例としては、シクロピロクスオラミンに加えて、イミダゾール系抗真菌化合物、例えばケトコナゾール、ピロクトノラミン(piroctonolamine)およびマグネシウムピリジンチオンが挙げられる。

本発明による組成物中に存在する有効成分は、有利には前記有効成分の各々について前記組成物の総重量の０．５〜２％間に含まれ、好ましくは前記有効成分の各々について１％に等しい重量割合の、有利にはシクロピロクスオラミンおよび亜鉛ピリチオンである。

本発明による組成物は、エアゾールディスペンサー、特に液化ガスを含むエアゾールディスペンサーとして充填してよい。

本発明による組成物は、有利には、次のとおり処方してよい。

前記液化ガスは、従来使用されているものであり、例えばジメチルエーテル、ヒドロフルオロアルカンおよびブタン、プロパンまたはイソブテンから選択される炭化水素の二元または三元混合物である。

また、本発明の目的は、薬物としてまたは化粧料としての、前に述べたとおりの組成物にも関する。

次の実施例により本発明を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。

シクロピロクスオラミンおよび亜鉛ピリチオンを含む、本発明による組成物を次のとおり処方した：

次いで、前記組成物をエアゾールとしてブタン、プロパンおよびイソブタンの混合物１０ｇに対して９０ｇの量で充填した。

上記組成物はその使用時に十分な泡を発生する。この泡は、適用され、頭皮に簡単に広がり、その間に即時緩和効果をもたらし、その後簡単に洗い流される。

研究により、上記組成物が、１週間ほどの処置で脂漏性皮膚炎と関連する臨床微候（紅斑および掻痒）を明らかに減少させることが示された。

処置の２９日後に、脂漏性皮膚炎が治癒した患者は６５％を超え、状態が明らかに改善した患者は３４％を超えた。

使用の４週間後に、患者の準全体に次の効果が観察された：頭皮の鎮静(apaisement)、赤色斑、ふけ、鱗および毛髪リグリーシング(regraissage)の減少。

Claims (17)

1. 頭皮および顔面の特定領域の脂漏性皮膚炎を治療するための、エアゾールディスペンサーにより泡として膨張させるエマルションとしての組成物の使用であって、該組成物が、１５〜５０容量％のアルコール、１〜１０容量％のＣ_３−Ｃ_８ポリオール、増粘剤、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、湿潤剤ならびに亜鉛ピリチオン、硫黄、酸化亜鉛、および二硫化セレン、シクロピロクスオラミン、イミダゾール系抗真菌化合物、好ましくはケトコナゾール、ピロクトノラミンおよびマグネシウムピリジンチオンから選択される１以上の溶解または懸濁された有効成分を含んでなる、使用。
2. 前記有効成分が、好ましくは前記有効成分の各々について前記組成物の総重量の０．５〜２％間に含まれる、好ましくは前記有効成分の各々について１％に等しい重量割合の、シクロピロクスオラミンおよび亜鉛ピリチオンである、請求項１に記載の組成物の使用。
3. ３５容量％のアルコールを含んでなる、請求項１または請求項２に記載の組成物の使用。
4. 前記アルコールがエタノールまたはイソプロパノールから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
5. 前記増粘剤が、植物起源の多糖、好ましくはキサンタンガムおよびその誘導体、アクリル酸アルキルやアクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、ならびにシリケートから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
6. 前記少なくとも１つの非イオン性界面活性剤が、ろう様または液体界面活性剤から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
7. 前記少なくとも１つの非イオン性界面活性剤が、エトキシル化エステル、脂肪アルコールの混合物、エトキシル化Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪アルコール、水素化およびエトキシル化トリグリセリド、アミンアルキルオキシド、ジエタノールアミドから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
8. 前記エトキシル化エステルが、エトキシル化ソルビタンモノラウレート、エトキシル化ソルビタンモノパルミテート、エトキシル化ソルビタンモノステアレート、エトキシル化ソルビタンペルオレエートおよびエトキシル化グリセリルココエートから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
9. 前記脂肪アルコールの混合物が、セテアレス−２０、セテアレス−３３およびセテアレス−５０から選択される、請求項７に記載の組成物の使用。
10. 前記エトキシル化Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪アルコールが、ラウレス−４およびオレス−１０から選択される、請求項７に記載の組成物の使用。
11. 前記水素化およびエトキシル化トリグリセリドが、エトキシル化水素化ヒマシ油である、請求項７に記載の組成物の使用。
12. 前記アミンアルコキシドが、ステアリルジメチルアミノキシドである、請求項７に記載の組成物の使用。
13. 前記ジエタノールアミドが、イソステアラミドＤＥＡおよびコカミドＭＥＡから選択される、請求項７に記載の組成物の使用。
14. 総重量の１〜１０％間に含まれる重量濃度のエトキシル化オレイルアルコール、総重量の１〜１０％間に含まれる重量濃度のエトキシル化グリセリルココエート、総重量の１〜１０％間に含まれる重量濃度のエトキシル化水素化ヒマシ油を含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
15. 前記湿潤剤が、アセトアミドＭＥＡまたはラクトアミドＭＥＡである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
16. 前記組成物が次の百分の１組成：
    シクロピロクスオラミン ０．５−２
    亜鉛ピリチオン ０．５−２
    アセトアミドＭＥＡ ０．１−５
    アクリレート／Ｃ_１０−Ｃ_３０アクリル酸アルキル ０．１−１
    の架橋ポリマー
    トリエタノールアミン ０．１−１
    エトキシル化オレイルアルコール １−１０
    エトキシル化グリセリルココエート １−１０
    エトキシル化水素化ヒマシ油 １−１０
    エタノール １５−４０
    ヘキシレングリコール １−１０
    脱塩水 ｑ.ｓ.ｐ.１００
    を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
17. 前記組成物がエアゾールディスペンサーに充填される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の使用。