JP2010524874A - α−リン酸擬似体を有するヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
X-S-B
[式中、Bは天然の核酸塩基、改変された核酸塩基または核酸塩基アナログであり、
Sは糖単位であり、
Xは一、二、または三リン酸であり、
α-リン酸の酸素原子が、
-N-Acc
により置き換えられていることを特徴とし、
ここで、Accは電子受容体、またはR残基で置換された電子受容体であり、Rは任意の有機置換基である]
に関する。
a) -CN、
b) -SO2-R'、ここでR'は、少なくとも1つのアミノ置換されたアルキル、場合により置換されてもよいアリール、または場合により置換されてもよいヘテロ環を含有する、ならびに
c) 電子不足の、六員環のN+-ヘテロ環、ここで少なくとも1つの窒素原子はアルキル化されており、かつオルトまたはパラ位にあり、このときこれらのヘテロ環は場合によりR で置換されていてもよい。
N=N=N-Acc
[式中、Accは電子受容体またはR基で置換された電子受容体であり、Rは任意の有機置換基である]
と反応させることを特徴とする、α位において改変されたヌクレオチドの製造方法に関する。
a) -CN、-SO2-R’、および
b) 電子不足の、六員環のN+-ヘテロ環、ここで少なくとも1つの窒素原子はアルキル化されており、オルト位またはパラ位にあり、こうしたヘテロ環は場合によりRで置換されていてもよい。
N=N=N-Acc
[式中、Accは電子受容体または残基Rで置換された電子受容体であり、Rは任意の有機置換基である]
と反応させる方法に関する。
本発明の目的は、α-リン酸が改変されたリン酸残基を含有し、したがって好ましくは検出可能標識も含有することができるヌクレオチドを簡便な様式で製造することである。
本発明の範囲において用いるいくつかの用語を以下に定義する:
分子の基を反応基といい、これらは適当な条件下で別の分子と反応して共有結合を形成することができる。反応基の例は、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ジエン、アルキンおよびカルボン酸基などである。
本発明は、以下の構造式のヌクレオチド:
X-S-B
に関し、Xは一、二、または三リン酸である。
を有する。
本発明はまた、α位において改変されたヌクレオチドの製造方法であって、少なくとも1つの保護されたヒドロキシル基を有し、かつヌクレオチドの5'位にある三価のリン原子を、以下の構造式のアジド:
N=N=N-Acc
[式中、Accは電子受容体または残基Rで置換された電子受容体であり、Rは任意の有機置換基である]
と窒素を切断して反応させることを特徴とする前記方法に関する。
a) -CN、
b) -SO2-R、
c) 電子不足の、六員環のN+-ヘテロ環、ここで少なくとも1つの窒素原子はアルキル化されており、オルト位またはパラ位にあり、これらのヘテロ環は場合によりRで置換されていてもよい。
N=N=N-Acc
[式中、Accは、上記の本発明の実施形態の電子受容体であり得る]
と反応させる方法に関する。
本発明のα-リン酸擬似体ヌクレオチドおよびα-リン酸擬似体ヌクレオシドの一、二または三リン酸は、従来技術から知られている改変されたα-アミデート、α-チオリン酸およびα-ボラノリン酸と比較して、いくつかの利点がある。第一に、本発明の構造は、酸化に感受性ではない。アミデートとは対照的に、本発明の化合物は加水分解にも感受性ではなく、したがって水溶液中で大幅に安定である。その上、チオリン酸およびボラノリン酸と対照的に、本発明の化合物は、ヌクレオチドを検出可能な単位で標識するのに適している。なぜならば、N=N=N-SO2-Rなる構造のアジドを用いることにより、比較的単純な合成方法にて、ほぼどのような検出可能な単位も任意のヌクレオチドにカップリングさせることができる。
本発明の保護範囲は特許請求の範囲に基づくが、本発明を以下の実施例および刊行物によりさらに明らかにする。記載する方法は、改変後も本発明の主題を依然として説明する例として理解すべきである。
370mg(0.5mmol)の3'-ジメトキシトリイル-2'-デオキシチミジン、5'-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)]-ホスホルアミダイト(GlenResearch社)をアルゴン雰囲気下で2.5mL無水アセトニトリルに溶解し、最初に2.2mLのアセトニトリル中テトラゾール0.45M溶液(Fluka社)および次に150μL(1.5mmol)の3-ヒドロキシプロピオニトリルを連続的に添加する。反応混合物を室温で20分攪拌し、その後1.56mLのアセトニトリル中0.32Mシアンアジド溶液を添加する(シアンアジドの調製は、McMurry, J.E., ら, J. Organic Chemistry 38(16) (1973) 2821-7に従う)。30分後にこの溶液を酢酸エチルで希釈し水を加えて振る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリー蒸発器で蒸発させる。8mLの7Nメタノール性アンモニア溶液を残留物に加え、室温で5時間、密封容器内で静置する。溶媒を除き、残留物に水を加え、次いで水も除く。油状の残留物を40mLの80%酢酸溶液に溶解し、室温で15分攪拌する。酢酸をロータリー蒸発器を用いて除去する。残留物を10mLの37%アンモニア水溶液に溶解し、その後アンモニアを除き、次いで生成物をDEAE Sephadex A25 アニオン交換器 (溶離液濃度勾配: 120分で、0.1M酢酸アンモニウム溶液pH=7から、1M酢酸アンモニウム溶液pH=7へ)を用いて精製する。Mass (ESI) M/e 347.1 (計算値C11H15N4O7P 345.2), 1H NMR (D2O, ppm) 7.76 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 31P NMR (D2O, ppm) 1.5。
