JP2010519935A - 過酸化水素小滴ベースのアッセイ - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたDK066956−02およびGM072155−02の下での政府の支援でなされた。米国政府は本発明の一部の権利を有する。
各々を参照により本願明細書に援用する本願明細書に引用する特許出願に加えて、本願は、「過酸化水素小滴ベースのアッセイ(Hydrogen Peroxide Droplet−Based Assays)」と題する、2007年3月5日出願の米国仮特許出願第60/892,971号、および「過酸化水素小滴ベースのアッセイ(Hydrogen Peroxide Droplet−Based Assays)」と題する、2007年10月16日出願の米国仮特許出願第60/980,186号に関連し、それらに基づく優先権を主張する。これらの開示全体を、参照により本願明細書に援用する。
本願明細書で使用する場合、以下の用語は示された意味を有する。
一般に、酸化され得る被分析物の存在下でのオキシダーゼは、過酸化水素を発生させるために使用される。ペルオキシダーゼおよびその過酸化水素の存在下で、基質は、信号分子へと変換され得る。この信号分子は、色の変化、化学発光または蛍光などの測定可能な信号を生成してもよいし、そのような信号を生成するために使用されてもよい。本発明は、酸化され得る被分析物を含む試料小滴が、小滴操作を用いて、オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、および過酸化物およびペルオキシダーゼの存在下で信号分子を生成するために使用できる基質を含む1以上の小滴と混合される、小滴ベースの過酸化水素アッセイを提供する。例えば、酸化され得る被分析物を含む小滴は、1以上の小滴操作を用いて、オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、および/または基質を含む1以上の小滴と接触するように運ばれてよい。このオキシダーゼは、酸化され得る被分析物に対して特異的であるように、例えば、グルコースについてはグルコースオキシダーゼであるように選択することができる。このペルオキシダーゼは、上記基質に特異的であるように、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼであるように選択することができる。
一実施形態では、本発明は、微小規模の過酸化水素アッセイを提供する。この実施形態では、試料は、微小滴中で過酸化水素アッセイ試薬と混合される。この反応は信号を生成し、それが検出される。信号は、その試料中に存在する標的被分析物の量を測定するために使用される。この過酸化水素アッセイ試薬は、例えば、オキシダーゼ、過剰のペルオキシダーゼ、および過酸化水素およびペルオキシダーゼの存在下で信号分子へと変換され得る基質を含んでいてよい。この試薬は、反応を促進するために適した任意のさらなる試薬または補助因子も含んでいてよい。
図2は、緩衝液中での信号生成と比較して、試料中での信号生成の速度を示す速度のスケッチを示す。グルコース、グルコースオキシダーゼ、水素ペルオキシダーゼ(hydrogen peroxidase)、および化学発光アクセプターまたは蛍光を利用した。アッセイ条件は、信号生成の初期速度を評価するために設計した。試料中のすべてのグルコースは消費されず、この反応の動力学は初期は線形の速度(rate velocity)であった。実線は、緩衝液中の反応を表す。阻害剤が存在しないため、試料中のグルコースの量に比例する直線の動力学が観察された。点線は、血清中での反応を表す。初期速度の遅れが観察され、これは恐らくは血清中の阻害剤の存在に起因するものである。この試料では、動力学は確かに線形になるが、それは初期の遅れの後でのみのことである。この遅れは、例えば1−5分であるかも知れない。数秒以内に試料中の被分析物(グルコース)の量を定量する所望される用途については、これらのアッセイ条件は望ましくない。
図3は、試料中の被分析物(グルコース)の量を測定するための終点(「フラッシュ」とも呼ばれる)アッセイを図示する。終点アッセイでは、被分析物のすべてが消費された。そして信号は、試料中に含まれる被分析物の量の実質的に全体を表す。終点アッセイの反応動力学は、オキシダーゼおよびペルオキシダーゼの両方を高めることによって、増加される。この反応は、およそ1−2分で完了した。血清中の被分析物(例えばグルコース)と阻害剤の比は高く、阻害剤の効果は最少になり全信号出力の中では無視できるほどになるため、血清中の内因性阻害剤の影響は最少である。終点アッセイの測定は、小滴アクチュエータの中、センサの直下で実施することができ、従って信号出力の取り込みを最大にすることができる。血清および試薬は、小滴操作を用いて混合されてもよく、信号の取り込みは即座に始まることが可能である。一実施形態では、上記プロセスは、約1μg/ml〜約100μg/mlの範囲のペルオキシダーゼ(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ)、および約200μg/ml、300μg/ml、400μg/ml、500μg/ml、600μg/ml、700μg/ml、800μg/ml、900μg/mlを超える量、または約1mg/mlを超える量のオキシダーゼ(例えば、グルコースオキシダーゼ)を用いる。