2mgの2'-デオキシチミジンモノシアノイミノ一リン酸を1mLの水に溶解し、4mgのクレアチンリン酸x 4 H2O、1mgの酢酸マグネシウムx 4 H2Oおよび0.01mgのATPを加える。希水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.3に調整し、その後1mgのウサギ筋肉由来クレアチンホスホキナーゼ (EC 2.7.3.2) (185 U/mg)および1mgのdTMPキナーゼ(EC 2.7.4.9)(32 U/mg)を加える。このすべてを慎重に37℃にて攪拌する。1時間後に酵素を65℃にて15分変性し、溶液をろ過し、DEAE Sephadex A25 アニオン交換器 (溶離液濃度勾配: 120分で、0.01M酢酸アンモニウム溶液 pH=7から1M酢酸アンモニウム溶液pH=7へ)で精製する。Mass (ESI) M/e 504.18 (計算値 C11H17N4O13P3 506.2), 1H NMR (D2O, ppm) 7.73 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.21 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)。
1.8mLのジメチルホルムアミドおよび150μLのピリジンに溶解させた200mg(0.99mmol)の2-クロロ-1,3,2-ベンゾ-ジオキサホスホリン-4-オン(Aldrich社)に、アルゴン雰囲気下で0℃にて240mg (0.5mmol)の2'-デオキシ-3'-tertブチルジフェニルシリル-チミジンを加えた。この溶液を0℃で5分、および室温で30分攪拌し、その後、2mLのジメチルホルムアミド中のBis(トリブチルアンモニウム)-ピロリン酸の0.7M溶液および280μLのトリエチルアミンの混合物を加える。室温で1時間後に、360mg(1.5mmol)のp-アセトアミドベンゼンスルホニルアジドを加え、室温でさらに一時間攪拌する。5mLの水を反応混合物に添加し、15分攪拌する。溶媒をロータリー蒸発器で除き、残留物を酢酸エチルで回収し、水で抽出する。水相から水を除き、残留物をテトラヒドロフランに懸濁し、4mLのテトラヒドロフラン中1Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加え、室温で2時間攪拌する。溶媒を除き、生成物を、DEAE Sephadex A25アニオン交換器 (溶離液濃度勾配: 120分で、0.1M酢酸アンモニウム溶液pH=7から1M酢酸アンモニウム溶液pH=7へ)で精製する。Mass (ESI) M/e 678.0 (計算値C18H25N4O16P3S 678.4)。
10μLの2.5μM 39merテンプレートデスオキシ-オリゴヌクレオチドおよび、テンプレートオリゴヌクレオチドの3’部分に相補的な5μLの5μM 20merプライマーデスオキシ-オリゴヌクレオチドを、互いにハイブリダイズさせて、標準法にしたがい、部分的二重鎖DNA分子を生成させた。
Claims (9)
- 以下の構造式のヌクレオチド:
Sは糖単位であり、
Yは一または二リン酸である]
であって、α-リン酸の酸素原子が、
-N-Acc
[式中、Accは、
a) -CN、
b) -SO2-R'(ここで、R'は少なくとも1つのアミノ置換されたアルキル、場合により置換されてもよいアリールまたは場合により置換されてもよいヘテロ環を含有する)、ならびに
c) ピリジニウム、ピリミジニウムおよびキノリニウムを含む群より選択される電子不足の、六員環のN+-ヘテロ環、
を含む群より選択される電子受容体である]
により置き換えられていることを特徴とする、前記ヌクレオチド。 - RまたはR'が検出可能な単位または官能基を有することを特徴とする、請求項1に記載のヌクレオチド。
- 糖単位がリボース、デオキシリボースまたはジデオキシリボースであることを特徴とする、請求項1または2に記載のヌクレオチド。
- 3'位が、H、OH、保護基、検出可能な標識、モノヌクレオチド、ポリヌクレオチドまたは固相を含む群より選択される、請求項4に記載のヌクレオチド。
- α位において改変されたヌクレオチドの製造方法であって、
少なくとも1つの保護された水酸基を有して用意され、ヌクレオチドの5'位にある三価のリン原子を、以下の構造式のアジド:
N=N=N-Acc
[式中、Accは、
a) -CN、-SO2-R、ならびに
b) ピリジニウム、ピリミジニウムおよびキノリニウムを含む群より選択される、電子不足の、六員環のN+-ヘテロ環、
を含む群より選択される電子受容体である]
と反応させることを特徴とする、前記方法。 - 5'ホスホルアミダイトヌクレオシドを、以下の構造式のアジド:
N=N=N-Acc
と反応させることを特徴とする、請求項5に記載の方法。 - ポリメラーゼにより触媒される核酸合成の基質としての、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヌクレオチドの使用。
- 改変された核酸を合成するための請求項7に記載の使用。
- ピロリン酸配列決定反応における基質としての請求項8に記載の使用。
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WO2022175685A1 (en) | Modified guanines | |
WO2021205156A2 (en) | 5-position modified pyrimidines | |
Loakes | Nucleotides and polynucleotides: mononucleotides | |
JPH0582396B2 (ja) | ||
JPH1129591A (ja) | 人工ヌクレアーゼ機能を有するオリゴデオキシリボヌクレオチド、ならびに、その製造用の中間体、その製造方法および使用方法 |
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