共通の中間体である過酸化水素の使用は、一共通中間体および一検出器のスキームを用いて、複数の被分析物の分析を提供する。従って、本発明は、過酸化水素アッセイを用いる分析することができる複数の被分析物を分析するための試薬を含む小滴アクチュエータを提供する。一実施形態では、複数の試薬小滴および試料小滴が小滴アクチュエータ上で提供され、複数の過酸化水素アッセイを実施するために小滴操作を用いて組み合わされる。このアッセイは、実質的に平行してまたは逐次的に実施されてよい。一実施形態では、このアッセイは、各アッセイが1つの検出器の存在下で実施され得るように、逐次的に実施される。検出後、そして小滴は小滴操作を用いて検出器から離れるように運ばれてもよいため、引き続くアッセイが、小滴操作を用いてその検出器の存在場所で設定されてもよい。あるいは、アッセイは、その検出器から離れて設定され、検出器の存在場所へと運ばれてもよい。小滴アクチュエータおよび/または検出装置は、電気的に結合されてプロセッサによって制御されてもよい。小滴ベースの過酸化水素アッセイ手順に影響を及ぼすために、このプロセッサは、例えば、小滴操作の電極を制御するためにプログララムされてもよい。一実施形態では、曲線が最初は線形ではない場合、複数の反応を順次開始し、曲線が線形になるまで定温放置することができ、この時点で反応が、小滴操作を用いて検出器の存在場所へと逐次的に運ばれてもよい。
本発明とともに使用するのに適した小滴アクチュエータ構成の例については、「エレクトロウェッティング方式の技術を用いて小滴を操作するための装置(Apparatus for Manipulating Droplets by Electrowetting−Based Techniques)」と題する、2005年6月28日にPamulaらに対して発行された米国特許第6,911,132号、「プリント基板上で液滴を操作するための装置および方法(Apparatuses and Methods for Manipulating Droplets on a Printed Circuit Board)」と題する、2006年1月30日出願の米国特許出願第11/343,284号、「マイクロ流体工学用静電気アクチュエータおよびその使用方法(Electrostatic Actuators for Microfluidics and Methods for Using Same)」と題する、2004年8月10日にShenderovらに対して発行された米国特許第6,773,566号、および「可動部を有しないマイクロ流体工学用アクチュエータ(Actuators for Microfluidics Without Moving Parts)」と題する、2000年1月24日にShenderovらに対して発行された米国特許第6,565,727号;ならびに「小滴ベースの生化学(Droplet−Based Biochemistry)」と題する、Pollackらの2006年12月11日出願の国際特許出願第PCT/US06/47486を参照。これらの開示を、参照により本願明細書に援用する。
本発明のアプローチに従って有用な試料流体の例について、第2節に列挙した特許、特に、2006年12月11日出願の「小滴ベースの生化学(Droplet−Based Biochemistry)」と題する国際特許出願第PCT/US06/47486号を参照。いくつかの実施形態では、流体としては、全血、リンパ液、血清、血漿、汗、涙液、唾液、痰、脳脊髄液、羊水、精液、膣液、漿液、滑液、心膜液、腹腔液、胸水、漏出液、滲出液、嚢胞液、胆汁、尿、胃液、腸液、糞便試料、流動化組織、流動化微生物、生物学的綿棒および生物の洗浄液などの生物試料が挙げられる。
本発明のアッセイで使用される小滴は、フィラー流体によって完全にまたは一部取り囲まれていてもよい。このフィラー流体は、例えば、シリコーンオイルなどの低粘度のオイルであってよい。フィラー流体の他の例は、「小滴ベースの生化学(Droplet−Based Biochemistry)」と題する、2006年12月11日出願の国際特許出願第PCT/US06/47486号に提示されている。
実施形態の上記の詳細な説明は、本発明の具体的な実施形態を図示する添付の図面を参照する。異なる構造および操作を有する他の実施形態は、本発明の範囲から逸脱しない。
Claims (30)
- 被分析物を検出するために過酸化水素アッセイを実施する方法であって、過酸化水素アッセイ試薬および試料を、約1nL〜約10μLの範囲の体積を有する小滴の中へと混合する工程と、前記小滴の中で前記アッセイを実施して、検出可能な信号を得る工程とを含む方法。
- 前記過酸化水素アッセイ試薬が、オキシダーゼと、ペルオキシダーゼと、ペルオキシダーゼおよび過酸化水素の存在下で信号分子を生成する基質とを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペルオキシダーゼが西洋ワサビペルオキシダーゼを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記被分析物がグルコースを含み、前記オキシダーゼがグルコースオキシダーゼを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記試料が、生体液を含み、前記ペルオキシダーゼが、実質的に線形の結果を生成する量で提供される、請求項2に記載の方法。
- 前記結果が、約5秒未満である遅延時間を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記結果が実質的に遅延時間を有しない、請求項5に記載の方法。
- 前記小滴が約10nL〜約1μLの範囲のサイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記小滴が約1nL〜約500nLの範囲のサイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記過酸化水素アッセイ試薬および試料を混合する工程が、1以上の小滴操作を用いて1以上の試料小滴を1以上の過酸化水素アッセイ試薬と混合する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記小滴操作の1以上が、電極が媒介する小滴操作を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記小滴操作の1以上が、電場が媒介する小滴操作を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記小滴操作の1以上が、液滴駆動が媒介する小滴操作を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記小滴操作の1以上が、電気泳動が媒介する小滴操作を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記被分析物が、オキシダーゼの存在下で過酸化水素を生成することができる血液中に存在する代謝産物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記被分析物が、クレアチニン、ラクテート、ピルベート、ビリルビン、グルタメートからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記小滴が、前記小滴と非混和性であるフィラー流体によって一部または完全に取り囲まれている、請求項1に記載の方法。
- 前記フィラー流体がオイルを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記フィラー流体がシリコンオイルを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記アッセイが、前記被分析物の実質的にすべてが消費されるフラッシュアッセイを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記フラッシュアッセイを実施するための試料および試薬が、1以上の小滴操作を用いて、小滴アクチュエータ上で、センサの存在下で混合される、請求項20に記載の方法。
- 過酸化水素アッセイを実施する方法であって、過酸化水素アッセイ試薬および試料を、小滴の中へと混合する工程と、前記小滴の中で前記アッセイを実施して、検出可能な信号を得る工程とを含み、前記アッセイが実質的に線形の結果を生成することを特徴とする方法。
- 被分析物を検出するために過酸化水素アッセイを実施する方法であって、
(a)過酸化水素アッセイ試薬および試料を、小滴の中へと混合して、前記小滴の中で前記アッセイを実施して、検出可能な信号を得る工程であって、前記被分析物の実質的にすべてが消費される工程と、
(b)前記信号を検出する工程と、
(c)前記信号を分析して、前記試料中の被分析物の量を決定する工程と
を含む方法。 - 前記アッセイを実施するための前記試料および試薬が、1以上の小滴操作を用いて、小滴アクチュエータ上で、センサの存在下で混合される、請求項23に記載の方法。
- 前記被分析物の実質的にすべてが、約5分が経たないうちに消費される、請求項23に記載の方法。
- 前記被分析物の実質的にすべてが、約2分が経たないうちに消費される、請求項23に記載の方法。
- 前記試料が生物試料を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記試料が、血液、血清、および血漿からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 単一の検出器を用いて複数の被分析物を単一の小滴アクチュエータ上で検出する方法であって、
(a)
(i)基板であって、前記基板の小滴操作表面上で小滴操作を実施するために配置されている電極を含む基板と、
(ii)過酸化水素が中間体であるアッセイを実施するための1以上の試薬を含む、前記小滴操作表面と流体連通している1以上の容器と
を備える小滴アクチュエータ装置を準備する工程と、
(b)単一の小滴アクチュエータ上で複数の過酸化水素アッセイ実施するために、小滴操作を使用して、複数の試料小滴を複数の試薬と混合する工程と
を含む方法。 - アッセイ反応が逐次的に開始され、検出器への提供が、実質的に線形の動力学を有するアッセイ反応のある段階の間に小滴が提供されるように、時期が設定されている、請求項29に記載の方法。
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